PLoS ONE: Øget risiko for Urinary Tract Kræft i ESRD patienter associeret med brug af kinesiske Herbal Products mistænkt for at indeholde aristolochiasyre

Abstrakt

Introduktion

Både end-stage renal sygdom (ESRD) og urotelial cancer (UC) er forbundet med indtagelse af kinesiske plantelægemidler indeholdende aristolochiasyre (AA) af den generelle befolkning. Formålet med denne undersøgelse var at bestemme risikoen for UC forbundet med AA-relaterede kinesiske plantelægemidler blandt ESRD patienter.

Metoder

Vi har udført en kohorte undersøgelse ved hjælp af Sygesikringen refusion database til tilmelde alle ESRD patienter i Taiwan fra 1998-2002. Cox regressions modeller blev bygget og hazard ratio og konfidensintervaller blev estimeret efter kontrol for potentielle konfoundere, herunder alder, køn, bopæl i region med endemisk sorte mund sygdom, urinvejsinfektion, og brug af ikke-steroide anti-inflammatoriske lægemidler og acetaminophen.

Resultater

i alt 38,995 ESRD patienter blev medtaget i den endelige analyse, og 320 patienter udviklede UC efter ESRD. Efter at være blevet ordineret Mu Tong, der blev forfalsket med Guan Mu Tong (

Aristolochia manshuriensis

) inden 2004, eller en anslået forbrug på mere end 1-100 mg aristolochiasyre, blev begge forbundet med en øget risiko for UC i den multivariable analyser. Smertestillende forbrug på mere end 150 piller var også forbundet med en øget risiko for UC, selv om der var lidt korrelation mellem de to risikofaktorer.

Konklusion

Forbrug af aristolochiasyre syrerelaterede kinesiske plantelægemidler var forbundet med en øget risiko for at udvikle UC i ESRD-patienter. Regelmæssig opfølgning screening for UC i ESRD patienter, der har indtaget kinesiske plantelægemidler er derfor nødvendigt

Henvisning:. Wang S-M, Lai M-N, Wei A, Chen Y-Y, Pu Y-S, Chen P-C, et al. (2014) Øget risiko for Urinary Tract Kræft i ESRD patienter associeret med brug af kinesiske Herbal Products mistænkt for at indeholde aristolochiasyre. PLoS ONE 9 (8): e105218. doi: 10,1371 /journal.pone.0105218

Redaktør: Francisco X. Real, Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), Spanien

Modtaget: August 21, 2013; Accepteret: April 30, 2014; Udgivet: 29 August, 2014

Copyright: © 2014 Wang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet af National Health Research Institutes of Taiwan (murene projekt EO-100-EO-PP04), og en bevilling fra hovedkvarteret for University Advancement på National Cheng Kung University. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

aristolochiasyre nefropati-en progressiv form for renal interstitiel fibrose-blev først rapporteret i en gruppe unge belgiske patienter med terminal nyresygdom i 1993, og blev anset for at være forårsaget af brugen af ​​kinesiske plantelægemidler som indeholdt aristolochiasyre [1] – [3]. Aristolochiasyre er blevet vist at være associeret med urothelial cancer (UC) i mange undersøgelser af kliniske tilfælde verden over, i dyremodeller, og ved påvisning af aristolochiasyre-DNA-addukter i nyren og Urinleder væv [4], [5 ], [6]. Tidligere undersøgelser observeret øget risiko for at udvikle UC og ESRD i den almindelige befolkning i forbindelse med indtagelse af kinesiske plantelægemidler [7], [8], og patienter med ESRD har en højere forekomst af maligniteter end den almindelige befolkning [9] – [ ,,,0],12]. Vi har bemærket en usædvanlig høj forekomst af UC i uræmisk eller ESRD-patienter i det seneste årti i Taiwan [13] – [16], men årsagen til dette er ukendt. Nogle forskere tyder på, at kronisk blære irritation, en nedsat urin udvaskning effekt, atrofisk involution af blæren, sammensatte smertestillende misbrug [17] – [19], brug af kinesiske urter [4], [5], [20], indtagelse grundvand ( arsen eksponering) [21], [22], og uræmi per se [15], [16] kan spille roller i udviklingen af ​​UC. En rapport udgivet af Det Internationale Agentur i kræftforskning (IARC) [23], at de risikofaktorer, der er forbundet med UC omfatter analgetika (phenacetin), naturlægemidler brug (aristolochiasyre), tungmetaller (arsen) og tobaksrygning.

