PLoS ONE: sammenhængen mellem to Vital GST’er Genetiske polymorfier og risiko for lungekræft i den kinesiske Befolkning: Beviser fra 71 Studies

Abstrakt

Baggrund

De genetiske polymorfier af glutathion S-transferase ( GST’er) er blevet mistænkt for at være relateret til udviklingen af ​​lungekræft, mens de nuværende resultater er modstridende, især i den kinesiske befolkning.

Metoder

data om genetiske polymorfier af glutathion S-transferase Mu 1 (

GSTM1

) fra 68 studier, glutathion S-transferase theta 1 (

GSTT1

) fra 17 undersøgelser og

GSTM1-GSTT1

fra 8 studier i den kinesiske befolkning var analyseres igen på deres tilknytning til risiko lungekræft. Odds ratio (OR) blev samlet ved hjælp af skov plots. 9 undergrupper var alle eller delvist udføres i undergruppen analyser. Den Galbraith plot blev anvendt til at identificere de heterogene optegnelser. Potentielle offentliggørelse fordomme blev opdaget af Begg-og Egger tests.

Resultater

71 støtteberettigede studier blev identificeret efter screening af 1608 artikler. Den øgede sammenhæng mellem to vitale GST’er genetiske polymorfier og risikoen for lungekræft blev opdaget af random-effects model baseret på en sammenlignelig heterogenitet. Undergruppe analyse viste en signifikant sammenhæng mellem pladecarcinom (SC), adenocarcinom (AC) eller småcellet carcinom (SCLC) og

GSTM1

null genotype, samt SC eller AC og

GSTT1

null genotype. Derudover rygere med

GSTM1

null genotype havde en højere risiko for lungekræft end ikke-rygere. Vores samlede meta-analyse viste en stabil og pålidelig resultat af forholdet mellem

GSTM1

null genotype og risiko for lungekræft. Efter de mulige heterogene artikler blev udeladt, den justerede risiko for GST’er og lungekræft modtagelighed forøget (fast-effekter model: OR

GSTM1 = 1,23, 95% CI: 1,19-1,27, P 0,001; OR

GSTT1 = 1,18, 95% CI: 1,10-1,26, P 0,001; OR

GSTM1-GSTT1 = 1,33, 95% CI:. 1,10-1,61, P = 0,004)

konklusioner

en øget risiko for lungekræft med

GSTM1

GSTT1

null genotype, især med dobbelt null genotype, blev fundet i den kinesiske befolkning. Desuden skal der tages særlige histopatologisk klassifikation af lungekræft og en bred vifte af gen-miljø og gen-gen-interaktionsanalyse i betragtning i fremtidige undersøgelser

Henvisning:. Liu K, Lin X, Zhou Q, Ma T, Han L, Mao G, et al. (2014) sammenhængen mellem to Vital GST’er Genetiske polymorfier og risiko for lungekræft i den kinesiske Befolkning: Beviser fra 71 Studies. PLoS ONE 9 (7): e102372. doi: 10,1371 /journal.pone.0102372

Redaktør: Xifeng Wu, MD Anderson Cancer Center, USA

Modtaget: Januar 13, 2014 Accepteret: 17 Juni 2014; Udgivet: 18 juli 2014

Copyright: © 2014 Liu et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af National Nature Science Foundation of China (Grant nr 81.273.111), af grundlaget for Innovativ Research Team of Educational Kommissionen i Zhejiang-provinsen (T200907), Nature Science Foundation of Ningbo by (Grant nr 2012A610185), Ningbo Scientific Projekter (2012C5019 og SZX11073), den Videnskabelige Innovation Team Project Ningbo (nr 2011B82014), Innovative Research Team Ningbo (2009B21002), og KC Wong Magna fonden i Ningbo University. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Lungekræft er den mest almindelige malignitet i verden, og den førende kræft hos mænd, der tegner sig for 17% af de samlede sager nye kræft og 23% af de samlede kræftdødsfald [1] – [3]. Byrden af ​​lunge dødelighed af kræft hos kvinder i udviklingslandene er op til 11% af de samlede kræftdødsfald kvindelige [2]. I USA var der 226,160 nydiagnosticerede tilfælde og 160,340 dødsfald som følge af lungekræft i 2012 [4]. I Kina, selv om kvinder har en lavere forekomst af rygning, er der stadig højere lungekræft satser (21,3 tilfælde per 100.000 kvinder) end dem i de europæiske lande [5], på grund af indendørs luftforurening, mados, erhvervsmæssige og miljømæssige forureninger. Desuden skyldes den uhelbredelige natur og mindre end en fem-års overlevelse (kun 16%), har lungekræft tiltrukket en enorm opmærksomhed i hele verden [6].

