PLoS ONE: forundersøgelse af Pelvic Helical IMRT til ældre med endometrie Cancer

Abstrakt

Formål

Standard behandling for tidlige fase endometriecancer involverer kirurgi (når det er muligt) efterfulgt af brachyterapi eller ekstern-beam strålebehandling (EBRT) for høj risiko tumorer. EBRT er ikke uden toksicitet, hvilket betyder, at det kunne være vanskeligt at gennemføre for ældre patienter, som typisk er faldet reserve og modstandsdygtighed over for stressfaktorer.

Patienter og metoder

Patienter i alderen 70 og derover behandles mellem april 2009 og maj 2013 for så endometriecancer og modtog IMRT (Intensitet moduleret strålebehandling), blev inkluderet i denne observationsstudie. Imrt kunne udføres som adjuverende behandling eller som en eksklusiv behandling til patienter, der ikke er modtagelige for kirurgi. De primære endepunkter af denne undersøgelse var at vurdere mulighederne og toksicitet af bækken IMRT i denne population. Sekundære effektmål var at vurdere sygdomsspecifikke overlevelse, gennemsnitlig overlevelse, og lokal kontrol. Prædiktorer for toksicitet blev også undersøgt.

Resultater

Fyrre syv patienter i træk blev inkluderet i analysen. Median alder ved diagnose var 75 år (spændvidde, 70-89 år). Elleve patienter var i alderen 80 år og ældre. Toksiciteter blev fundet i tredive fire patienter (72%) under behandlingen. Blandt disse havde toksicitet ikke overstige grad 2 i 32 patienter (68%). To patienter havde en grad 3 toksicitet (4%). Samlet overlevelsesrater var 87% og 83% på 1 og 2 år, hhv. Seks patienter (12,8%) havde en lokal tilbagefald og ni andre (19,1%) havde fjernt tilbagefald.

Konklusioner

Bækken spiralformet IMRT for patienter i alderen 70 år og derover er muligt med fuld standard strålingsdoser , der viser, at alder ikke bør betragtes større end 70 som en grund til ikke at udføre optimal behandling

Henvisning:. Bibault JE, nickers P, Tresch E, Cordoba a, Leblanc E, Comte P, et al. (2014) forundersøgelse af Pelvic Helical IMRT til ældre med endometriecancer. PLoS ONE 9 (11): e113279. doi: 10,1371 /journal.pone.0113279

Redaktør: Shian-Ying Sung, Taipei Medical University, Taiwan

Modtaget: August 1, 2014 Accepteret: 22 oktober 2014; Udgivet: November 25, 2014

Copyright: © 2014 Bibault et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Det forfattere bekræfter, at for godkendte årsager, nogle adgangsbegrænsninger anvendelse på de data, der ligger til grund for resultaterne. Dataene præsenteres i artiklen er til rådighed efter anmodning, men kan ikke gøres tilgængelige direkte i manuskriptet, fordi hver anmodning skal godkendes af Clinical Trial-Kommissionen ( “Kommissionen internal des études Cliniques”), på grund af at identificere patientinformation. Anmodning kan sendes til: Pr. Eric Lartigau, Radiation Oncology Department, Oscar Lambret Center, 3 rue Frédéric Combemale, 59000 Lille [email protected]

Finansiering:. Det strålebehandling afdeling på Oscar Lambret Comprehensive Cancer Center har en klinisk forskningsprogram delvist finansieret af Accuray. Dr. Lartigau har været konstitueret Chief Medical Officer hos Accuray fra april 2014 til september 2014 og har deltaget i koordinering af undersøgelsen, forudsat mentorskab og redigeret manuskriptet. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:. Dr. Lartigau har været konstitueret Chief Medical Officer hos Accuray fra april 2014 til September 2014 , men dette ændrer ikke forfatternes overholdelse PLoS ONE politikker på datadeling og materialer.