Selvom IARC klassificerer aristolochiasyre som en gruppe 1 kræftfremkaldende, til vores bedste viden der har været nogen kohortestudier, der undersøger sammenhængen mellem urinvejene kræft og brugen af ​​urter eller naturmedicin, der indeholder aristolochiasyre i ESRD patienter. I marts 1995, Taiwan etableret National Health Insurance (NHI), der dækker mere end 99% af befolkningen [24]. Den NHI rutinemæssigt refunderer enrollees for udgifter til receptpligtige lægemidler, herunder kinesiske urte produkter indeholdende aristolochiasyre, som i vid udstrækning blev ordineret, før at blive forbudt i december 2003. Vi brugte dermed NHI refusion databasen til at foretage en ESRD populationsbaseret kohorte studie til at undersøge sammenhæng mellem at have fået ordineret kinesiske plantelægemidler, som indeholder væsentlige mængder af aristolochiasyre, herunder Guan Mu Tong og Guang Fangchi, og risikoen for urin kræft tarmkanalen, samt muligheden for en dosis-respons forhold mellem de to.

Materialer og metoder

Undersøgelse Befolkning

Etableret i Taiwan i marts 1995 National Health Insurance program (NHI) dækker over 99% af befolkningen beboerne [24]. Standard blandinger af kinesiske plantelægemidler (CHP) er inkluderet i den normale skema for refusion. The National Health Research Institutes (NHRI) forarbejdes NHI refusion data i filer, der er egnede til brug for forskere, og som indeholder detaljerede oplysninger om brugen af ​​konventionelle lægemidler og CHP [25]. Denne undersøgelse blev udført ved hjælp af ESRD patientdata opnået fra databasen på ca. mere end 22 millioner mennesker indskrevet i NHI. Dataindsamlingen periode begyndte i 1996, men blev mere omfattende efter januar 1997. Som nævnt ovenfor er NHRI anonymiseret og konverteres tilskudsændringerne data til forskning klar filer, kaldet National Health Insurance Forskningsdatabase (NHIRD) [25]. De identifikationsnumre for alle personer i databasen blev dobbelt krypteret for at sikre deres privatliv.

datasættet, som vi havde adgang forudsat detaljerede demografiske data (herunder fødselsdato og køn) og information vedrørende sundhedsydelser fastsat for hver patient, herunder alle betalinger for ambulante besøg, indlæggelser og recepter, samt hvor hver patient boede. De data for hver indlæggelse indeholdt op til fem diagnoser, der blev kodet i overensstemmelse med International Classification of Diseases, niende Revision (ICD-9) [26], alle medicin ordineret og doser (dvs. konventionelle lægemidler, herunder generiske og kommercielle mærker acetaminophen og non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler, samt kinesiske plantelægemidler), og datoen for hver recept. I løbet af undersøgelsen periode (dvs. fra 1. januar 1998 til 31. december, 2002), alle ordineret medicin var dækket under NHI Taiwan, og intet lægemiddel kan undværes på et apotek uden recept.

for at vælge potentielle case emner til denne undersøgelse, vi først opnåede NHI katastrofale sygdom registreringsdatabasen filer til alle patienter, der blev diagnosticeret med end-stage renal sygdom fra 1. januar 1998 til 31. december 2002. da alle patienter, der er registreret som have en katastrofal sygdom er fritaget for alle copayments, deres data er meget omfattende og er blevet omhyggeligt valideret. En diagnose af urinvejene kræft eller end-stage nyresygdom foretaget af læger og embedsmænd fra NHI er normalt præcist: kræft urinvejene skal bevises af væv patologi, og er klassificeret som kræft i de øvre urinveje, som omfatter nyrebækkenet og ureter (ICD-9-koder 189,1 og 189,2, henholdsvis) eller blærekræft (ICD-9 kode 188). Databasen indeholder 38.675 Ikke UTC og 839 UTC udbredte tilfælde af end-stage renal sygdom, der blev diagnosticeret fra 1. januar 1998 til den 31. december, 2002.Within denne population, vi identificeret 320 patienter, der nyligt blev diagnosticeret med urin kræft tarmkanalen fra 1 januar 2001, til 31. december 2002 at afsætte mindst fire år mellem den 1. januar 1997, og datoen for diagnose til at give tilstrækkelig tid til case emner at akkumulere tilstrækkelige doser af plantelægemidler at fremkalde UTC.

