PLoS ONE: Kombineret Hæmning af IGF-1R /IR og Src-familiekinaser Forbedrer antitumorvirkningerne i prostatakræft ved at nedsætte Aktiveret Survival Pathways

Abstrakt

Baggrund

Behandling af metastatisk prostatacancer (PSA) med enkelte midler har vist kun beskeden effekt. Vi hypotese dobbelt hæmning af forskellige veje i PCA resulterer i forbedret tumor hæmning. Src familie kinaser (SFK) og insulin-lignende vækstfaktor-1 (IGF-1) signalering akser er afvigende aktiveres i både primære PCA og knoglemetastaser og regulere forskellige og overlappende funktioner i PCa progression. Vi undersøgte antitumor virkninger af kombineret hæmning af disse veje.

Materialer og metoder

Src andIGF-1 receptor (IGF-1R) hæmning blev opnået

in vitro

ved kort hårnål (sh) RNA og

in vitro

in vivo

af små molekyler hæmmere (dasatinib og BMS-754.807, mod SFK og IGF-1R /insulin receptor (IR), henholdsvis).

Resultater

In vitro

, hæmning af IGF-1 signalering påvirkede celle overlevelse og formering. SFK blokade alene havde beskeden effekt på spredning, men væsentligt forbedret IGF-1R blokade. Disse fund korrelerede med et robust inhibering af IGF-1-induceret Akt1 phosphorylering af dasatinib, hvorimod Akt2 phosphorylering var SFK uafhængig og kun inhiberet af BMS-754.807. Således fuldstændig inhibering af begge Akt gener, ikke set af hvert lægemiddel alene, sandsynligvis en vigtig mekanisme til nedsat overlevelse af PCA-celler. Desuden dasatinib og BMS-754.807 hæmmede

in vivo

vækst i den primære humane xenograft MDA PCa 133, med tilsvarende hæmning af Akt i tumorer. Også, blev både orthotopisk og intratibial tumorvækst af PC-3-celler mere potent inhiberet af dual SFK og IGF-1R /IR blokade sammenlignet med enten alene pathway, med et tilsvarende fald i knogleomsætningsmarkørerne.

Konklusioner

Dual IGF-1R /IR og SFK hæmning kan være en rationel terapeutisk tilgang i PCa ved at blokere både uafhængige og komplementære processer er afgørende for tumorvækst

Henvisning:. Dayyani F, Parikh NU, Varkaris AS , Song JH, Moorthy S, Chatterji T, et al. (2012) Kombineret Hæmning af IGF-1R /IR og Src-familiekinaser Forbedrer antitumorvirkningerne i prostatakræft ved at nedsætte Aktiveret Overlevelse Pathways. PLoS ONE 7 (12): e51189. doi: 10,1371 /journal.pone.0051189

Redaktør: Kaustubh Datta, University of Nebraska Medical Center, USA

Modtaget 3. juli, 2012; Accepteret: 30 Oktober 2012; Udgivet: 26 december, 2012