Introduktion

Patienter med endometriecancer har en 95% 5-års specifik overlevelsesrate, når sygdommen stadig lokaliseret. I USA, endometriecancer er den ottende årsag til kræft dødsfald blandt kvinder, med 7,780 dødsfald i 2009. Alderdom [1], etnicitet [2], co-morbiditet [3], og anæmi [4] er de vigtigste risikofaktorer for dårlig prognose.

i en undersøgelse offentliggjort af Frick et al i 1973 blev alderdom forbundet med kortere overlevelse for patienter med stadium i sygdom, som fik samme behandling som andre [5]. Aalders et al [6] rapporterede også, at dødeligheden blev fordoblet til patienter i alderen 60 år og derover. For nylig Creutzberg et al viste, at alder over 60 år var associeret med en tre gange så stor risiko for lokalt recidiv (p = 0,003) og højere sygdomsspecifikke dødelighed (p = 0,02) [7]. Den dårlig prognose forbundet med alderdommen findes på tværs af alle tumortyper [8], og kunne forklares ved manglen på retningslinjer for ældre patienter på grund af underrepræsentationen af ​​denne population i kliniske forsøg [9]. Men som forventet levetid stiger, og da risikoen for at udvikle endometriecancer stiger med alderen, er onkologer forpligtet til at finde nye måder at håndtere ældre patienter med henblik på at lukke overlevelse kløften set mellem midaldrende og ældre patienter.

Standard behandling for tidlige fase endometriecancer omfatter kirurgi (når det er muligt) efterfulgt af brachyterapi eller ekstern-beam strålebehandling (EBRT) for høj risiko tumorer [10], [11]. Undersøgelser har vist, at EBRT ikke var uden toksiciteter [12], hvilket betyder, at denne behandling kan være vanskeligt at udfylde for ældre patienter, som typisk er faldet reserve og modstandsdygtighed over for stressfaktorer. I ASTEC /EN.5 studie, de væsentligste toksiciteter var gastrointestinal eller urogenital. De kunne potentielt forebygge afslutningen af ​​behandling eller endda, i værste fald, være livstruende for medicinsk skrøbelige patienter.

Intensitet-moduleret strålebehandling (IMRT) stadig at blive evalueret for gynækologiske tumorer [13] – [16]. Der findes ingen anbefaling i øjeblikket til at vælge IMRT i denne indstilling. Imidlertid kunne denne høj præcision teknik bruges til at behandle svage, ældre patienter, der ellers ikke kunne modtage optimale behandlinger. Denne undersøgelse blev udført for at vurdere mulighederne og toksicitet af IMRT hos ældre patienter i alderen 70 år eller ældre, og behandlet for endometriecancer.

Patienter og metoder

Patienter

Patienter behandlet mellem april 2009 og maj 2013 for så endometriecancer og modtaget IMRT blev inkluderet i denne observationsstudie godkendt af vores interne bord. Imrt kunne udføres som en adjuvans eller den eksklusive behandling for patienter, der ikke er modtagelige for kirurgi. Patienterne kunne inkluderes, hvis de var i alderen 70 år eller mere med en Performance status (PS) ≥2. Patienter med en historie af alle andre neoplastiske sygdomme inden for de seneste 5 år, med kronisk diarré, med en historie af inflammatorisk tarmsygdom, eller peritonitis blev udelukket.

Opfølgende

Toksicitet blev vurderet ved hjælp af NCI-CTCAE (National Cancer Institute fælles terminologi Kriterier for bivirkninger) v4.0 skala. Sekundært mål var at vurdere sygdomsspecifikke overlevelse, gennemsnitlig overlevelse og lokal kontrol. De RECIST (Respons evalueringskriterier i solide kræftsvulster) kriterier blev anvendt til at vurdere behandlingseffekt [17].

Behandling planlægning

CT-scanning blev kontureret i henhold til RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) retningslinjer [18]. PTV (Planning Target Volume) blev opnået efter en automatisk udvidelse af 5 mm på CTV (Clinical Target Volume). Mindst 95% af PTV modtog 95% af den ordinerede dosis. Patienter, der behandles med adjuverende IMRT for type I N0 tumorer modtaget 45 Gy. Patienter med type II tumorer eller lymfeknudemetastaser modtog 50,5 Gy. For patienter, der ikke gøres til genstand for kirurgi og udelukkende behandlet med IMRT, GTV (Gross Tumor Volume) omfattede livmoderen og makroskopiske lymfeknuder. CTV inkluderet GTV og den øverste tredjedel af vagina. En 5-mm-margin blev anvendt på CTV at få PTV. Sixty Gy til CTV med et løft på 10 Gy til GTV blev ordineret til disse patienter. Endetarmen, sigmoid colon, tyndtarm hulrum, blære, og huden blev kontureret som organer i fare. Dosis begrænsninger for organerne i fare er præsenteret i tabel S1 i filen S1.