Eksponering Assessment

refusion databasen indeholdt alle detaljerne i de foreskrevne konventionelle lægemidler, som omfattede acetaminophen og de kommercielle navne på 45 former for ikke-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID), der er vist i File S1.

som phenacetin er blevet totalt forbudt af Department of Health siden 1986, var det ikke inkluderet. Doser af hvert lægemiddel blev bestemt i forhold til antallet af piller ordineret og kumulative doser blev beregnet før ESRD. Anvendelsen af ​​600-1000 piller af acetaminophen, NSAID’er, eller blandede analgetika har været forbundet med en øget risiko for nyreskader eller renal cancer i tidligere undersøgelser [27],. Vi akkumuleret dermed det samlede antal analgetika piller for hvert emne før dialyse i 1998-2002.

Ifølge standarden recept anbefales af Udvalget om kinesisk medicin og Apotek (CCMP) i Taiwan, følgende kinesiske plantelægemidler kan indeholde AA: Xi-Xin (Asarum heterotoppoides), Guan-Mu-Tong (Aristolochia manshuriensis), og Guang-Fangchi (A. fangchi). Imidlertid blev Guan-Mu-Tong og Guang-Fangchi engang tilbudt under navnene Mu-Tong (Akebia sp.) Og Fangchi (Stephania sp.), Henholdsvis i Taiwan før 2003, på grund af ligheder af grov morfologi og fælles praksis [ ,,,0],29]. Hertil kommer, ifølge en undersøgelse foretaget af Bureau of Food and Drug Analysis i Taiwan, samt nogle undersøgelser, ca. 89,2 til 100% af Fangchi præparater var faktisk Guang-Fangchi [30] – [32] og 84% af Mu- Tong var faktisk Guan-Mu-Tong [33]. Disse tre urter blev ordineret som enkelte produkter eller indgår som bestanddele af nogle blandede kraftvarme. Hver farmaceutisk virksomhed har offentliggjort og forelagt den detaljerede sammensætning af hvert enkelt produkt, den producerer, og data på denne kan hentes fra webstedet for Udvalget om kinesisk medicin og Farmaci af Department of Health [29]. Med disse oplysninger, de oprindelige mængder krydderurter, i gram, kunne bestemmes for hver blanding af kraftvarme, og den kumulative dosis for hver urt ordineret til en borger for at udvikle ESRD kunne således beregnes. Vi beregnede også den estimerede kumulative dosis af aristolochiasyre for hvert fag ved at bruge følgende skøn opnået i tidligere undersøgelser: den anslåede gennemsnitlige doser af aristolochiasyre pr 1 g Guan Mu Tong, Guang Fangchi, og Xi Xin er 2,59 mg, 2,04 mg og 0,042 mg henholdsvis [30], [32] – [35]

refusion databasen har også data om, hvor alle de emner boede.. Vi identificerede personer, som boede i de fire townships i Taiwan, der er blevet rapporteret til at være endemiske områder for sort mund sygdom-Pu-Tai og Yi-Chu i Chiayi County, og Hsueh-Chia og Pei-Men i Tainan County [36], [37]. Sort mund sygdom er en perifer vaskulær sygdom, der har været endemisk til kystregion Taiwan for de sidste 60 år, og er forbundet med at drikke vand fra artesiske brønde indeholdende arsen, og er blevet dokumenteret at være forbundet med en øget forekomst af blærekræft [36], [37]. Vi kontrollerede til denne faktor (townships) som et surrogat for arsen eksponering.

Ifølge Udvalget om kinesisk medicin og Apotek [29], er Mu Tong normalt ordineret til behandling af hepatitis, urinvejsinfektion, rhinitis , dysmenoré, og eksem. Tilbagevendende eller kronisk urinvejsinfektion, forbundet med schistosomiasis eller langvarig indlagte katetre i patienter med rygmarvsskader, er associeret med en stigning risiko for blærekræft [38], [39], hvorimod urinvejsinfektion af andre årsager ikke viser nogen konsekvent association med blærekræft risiko [38], [40]. Vi definerede således patienter med kronisk urinvejsinfektion (UTI) som dem, der havde sådan en diagnose mindst 12 gange op til et år, før diagnosen UC, og vi kontrolleret for ovennævnte potentielle konfoundere løbet risikoen-estimat analyse. De patienter med diabetes eller hypertension blev også konstateret på grundlag af de relaterede diagnose numre i ICD-9 før ESRD diagnose.