Lungekræft kan opdeles i flere typer af patologisk klassifikation, såsom pladecellecarcinom (SC), adenocarcinom (AC) og store eller småcellet carcinom. Det er også klassificeret som småcellet carcinom (SCLC) og ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), som udgør ca. 85% af alle lungekræft [7]. I betragtning af de mulige tilbagefald i det lokale åndedrætsorganerne og metastaser i andre systemer efter de klassiske behandlinger af radikal kirurgi, har immunterapi forudsat en innovativ metode til lungekræft behandling i de sidste 30 år til at forbedre det kliniske resultat, lindre sygdomsbyrden, forebygge tilbagefald og dæmpe toksicitet [8] – [14]

tobaksrygning har klart vist sig at være et stærkt eksogen faktor for lungekræft risiko [15] -. [17]. Polycykliske aromatiske carbonhydrider (PAH’er) og tobak-specifikke nitrosamin 4- (methylnitrosamino) -1- (3-pyridyl) -1-butanon (NNK) anses for at være de vigtigste kræftfremkaldende, som kan interagere med DNA og forårsage dannelse af DNA-addukter [17]. I mellemtiden kan frie radikaler fra tobaksrygning inducerer oxidative skader på lungevæv, og også skade DNA, hvilket giver en anden nøgle til lungekræft udvikling [18] – [21]. I denne proces blev DNA beskadiget af superoxidanioner (O

2

-) og hydroxylradikaler (OH

-) og blev repareret af antioxidant enzymer. Denne balance kan brydes af både miljømæssige og genetiske faktorer. Tilgængelige molekylære epidemiologiske undersøgelser har vist, at genetiske polymorfier spiller en stor rolle i udviklingen af ​​carcinom [22], [23]. Blandt disse undersøgelser, har genetiske varianter af kræftfremkaldende-enzymer fået megen opmærksomhed, især glutathion S-transferase (GST) gener og cytochrom P450-gener. Cytochrom P450 (CYP450) -familien, som first-pass metabolisme-enzymer, spiller en vigtig rolle i mange fysiologiske og biokemiske reaktioner i den menneskelige krop, og deltager i den metaboliske proces af endogene og exogene substrater (biosyntese og nedbrydning) [24] . Toksiske materialer som benzo [a] pyren og andre PAH’er kunne metaboliseres til oxygenerede mellemprodukter og derefter nedbrudt sekventielt at sænke toksiske eller ikke-toksiske stoffer ved den anden bypass metaboliske enzymer såsom glutathion S-transferaser (GST’er) familie [25 ], [26]. Derfor kan de polymorfier i begge genfamilier påvirke metabolismen af ​​tobak giftstoffer i lunge og endelig påvirke fremføringen af ​​kræft.

GST’erne familien kan afgifte miljømæssige carcinogener og toksiner, oxidative stress produkter, og flere covalent konjugeret elektrofile forbindelser [27], [28].