Behandling levering

Behandlinger blev udført på to identiske tomotherapy systemer (Accuray Incorporated, Sunnyvale, CA) med daglige MVCT ( megavolt Computed Tomography) at kontrollere positioneringen af ​​patienter og organer i fare. Patienterne blev bedt om at få en mave og urin forberedelse (tom endetarm og halvt fyldt blære). Afføringsmidler og strenge instrukser blev givet til patienterne for at opnå en god forberedelse til behandling, før planlægningen CT-scanning, og før hver behandling session.

Statistisk analyse

dosisvolumen Histogrammer (DVHS) for PTV, endetarm, sigmoid colon, tyndtarm, og blære blev eksporteret fra tomotherapy planlægning station til at udføre korrelationer med den rapporterede toksicitet. Overlevelse blev beregnet ud fra den dato, hvor behandlingen var færdig til datoen for død eller tilbagefald. Prædiktive faktorer af toksiciteter blev undersøgt ved hjælp af Wilcoxon Mann-Whitney-test. testede faktorer omfatter tidligere operation, behandling volumen (PTV), D2%, D50%, D2cc, D10cc, D30cc til tyndtarmen, sigmoideum tyktarm og endetarm. Samlet overlevelse, sygdomsspecifik overlevelse, og lokal kontrol blev beregnet ved anvendelse af Kaplan-Meier-metoden. Korrelationer mellem overlevelse og patientkarakteristika blev beregnet ved anvendelse af logrank test med p-værdi 0,05. Alle analyser blev udført med Stata v11.2 (StataCorp 2009. Stata Statistisk software:. Slip 11. College Station, TX:. StataCorp LP)

Etik

Denne undersøgelse blev godkendt af den interne etik bestyrelse vores institution (Clinical Trial Kommissionen “Kommissionen internal des études Cliniques”). Vores institutionelle Review Board frafaldes behovet for skriftligt informeret samtykke fra deltagerne. Franske love (data, dataindsamling og frihed loven, januar, 6. 1978), at i tilfælde af single-center, retrospektiv undersøgelse baseret på allerede indspillet og lagrede data, er der ikke behov for specifik skriftligt informeret samtykke.

Alle patienter er blevet mundtligt informeret om den potentielle anvendelse af deres indsamlede data for fremtidig forskning. Aftale N1034071 blev opnået fra “National Kommissionen om data-indsamling og frihed” ( “Commission Nationale Informatique et Liberte ‘”) for gennemførelsen af ​​denne undersøgelse.

Resultater

Patienter og behandlinger

Fyrre-syv på hinanden følgende patienter i alderen 70 og ældre blev behandlet med IMRT fra april 2009 og kan 2013 Oscar Lambret Cancer center. Median alder ved diagnose var 75 år (range, 70-89). Tredive seks patienter var mellem 70 og 80 år (76,6%). Elleve patienter var 80 år eller ældre. Fireogfyrretyve patienter blev behandlet for type I endometriecancer og ni for en type II tumor. Tredive-syv patienter (86,1%) havde en WHO score ≤1. Patienternes egenskaber er vist i tabel 1. Enogfyrre patienter fik adjuvans, og tre patienter IMRT monoterapi, fordi de ikke var kandidater til kirurgi. En patient undergår adjuverende ekstern strålebehandling ikke fuldføre behandlingen på grund af en grad 3 fordøjelsessystemet toksicitet. Behandlingen blev stoppet ved 38.64 Gy og kunne ikke være færdig. Ti patienter modtog samtidig kemoterapi (cisplatin 50 mg /m2 i.v., 2 cyklusser under strålebehandling, 3 ugers interval). Patienterne fik højdosis-rate brachyterapi til vaginal manchet efter IMRT blev afsluttet (to fraktioner af 6 Gy ordineret til den vaginale slimhinde).