Statistiske Analyser

For at vurdere den uafhængige sammenslutning af forskellige risikofaktorer med nye forekomster af UC, univariate og multivariable Cox regressionsmodeller blev anvendt til at analysere populationen af ​​ESRD-patienter, og de tilfælde, der udviklede UC efter ESRD diagnose. Potentielle risikofaktorer, herunder alder, køn, hypertension, diabetes mellitus, kronisk urinvejsinfektion, og forskrifterne i NSAID, acetaminophen eller nogen af ​​de ovennævnte kinesiske urter, der mistænkes for at indeholde AA, blev vurderet for uafhængig forening med nye forekomster af UC. Vi konstrueret modeller for to forskellige typer af eksponeringsvurdering: foreskrevne doseringer af kinesiske urter (model 1) og forskellige estimerede doser af AA som risikofaktorer (model 2). Dosis-respons sammenhæng mellem kumulativ dosis af kinesiske urter, analgetika og forekomst af UC blev testet af Mantel-Haenszel udvidelse til tendensen. For hver potentiel risikofaktor, blev multivariat Cox proportionel risiko modeller konstrueret til at estimere den relative risiko og dens 95% konfidensinterval (CI) i UC forekomst. Et estimat med 95% CI der ikke indeholdt nummer 1 blev betragtet som statistisk signifikant. Vi løb også en korrelationsanalyse mellem det samlede antal analgetika piller og kumulative doser (i mg) af AA. Alle de ovennævnte analyser blev udført ved anvendelse af SAS ver. 9.2 softwarepakke (SAS Institute, Cary, NC, USA).

Resultater

Efter at udelukke folk med ufuldstændige data eller alderen over 100 år, i alt 39,514 fremherskende tilfælde af end-stage renal sygdom blev inkluderet i dataene, med 839 af disse udvikle UTC mellem den 1. januar, 1998 og 31. december 2002. Blandt disse patienter, der var 38,675 tilfælde uden UTC og 320 UTC sager, der nyligt blev diagnosticeret med urin kræft tarmkanalen mellem den 1. januar, 2001 og den 31. december, 2002. i alt 38,995 ESRD patienter blev således medtaget i den endelige analyse, med 18,522 (47,5%) mænd og 20,473 (52,5%) kvinder. Der var høje prævalens af hypertension (88,5%) og diabetes mellitus (55,7%). Den gennemsnitlige rå incidensrate for UTC for disse ESRD patienter var 1368 per million personår.

Tabel 1 opsummerer frekvens data for ESRD patientpopulation med hensyn til forskellige potentielle risikofaktorer, herunder køn, alder, følger -up tid efter ESRD diagnose, ophold i township med endemisk sorte mund sygdomme, forhøjet blodtryk, diabetes, kronisk urinvejsinfektion, og analgetika (NSAID og acetaminophen) forbrug. Den patientpopulation blev også karakteriseret i form af kinesisk urt forbrug for de enkelte urter (Mu-Tong, Fangchi, og Xi-Xin) samt samlede anslåede forbrug af AA beregnet på baggrund af det samlede forbrug af kinesiske urter, der indeholder dette stof. Forekomsten på UTC synes at stige med tiden efter diagnosen ESRD (tabel 1).

Da kun én UTC patient og 254 ikke-UTC kontroller havde boet i området med endemisk sorte mund sygdom ( tabel 1), besluttede vi at udelukke personer med denne egenskab i sidste ende for både cases og kontroller.

antallet af nye UTC sager og justerede hazard ratio (Ahr), beregnet i Cox regressionsmodeller for multiple risiko faktorer (køn, alder, diabetes, hypertension, kronisk UTI, analgetika og kumulative doser for forskellige urter) er opsummeret i tabel 2. det rå og justeret HR (AHR) til udvikling af UTC betydeligt for ældre patienter, hvorimod det rå og justeret HR til udvikling af UTC blev ikke signifikant relateret til enten hypertension eller diabetes. Rå HR er også steget for foreskrevne kumulative doser af Mu-Tong større end 1 g, Fangchi 1-30 g, 100 g, samt for ordineret Xi-Xin og estimerede AA forbrug af 1-100 mg, 101-200 g, og 300 mg. Ordination af analgetika øgede også den rå HR. Efter kontrol af potentiel confounding af andre risikofaktorer, fandt vi, at Ahr til udvikling af UTC steget for ESRD-patienter ordineret Mu Tong, og at de forskellige estimerede forbrug af AA blev hver forbundet med en øget risiko for UTC i de multivariable analyser (Mu Tong: ved 1-30 g, Ahr = 1,8, 95% CI = 1,3 2.6, og hver 30 g stigning, Ahr = 1,3, 95% CI = 1,2-1,5; AA: ved 1-100 mg, Ahr = 2,1, 95% CI = 1,6 2.6, og hver 100 mg stigning, Ahr = 1,6, 95% Cl = 1,4 til 1,8). Ordination af analgetika er forbundet med en større risiko for urothelial cancer, med en øget Ahr på 1,3 (95% CI = 1,2 til 1,4) for hver stigning på 150 piller, som opsummeret i modeller 1 og 2 i tabel 2. Der er imidlertid lille association mellem de foreskrevne antal smertestillende piller og kumulative doser af AA, som vist i figur 1.