GSTM1

GSTT1

er to kritiske GST’er familie gener, separat kodede mu og theta GST klasser og placeret i 1p13.3 og 22q11.23 i den menneskelige kromosom, hhv. Den fælles

GSTM1

polymorfier omfatter tre alleler,

GSTM1 * A

,

GSTM1 * B

og

GSTM1 * 0

, hvor

GSTM1 * 0

betyder en null-mutation [29]. En anden gen,

GSTT1

er polymorf med to alleler (

GSTT1 * 1

og

GSTT1 * 0

). De homozygote kombinationer af

GSTM1 * 0

allel som en null genotype kunne føre til en funktionel mangel [29], samt

GSTT1 * 0

[30], mens andre genotyper forblive funktionsdygtigt [ ,,,0],31] -. [34]

de fleste molekylære epidemiologiske undersøgelser antydet en sammenhæng mellem GST genetiske polymorfier og risikoen for lungekræft, især når sletning af

GSTM1

er observeret i den asiatiske befolkning [35] – [44]. Imidlertid er de nuværende forskningsresultater modstridende, især i den kinesiske befolkning [36], [38], [42], [44] – [46]. På grund af forskellen i stikprøvestørrelsen, rygning status og miljømæssige faktorer, etc., var modstridende eller vage resultater fundet i disse undersøgelser.

For at identificere sammenslutning af to vitale GST genetiske polymorfier (

GSTM1

og

GSTT1

) med risiko lungekræft, blev en opdateret systematisk meta-analyse udført i denne undersøgelse ved at vælge alle berettigede undersøgelser i den kinesiske befolkning.

Metoder

1 . Litteratur forskningsstrategi

En computer-baseret litteratursøgning blev udført i EMBASE, PubMed, ISI Web of Knowledge, kinesisk Biomedical Database (CBM), VIP-database, kinesisk Videnscenter Infrastructure (CNKI), og Wanfang data ( den nyeste forskning bakspejlet indtil oktober 2013) til at indsamle artikler relateret til foreningen af ​​

GSTM1

og /eller

GSTT1

polymorfier og lungekræft modtagelighed i den kinesiske befolkning. Derudover blev relevante referencer i artiklerne også indsamlet. Vi søgte også to hjemmesider (https://www.baidu.com og https://scholar.google.com) for at identificere yderligere støtteberettigede studier. MeSH termer ( “glutathion S-transferase” eller “GST” eller “GSTM1” eller “GSTT1”) og ( “lunge karcinom” eller “lungekræft” eller “lunge neoplasmer”) og ( “Kina” eller “kinesisk” eller ” Taiwan “) blev anvendt i databaserne. Kvalificerede forskningsartikler ikke fanget af de ovennævnte forskningsstrategier blev yderligere gennemsøgt af bibliografier uden sprog begrænsning.

2. inklusions- og eksklusionskriterier

Inklusionskriterier: (1) enkeltpersoner eller prøver i alle berettigede undersøgelser blev undersøgt og diagnosticeret ved polymerasekædereaktion (PCR), patologisk diagnose eller andre metoder til at få et fuldstændigt billede af GST genetiske polymorfier og lungekræft typer; (2) Kinesisk bor i Kina; (3) artikler leverer rå data, herunder odds ratio (OR) med 95% konfidensinterval (CI) og respektive varians, eller de relevante oplysninger kunne beregnes

Udelukkelseskriterier:. (1) Kinesisk ud af Kina; (2) rå data ikke foreligger (3), når der var flere publikationer fra de samme forskere, blev kun den seneste eller den største befolkningsundersøgelse vedtaget; (4) møde abstrakte, case rapporter, ledere, nyhedsbreve og oversigtsartikler blev udelukket.

3. Dataudtræk og syntese

For at afgøre samlet eller udelukkende blev artikler identificeret ved tre uafhængige arbejdsgrupper (gruppe 1-Kui Liu og Lu Zhang, gruppe 2-Xia Yue og Xialu Lin; gruppe 3-Jian Chen og Guixiu Jin) ved hjælp af en standardiseret dataudtræk formular designet af os selv. Uoverensstemmelser mellem tre grupper blev yderligere drøftet af alle parter. Hvis consenses var stadig ikke nået, ville en anden gruppe (gruppe 4-Huiqin Wang og Qi Zhou) træffe den endelige beslutning. For det første blev de titler og resumeer af alle undersøgte artikler screenet for at bestemme deres relevans. Hvis titler og abstracts var tvetydig, ville fuld artikler undersøges. For at gøre fuld brug af de tilgængelige data, blev det regnet som to adskilte undersøgelser, hvis to forskellige kontrolgrupper var beskæftiget i samme artikel, såsom to forskellige kontroller i forhold til samme kontrol. Hvis der var mere end én region, der skal undersøges i en artikel, blev oplysninger for hver region også tælles som en adskilt undersøgelse. Oplysninger indsamlet fra hvert støtteberettiget undersøgelse omfattede: første forfatter, udgivelsesår, region, studietid, patologisk diagnose, kilde til kontrol, karakteristika af sager og kontroller, genotype hyppigheden af ​​null