Behandlingsvarighed, total dosis, antal fraktioner, og dosis /fraktion er vist i tabel 2. Median D98% for PTV var 43,6 Gy. Komplet dosimetrisk data fremgår af tabel S3 i filen S1.

Akut toksicitet

De toksiske virkninger, blev fundet i 34 patienter (72%) under behandling. Blandt disse havde toksicitet ikke overstige grad 2 i 11 patienter (23%). To patienter havde en grad 3 toksicitet (4%). De hyppigste toksiciteter var: fordøjelsessystem (51%), urologiske (21%), træthed (15%), og smerte (13%). En grad 3 bivirkning blev fundet i en patient, der modtager kemoterapi, som havde anæmi kræver blodtransfusion og i en anden patient undergår adjuverende ekstern strålebehandling, som havde en grad 3 diarré, der førte til afbrydelse af behandlingen. Toksiciteter er rapporteret i tabel 3.

Dosimetriske data var tilgængelige for 41 patienter. Median kumulative doser, når disse toksiciteter dukkede er vist i tabel S2 i filen S1. Median kumulative dosis når toksiciteter optrådte var 27,9 Gy for fordøjelsessystemet toksiciteter, 44 Gy for urologiske toksiciteter, og 36 Gy for tilfælde af bækkensmerter. Der var ingen statistisk sammenhæng mellem tidligere kirurgi og toksicitet (p = 1). En statistisk signifikant korrelation blev fundet mellem størrelsen af ​​PTV og urin toksicitet (p = 0,021). Med hensyn til fordøjelsessystemet toksicitet, maksimal spot dosis til tyndtarmen, sigmoideum og rektum blev fundet ansvarlig. Dosimetriske tærskler blev beregnet for hvert organ i risiko for alle fordøjelsessystemet toksiciteter og klasse 2 og højere toksicitet. Resultater er vist i figur 1. For tyndtarm, blev en maksimal dosis på 45,5 Gy til 2 cc følges af en højere antal karakteren 2 fordøjelsesforstyrrelser toksiciteter (p = 0,007). Den maksimale dosis på 49 Gy til 2 cc sigmoid colon var knyttet til en højere toksicitet (al kvalitet, s 0,001). For endetarmen, blev en maksimal dosis på 47 Gy til 2 cc af den mængde forbundet med højere toksicitet (alle kvaliteter, p = 0,002).

Overlevelse

Ni patienter ( 19%) døde under opfølgning. Fem (11%) af dem døde af cancer progression. Samlet overlevelsesrater var 87% og 83% på 1 og 2 år, henholdsvis (Figur 2). Sygdomsfri overlevelse satser var 67% og 54% på 1 og 2 år, hhv. Seks patienter (12,8%) havde en lokal tilbagefald (figur 3) og ni andre (19,1%) havde fjerne metastaser. Age, fedme, WHO (World Health Organization) status blev FIGO (International Federation of Gynækologi og obstetrik), klasse, dosis, der modtages af PTV, og samtidig kemoterapi testet som prognostiske faktorer og ingen statistisk signifikant sammenhæng blev fundet.

diskussion

Siden 1973, flere undersøgelser har beskrevet ældre alder som en dårlig prognose faktor for patienter med endometriecancer [5] – [7]. Men den sande indflydelse af alder på samlet overlevelse er stadig genstand for debat. To nylige undersøgelser viste, at fremskreden alder var en faktor for dårlig prognose hos disse patienter [19] – [21]. Men i 2011, Fleming et al. udført en retrospektiv analyse af 338 patienter med stadium IA til IIB endometrioide endometrial adenokarcinom og viste, at efter justering for andre dårlig prognose faktorer som kvalitet og koronararteriesygdom, alder ikke længere var en væsentlig variabel for samlet overlevelse (p = 0,17) [22 ]. Den lavere samlet overlevelse i denne population kan skyldes co-morbiditet snarere end endometriecancer. kronologisk alder bør derfor ikke ændre behandling indikationer, som bør tilpasses individuelt baseret på WHO performance status og co-morbiditet. I tråd med dette, bør ældre alder ikke i sig selv være en kontraindikation for en korrekt kirurgisk behandling af ældre kvinder med endometriecancer siden perioperative komplikationer satser er ens hos yngre patienter [23]. En SEER (Surveillance, Epidemiologi, og End Results Program) analyse udført mellem 1992 og 2002 bestemt, at dårlig prognose forbundet med fremskreden alder kunne være delvist knyttet til nedsat hyppighed af kirurgisk behandling hos ældre patienter [24].