diskussion

så vidt vi ved, er dette den første populationsbaseret undersøgelse for at dokumentere et lineært dosis-respons sammenhæng mellem ordination af kinesiske plantelægemidler indeholdende AA og risikoen for UTC i ESRD patienter efter kontrol for confounding efter alder, køn, der bor i en township endemisk for sort mund sygdom (en surrogat af arsen forurening i vandforsyning), analgetisk forbrug, og historie af kronisk urinvejsinfektion. Faktisk fordi NHI refusion databasen samler alle recept oplysninger fremadrettet, kan vi udelukke muligheden for recall bias for indtagelse doser af forskellige kinesiske plantelægemidler. Da vi medtaget alle ESRD patienter nydiagnosticerede i Taiwan 1998-2002, og diagnosticering af urinvejene kræft eller end-stage nyresygdom foretaget af læger og embedsmænd fra NHI er normalt nøjagtig, kan vi også udelukke muligheden for selektionsbias . Desuden har vi udelukket alle fag, der havde boet i townships endemiske for sort mund sygdom (et surrogat for høj arsen eksponering) for at forhindre confounding resultaterne på grund af de kræftfremkaldende virkninger af arsen eksponering. Selvom øget ordination af analgetika var også forbundet med UTC (tabel 2), er virkningen blevet kontrolleret i multivariable regressionsmodel, og figur 1 viser også ingen sammenhæng mellem antallet af analgetika piller og kumulativ dosis på AA. Endelig har denne undersøgelse dokumenteret en dosisafhængig sammenhæng mellem den kumulative anslåede ordinerede dosis af AA og urin cancer tarmkanalen, samt en dosisafhængig sammenhæng mellem den kumulative ordinerede dosis af Mu-Tong og UTC. Vi derfor forsøgsvis konkludere, at de urothelial kræftformer udviklet af ESRD patienter er forbundet med ordination af AA-associeret kinesiske plantelægemidler.

Denne undersøgelse fundet en konsistent dosis-respons sammenhæng mellem den estimerede indtag af AA (eller ordinerede dosis af AA-holdige CHP) og urin kræft tarmkanalen i ESRD patienter kan tyder på, at AA ansvarlig for øget kræftrisiko for disse patienter. Fangchi og Xi-Xin begge viste øget hazard ratio ved højere doser, men disse resultater nåede ikke statistisk signifikans efter justering for risikofaktorer, sandsynligvis på grund af det lille antal case fag. Imidlertid blev de øgede hazard ratio for forekomsten af ​​UC fundet at være signifikant højere i ESRD patienter, når mere end 1-30 g Mu-Tong eller over 1-100 mg kumulativ AA blev ordineret. Fordi disse doser er meget mindre end dem, der rapporteres af belgiske forskere [4], og vores tidligere rapport [7], det tyder på, at patienter med ESRD kan være mere sårbare over for de kræftfremkaldende virkninger af AA. Selv om disse undergrupper ikke korrelerer med en kumulativ dosis på mere end 147 mg AA, som rapporteret i den belgiske rapport [4], observation af øgede hazard ratio på lavere kumulative niveauer af AA-holdige kinesiske plantelægemidler i ESRD patienter, som indtager disse produkter foreslår potentielle patogene virkninger ved lavere doser, og det er et spørgsmål, der fortjener yderligere undersøgelse, med mere langsigtet opfølgning af disse patienter.