GSTM1

, null

GSTT1

, og nul af begge genotyper (tabel 1). Hardy Weinberg ligevægt (HWE) hævder, at genotypefrekvenser på ethvert sted er en simpel funktion af allel frekvenser under forudsætning af ingen migration, mutation, naturlig udvælgelse, og assortative parring [47]. HWE test blev vurderes normalt i kontrolgruppen [48]. Desuden oplysninger om de støtteberettigede undersøgelser anvendes til påvisning af GST’er genotype, kombineret vurdering af andre gener, Hwe testresultater af

CYP1A1

polymorfier, den procent af null GST’er genotype i kontrolgrupperne, rygning status, undersøgelse og kvalitetsresultat Der blev også fremkaldt (tabel 2). Undersøgelse typer bestod også af epidemiologiske design og ikke-epidemiologiske design. Epidemiologiske design bestod af case-kontrol, kohorte og indlejrede undersøgelser case-kontrol, som alle skal opfylde tre betingelser for begge tilfælde og kontroller: eksplicit diagnose af status (histologi eller cytologi), klar beskrivelse af alder periode, og det samme kildepopulationen [49]. De, der ikke opfylder de betingelser, blev betragtet som ikke-epidemiologiske designs. Kvaliteten score på epidemiologiske undersøgelser blev evalueret af Newcastle-Ottawa Scale (NOS).

4. Statistisk analyse

(1) De poolede yderste periferi og 95% CIs blev bestemt ved Z-test,

P

≤0.05 blev betragtet som statistisk signifikant. (2) Statistisk heterogenitet blandt undersøgelser blev vurderet ved

Q

I

2

statistik [50]. I heterogenitet tests, når

P

≤0.1 blev en random-effects model, der anvendes; når

P

0,1, en faste-effekter model blev udført [51]. I mellemtiden, hvis

jeg

2

≥50%, 50%

jeg

2

≥25% eller

jeg

2

25%, vi identificeret de undersøgelser så højt, midten eller lav heterogenitet hhv. (3) Følsomhed analyse blev udført ved at fjerne en undersøgelse på et tidspunkt til at beregne den samlede homogenitet og effekt størrelse; Den Galbraith plottet blev også udført for at undersøge de mulige forskellige artikler. (4) De mulige årsager til heterogenitet mellem studier blev undersøgt ved undergruppe analyser. Ni undergrupper blev analyseret som følger: histopatologisk klassifikation (SC, AC eller SCLC), geografisk placering (nord, nordøst, Northwest, Øst, Central, Syd eller Sydvest for Kina) (se figur S1), rygning status (ryger

vs

ikke-ryger),

CYP1A1

(MSP1) polymorfier, sagsnummer ( .. 100

vs

≥100), kilde til kontrol (population-baserede

vs

. hospital-baseret), forskningsdesign (epidemiologisk design

vs

. ikke-epidemiologisk design), testmateriale (hvide blodlegemer, der er involveret væv eller andre celler, eller ikke tilgængelig) og kvalitetsresultat ( 4-5, 6, 7-8). De sidste fem ovennævnte punkter blev brugt til at vurdere kvaliteten studiet. (5) Akkumuleret meta-analyse blev anvendt til at undersøge eventuelle væsentlige ændringer i variationen af ​​stikprøvestørrelsen eller offentliggørelse år. (6) Offentliggørelse skævhed blev undersøgt af Begg test [52], Egger s lineær regressionstest og Trim og Fyld test [53]. (7) Alle analyser blev udført med softwaren Stata-version 12.0 (StataCorp LP, College Station, Texas, USA), og alle

P

værdier var tosidet.