Adjuverende strålebehandling er indiceret til patienter med høj risiko med endometriecancer behandles med kirurgi [12]. Post Operative strålebehandling i endometriecancer (Portec-1) forsøg [25] viste, at 3D-CRT faldt de 15-årige aktuarmæssige locoregional tilbagefald satser til 5,8% (vs 15,5%) (p 0,001) uden signifikant forskel på de 15 år ad samlede overlevelse (52% mod 60%, p = 0,14). Trods EBRT s effekt ved at reducere locoregional gentagelse, forfatterne konkluderede, at EBRT bør undgås hos patienter Wilh lav- og mellemaktivt risiko endometriecancer på grund af højere RT-relaterede komplikationer, såsom urininkontinens, diarré, og fækal lækage. Den Portec-2-studiet sammenlignet vaginal brachyterapi (VBT) med EBRT til postoperativ adjuverende behandling og viste, at VBT var effektiv måde sikrer vaginal kontrol med færre gastrointestinale toksiske virkninger [26]. Standard strålebehandling teknikker, der anvendes til at behandle bækkenet efter hysterektomi for endometrie corpus carcinoma bestod i disse forsøg ved to- til fire-field behandlinger. Hele indholdet af bækkenet bestråles til den ordinerede dosis, herunder blære, tyndtarm, colon sigmoideum og rectum. Overensstemmelse til behandling kan være vanskeligt at opnå med denne teknik, især i ældre patienter [27]. Alektiar et al offentliggjort en undersøgelse [19] til at bestemme indflydelsen af ​​alderdom ( 70 år) på resultatet i en gruppe af patienter med endometrie karcinom, der blev behandlet med enkle hysterektomi efterfulgt af adjuverende 3D-CRT (3D konform strålebehandling) . De rapporterede en 20% sats for ikke-overensstemmende 3D-CRT og viste, at en gentagelse sats var 7% i patienter med en behandling Afvigelsen i forhold til 3% hos patienter uden en afvigelse. Dette resultat kunne tyde på, at en del af det dårlig prognose i forbindelse med alderdom i endometriecancer kunne forklares af ikke-optimal behandling, fordi stråling onkologer kan være tilbageholdende med at udføre fuld dosis behandling og beslutter at nedsætte den foreskrevne dosis eller endda undgå strålebehandling helt .

tomotherapy og IMRT kan levere en høj dosis af stråling til en uregelmæssig konkavt formet kliniske target volumen, skåner de tilstødende normale væv [28]. IMRT er blevet mere og mere anvendt til behandling af gynækologiske maligniteter. Flere undersøgelser har fastslået, at denne teknik kan reducere mængden af ​​organer i fare bestrålet i forhold til 3DRT i adjuverende hvor tyndtarmen findes ofte i bækken [29] – [32]

Mens vi ikke gjorde. samle de kliniske og dosimetriske data for vores yngre patienter, kan vi stadig sammenligne toksicitet med en undersøgelse offentliggjort af Barillot et al. [16] Denne fase II forsøg vurderede effekten af ​​postoperativ intensitet moduleret strålebehandling på akut gastrointestinal toksicitet for patienter med endometriecancer. Fra maj 2008 til april 2010 blev 49 patienter fra 6 centre inkluderet. 46 sager var tilgængelige for analyse. Median alder var 65,5 y.o. ± 8,9 år (ti år yngre end i vores undersøgelse). Tredive seks patienter (75%) fik en ekstra vaginal hvælving boost på 6-10 Gy leveret af HDR (High Dose Rate) brachyterapi i 1 eller 2 fraktioner. 27% af patienterne (95% CI 14,5-39,7%) udviklede mindst en mave-tarm-grad 2 bivirkning (diarré i 92% af tilfældene), som primært fandt sted i uge 4 og uge 5 (hvilket er i overensstemmelse med vores egen data). Ingen begivenhed svarende til grad 3 eller derover blev registreret. Fem patienter klagede over sene gastrointestinale hændelser (klasse 1 diarré). Tidlig toksicitet omfattede også cystitis eller hyppig vandladning (92% af patienterne). Samlet set i denne population, toksicitet var meget lav, ligesom i undersøgelsen præsenteres her.