Fyrre-fem procent af de UTC sager i denne undersøgelse var øvre urinveje kræft, hvilket svarer til de satser, der ses i den almindelige befolkning, som rapporteret af National cancer Registry og i en tidligere klinisk rapport undersøger patologi-bekræftet kræfttilfælde urinveje i Taiwan [41]. Men disse er meget højere end i andre lande, hvor mindre end 10% af alle UTC tilfælde er øvre urin kræft-tarmkanalen. I denne undersøgelse blev ordination af kinesiske plantelægemidler forbundet med urothelial kræftformer, der fandt sted i alle dele af urinvejene, svarende til, hvad der blev rapporteret i en nylig casestudie af belgiske kvinder, som fik nyretransplantationer til slutstadiet AA nefropati, i hvilke 44,7% havde øvre urinveje kræft tarmkanalen og 39,5% havde blærekræft [42]. Vi hypotesen således at AA inducerer urothelial kræftformer i de øvre urinveje og blære med omtrent lige tendens.

Vi fandt også en dosisafhængig sammenhæng mellem analgetika og forekomsten af ​​UTC blandt patienter med ESRD, der bekræfter tidligere rapporter [17 ] – [19]. Desværre havde vi ikke en tilstrækkelig stor stikprøve til yderligere at undersøge dette spørgsmål. Fremtidige undersøgelser er således anbefales at indsamle flere UTC tilfælde blandt patienter med ESRD, og ​​afgøre, om effekten er forbundet med acetaminophen, aspirin, eller andre NSAID.

Der er nogle begrænsninger for denne undersøgelse, som følger. For det første fordi patientens identitet ikke var opnåelige fra NHI refusion database, histopatologi rapporter var utilgængelig for at bekræfte diagnoser. Imidlertid er præcis diagnose af UTC i NHI database baseret på patologi og /eller cytologi beviser og foretaget efter alvorlige overvejelser med histopatologisk bevis i 95% af blære kræft og 91% -92% af øvre urinveje kræft [43]. For det andet, vi var ude af stand til at kontakte patienterne direkte om deres brug af urter som følge anonymisering af databasen; Derfor kunne vi ikke udelukke muligheden for, at personer kan have taget yderligere nefrotoksiske urter eller agenter, som ikke var ordineret. Men den omfattende dækning og copayment for recepter er universelt 50 NT $ (omtrent lig med US $ 1.5), som generelt er mindre end omkostningerne af urter sælges i Taiwans markeder. Det er derfor usandsynligt, at de emner, købte AA-holdige urter eller nefrotoksiske lægemidler uden recept. For det tredje, vi også kunne ikke validere den faktiske indtagelse af ordinerede urte produkt af patienterne. Fordi 95% af doseringen frequenciesfor kinesiske plantelægemidler sidste for kun en uge [44], en stor kumulativ dosis tyder på, at patienter på langsigtede recepter faktisk forbruges den foreskrevne medicin. Men hvis patienterne ikke fylde hele den ordineret medicin, ville vores resultater undervurdere effekten af ​​AA-relaterede kinesiske urte forbrug. For det fjerde, fordi NHI data ikke omfatter rygning historie, vi kunne ikke styre for denne variabel i vores modeller. Men fordi rygning satser i Taiwan i de sidste to årtier har varieret fra 47% til 62% og fra 2,3% til 5,3%, for mænd og kvinder, henholdsvis ville forventes, mandlige patienter med ESRD at have en højere risiko for at udvikle UTC hvis rygning var en væsentlig medvirkende risikofaktor [45]. Da vi ikke finde nogen øget risiko for UTC hos mænd sammenlignet med kvinder, behøver vores resultater ikke ud til at blive forvirret af rygning.

Konklusioner

Denne undersøgelse finder, at AA fra kinesiske plantelægemidler og analgetika er forbundet med øget risiko for at udvikle UTC i ESRD patienter, på grund af disse har været ordineret lave doser af Mu-Tong. De lineære dosis-respons-forhold findes i dette arbejde kan være nyttige i behandlingen af ​​et totalt forbud eller etablering af grænser for forbruget af disse plantelægemidler blandt patienter med ESRD og /eller kronisk nyresygdom. Flere undersøgelser er nødvendige for at undersøge de potentielle kræftfremkaldende virkninger af analgetika på patienter med ESRD og /eller kronisk nyresvigt. Desuden regelmæssig opfølgning screening for UC i ESRD patienter, der har indtaget AA-relaterede kinesiske plantelægemidler er også nødvendigt.

Støtte Information

File S1.

De kommercielle navne på 45 former for ikke-steroide anti-inflammatoriske lægemidler i refusion databasen

doi:. 10,1371 /journal.pone.0105218.s001

(DOCX)