Resultater

1. Undersøgelse udvælgelse og studere karakteristika

Vi i sidste ende identificeret i alt 71 artikler [54] – [124] rapportering forholdet mellem

GSTM1

og /eller

GSTT1

genetiske polymorfier og risiko for lungekræft fra både kinesiske og engelske databaser (figur 1). Der var 68 undersøgelser om

GSTM1

(8649 tilfælde og 10380 kontroller) [54] – [58], [60] – [65], [67] – [73], [75] – [84] , [86], [88] – [101], [103] – [109], [111] – [124] udgivet mellem 1995 og 2012, 17 undersøgelser om

GSTT1

(2109 tilfælde og 3031 kontroller ) [55], [59], [66], [70], [74], [80], [82], [85], [87], [91], [93], [94], [ ,,,0],98], [103], [111], [115], [117] mellem 1999 og 2012 og 8 undersøgelser om både

GSTM1

GSTT1 Hotel (775 tilfælde og 1495 kontroller) [ ,,,0],70], [74], [80], [82], [98], [102], [110], [115] mellem 2000 og 2010.

De fleste undersøgelser blev offentliggjort i kinesisk (49/68 af

GSTM1

undersøgelser, 13/17 af

GSTT1

, og 5/8 af både

GSTM1

GSTT1

). Ifølge vores kriterium, 61 (89,7%) undersøgelser af

GSTM1

, 13 (76,5%) af

GSTT1

, og 7 (87,5%) af både

GSTM1

GSTT1

blev evalueret som epidemiologiske designs. I begge kontrol- og case-grupper, 50 (73,5%) undersøgelser af

GSTM1

, 13 (76,5%) af

GSTT1

og 7 (87,5%) af både

GSTM1

og

GSTT1

brugte hvide blodlegemer til GST’er genotype detektion. Resten af ​​undersøgelserne anvendes ved siden lungevæv, tumorvæv, BALF celler eller buccale celler, etc., for GST’er genotype detektion i tilfælde eller kontroller. Kun to studier rapporterede HWE testresultater for den

GSTM1

eller

GSTT1

tilfreds HWE [57], [81]. I de støtteberettigede undersøgelser, null genotype hyppigheden af ​​

GSTM1

GSTT1

varierede fra 29,7% til 67,9% (Mean = 49,5%) og 37,5% til 63,0% (Median = 44,4%) , henholdsvis.

CYP1A1

(MSP1) polymorfier opfyldt HWE i kontrollen af ​​15 (68%) undersøgelser om

GSTM1

CYP1A1

(MSP1). Flere detaljer er vist i tabel 1, tabel 2 og figur 2.

(a) 68 litteratur om

GSTM1

genetiske varianter og risiko for lungekræft; (B) 17 litteratur om

GSTT1

genetiske varianter og risiko for lungekræft; (C) 8 litteratur om

GSTM1

–

GSTT1

genetiske varianter dobbelt null genotype og risikoen for lungekræft

2.. Syntese resultaterne af alle undersøgelser

Resultaterne viste en signifikant sammenhæng mellem den

GSTM1

null genotype og risiko for lungekræft i den kinesiske befolkning under den tilfældige effekter model (OR = 1,20, 95% CI : 1,16-1,25,

I

2

= 45,1%,

P

0,001) (tabel 3). Den tilfældige-effects model viste, at

GSTT1

null genotype var signifikant korreleret med risiko for lungekræft i den kinesiske befolkning (OR = 1,17, 95% CI: 1,07-1,28,

jeg

2

= 55,9%,

P

0,001) (tabel 4). Yderligere analyser viste, at dobbelt-nul genotype af

GSTM1-GSTT1

haft en betydelig højere forening med lungekræft risiko (OR = 1,29, 95% CI: 1,03-1,63,

jeg

2

= 61,7%,

P

= 0,011) (tabel 5). Risikoberegning for hver undersøgelse er vist i Forest plots i figur 3, figur 4a og figur 4b.