En anden potentiel fordel ved IMRT for adjuvans eller eksklusiv behandling for endometriecancer er besparende for bækken knoglemarv. RTOG 0418 er et fase 2-studie afprøve mulighederne for at levere postoperativ IMRT for livmoderhalskræft og endometriecancer, hvor 43 patienter med endometriecancer blev inkluderet [33]. Ved afslutningen af ​​forsøget, forfatterne konkluderede, at begrænse omfanget af bestrålet knoglemarv var forbundet med nedsatte hæmatologiske toksiciteter og kunne forbedre tolerancen over for kemoterapi, hvilket er i overensstemmelse med vores resultater. Kun én patient havde grad 3 hemotoxicity kræver blodtransfusion

Vi tror de kliniske fordele ved IMRT bør anvendes til ældre patienter af flere grunde:. At være i stand til at ordinere den fulde stråledosis uden afvigelse fra standard behandling; for bedre at skræddersy behandlingen til overs fordøjelsesorganerne og knoglemarv; og for at forhindre enhver forværring af allerede eksisterende co-morbiditet i denne population. Vores undersøgelse er den første til at vurdere muligheden for bækken IMRT hos ældre patienter. Alle patienter, men en afsluttet deres behandling. Et flertal (n = 34, 72%) af vores patienter havde toksiciteter: fleste af dem var grad 1 (n = 21, 44,7%). Elleve patienter (23%) havde stadie 2 toksiciteter og 2 patienter havde grad 3 hæmatologisk (n = 1, 2%) og fordøjelsessystemet toksicitet (n = 1, 2%). De hyppigste bivirkninger var fordøjelsessystemet (n = 24, 51%) og urologiske (n = 10, 21,3%). Disse satser kan ikke sammenlignes med giftigheden rapporteret i Portec-1 studie, fordi retssagen ikke bruge CTCAE skala til at indberette og lønklasse disse symptomer. Portec-2 [26] og GOG fase III [34] forsøg på den anden side brugte samme målestok, men fokuserede analysen på langsigtede resultater, og ikke specifikt rapportere om akut toksicitet, som er den største begrænsning for bækken strålebehandling i en ældre befolkning.

begrænsningerne af vores undersøgelse er den begrænsede opfølgning af patienterne og den tilbagevirkende kraft af analysen, men de toksicitet satser er acceptable, og resultaterne synes at validere dosisbindinger vi brugt til undersøgelsen (tabel S1 i filen S1). Det skal bemærkes, at denne behandling blev muliggjort med streng fordøjelsessystemet og instruktioner urin forberedelse og daglig MV-CT repositionering og kunne vise sig vanskeligt at reproducere i en anden indstilling. Vores undersøgelse viste også vigtigheden af ​​den maksimale plet dosis af tyndtarmen, colon sigmoideum og rectum. Disse dosimetriske faktorer bør nøje evalueres og overvejes for planlægning behandling i denne population.

Konklusioner

Bækken spiralformet IMRT for patienter i alderen 70 år og derover er muligt med fuld standard strålingsdoser, når strenge dosisbindinger kan anvendes til bækken mave- tarmkanal og blære. Ingen større toksicitet blev rapporteret. Disse dosisbindinger bør anvendes for at minimere toksiciteter og tillade fuld behandling afslutning. I denne undersøgelse patienternes overlevelse var på linje med overlevelsesrater rapporteret i andre undersøgelser, der viser, at alder ikke bør betragtes større end 70 som en grund til ikke at udføre optimal behandling. En fase III randomiseret multicenterforsøg (NCT01641497) er nu i gang med at sammenligne IMRT til 3D-CRT i denne population, og yderligere at validere disse resultater.

Støtte Information

File S1.

Indeholder Borde S1-S3

doi:. 10,1371 /journal.pone.0113279.s001

(DOC)