De Forest plots af samlet ELLER med 95% CI (Null genotype

vs

. Present genotype ELLER = 1,20, 95% CI:. 1,16-1,25, Random-effekter model,

P

0,001)

(a) associering mellem

GSTT1

null genotype og lungekræft modtagelighed analyseret af Forest plot. De Forest plots af samlet ELLER med 95% CI (Null genotype

vs

Present genotype, OR = 1.17, 95% CI:. 1,07 til 1,28, Random-effekter model,

P

0,001). (B) associering mellem

GSTM1-GSTT1

dual-null genotype og lungekræft modtagelighed analyseret af Forest plot skoven parceller på samlet ELLER med 95% CI (Dual-null genotype

vs

. Nuværende genotype, OR = 1,29, 95% CI:. 1,03-1,63, Random-effekter model,

P

0,001) Vejviser

3. Kumulativ metaanalyse

Den kumulative meta-analyse blev anvendt til at undersøge udsving af de støtteberettigede studier med ændringer i publikationen år eller stikprøvestørrelse. Med offentliggørelsen år udvikling og prøve stigning størrelse, den kumulative meta-analyse af

GSTM1

tendens til at være stabil. Der blev dog ikke signifikant forskel i tendensen fundet i

GSTT1

GSTM1-GSTT1

kumulativ metaanalyse. Resultaterne for kumulativ meta-analyse er vist i figur 5 og figur 6.

(a) publikation tid kumulativ meta-analyse af GSTM1 varianter og risiko for lungekræft; (B) stikprøvestørrelse kumulativ meta-analyse af GSTM1 varianter og risikoen for lungekræft

(a) publikation tid kumulativ meta-analyse af

GSTT1

varianter og risiko for lungekræft.; (B) stikprøvestørrelse kumulativ meta-analyse af

GSTT1

varianter og risiko for lungekræft; (C) offentliggørelse tid kumulativ meta-analyse af

GSTM1-GSTT1

varianter og risiko for lungekræft; (D) stikprøvestørrelse kumulativ meta-analyse af

GSTM1-GSTT1

varianter og risikoen for lungekræft.

4. Undergruppe analyse

På grund af det faktum, at alle undersøgelser var midt for høje heterogeniteter, analyser på ni undergrupper som nævnt ovenfor blev udført i overensstemmelse hermed. Ingen signifikant stigning i risikoen for lungekræft blev påvist i enten null genotype af

GSTM1

i nordvest, eller null genotype af

GSTT1

i nord, sydvest eller nordvest for Kina (tabel 3 , tabel 4). blev fundet Den overskydende lungekræft risiko forbundet med null

GSTM1

genotype, men ikke med null

GSTT1

genotype, i både rygere og ikke-rygere. Desuden rygere havde en højere risiko end ikke-rygere i sammenhængen mellem

GSTM1

null genotype og risiko for lungekræft. Samspillet af

CYP1A1

(MSP1) med mt /mt genotype og

GSTM1

null genotype kan øge risikoen for lungekræft, og OR som var lidt højere end de andre to

CYP1A1

(MSP1) genotyper med

GSTM1

null.

Men høje heterogeniteter i analysen af ​​sammenhængen mellem

GSTM1

varianter og lungekræft blev fundet i undersøgelserne fra nordøst og sydvest Kina. De undergrupper af AC og rygere viste også større heterogene (

jeg

2

: 53,8% og 50,3%, henholdsvis). I mellemtiden, undergruppen analyser af

GSTT1

genetiske polymorfier og lungekræft modtagelighed demonstrerede høje heterogeniteter i undergrupperne i det centrale Kina, sydvestlige Kina, og rygere.

Når man analyserer de fem undergrupper af case-numre ≥ 100, populationsbaserede kontroller, epidemiologiske undersøgelser, test materiale fra hvide blodlegemer, og kvaliteten score (7-8), viste alle poolede resultater signifikant sammenhæng mellem

GSTT1

genetiske polymorfier og risikoen for lungekræft, men høj heterogene også dukkede op. Men undergrupper af case tal 100, hospitals-baserede kontroller, ikke-epidemiologiske undersøgelser, testmaterialer fra involverede væv eller celler eller ikke tilgængelig, og kvaliteten score (4-5), viste alle poolede resultater ikke signifikant sammenhæng mellem

GSTT1

genetiske polymorfier og risikoen for lungekræft (tabel 4).

i analysen af ​​forholdet mellem

GSTM1-GSTT1

genetiske polymorfier med risiko lungekræft, ikke signifikant sammenhæng blev fundet i undergruppen af ​​sagsnumre (≥100). Sammen med betydelige stigning risici i undergruppen af ​​befolkningsbaserede kontroller og epidemiologiske studier blev høj heterogenitet også fundet (tabel 5).

5. Galbraith plot og følsomhedsanalyse

I figur 7a, blev 7 artikler identificeret i Galbraith plottet som outliers [60], [68], [86], [89], [93], [115], [122]. Efter at udelade disse optegnelser, den justerede sammenslutning af

GSTM1

null genetype og risikoen for lungekræft viste en lavere heterogenitet og en øget følsomhed (faste-effekter model: OR = 1,23, 95% CI: 1,19-1,27,

P

0,001). Udover ifølge Galbraith plot af sammenslutningen af ​​

GSTT1

eller

GSTM1-GSTT1

interaktion polymorfier med risiko lungekræft, 2 artikler [98], [115] var naturligvis spottet som afvigende , som var de mulige kilder til heterogene. Efter justering, blev sammenslutningen af ​​begge grupper alle forøget (faste-effekter model: OR

GSTT1

= 1,18, 95% CI: 1,10-1,26,

P

0,001; OR

GSTM1-GSTT1

= 1,33, 95% CI: 1,10-1,61,

P

= 0,004) og

i

2

indekser blev nedsat til 29,5% for

GSTT1

og 2,1% for

GSTM1-GSTT1

henholdsvis (figur 7, tabel 6). Derefter blev følsomheden analyse i hver gruppe (data ikke vist).

Hver figur repræsenterer en unik artikel i denne meta-analyse. Tallene uden for de tre linjer blev spottet som afvigende og de mulige kilder til heterogenitet i analysen samlet fra den samlede disponible antal. (A) Galbraith plot resultat af GSTM1 polymorfier og risiko for lungekræft; (B) Galbraith plot resultat af GSTT1 polymorfier og risiko for lungekræft; (C) Galbraith plot resultat af GSTM1-GSTT1 dual null genotype og risikoen for lungekræft.

6. Potentiel publikationsbias

Begg s funnel plots og Egger s lineær regression test blev anvendt til at vurdere den potentielle publikationsbias (figur 8a og 8b til

GSTM1

, figur 8c og figur 8d for

GSTT1

, figur 8e og figur 8f for

GSTM1-GSTT1

). Ingen publikationsbias blev opdaget af Egger test (

P

E

= 0,245 for

GSTM1

,

P

E

= 0,510 for

GSTT1

og

P

E

= 0,320 for dobbelt nul genotype af

GSTM1-GSTT1

). Den Trim og Fyld test yderligere bekræftet resultaterne (data ikke vist).

Begg s tragt plot anvendes til at påvise potentielle publikationsbias hvor en symmetrisk tragt form betyder ingen publikationsbias. Egger s lineær regression test bruges til at kvantificere den potentielle tilstedeværelse af publikationsbias; (A) (b)

GSTM1

: Ingen publikationsbias er fundet fra 68 inklusive undersøgelser om sammenhængen mellem

GSTM1

polymorfier og lungekræft risiko ved Begg s ??? test og Egger test, henholdsvis; (C) (d)

GSTT1

: Ingen publikationsbias er fundet fra 17 inklusive undersøgelser om sammenhængen mellem

GSTT1

polymorfier og risiko for lungekræft ved Begg test og Egger test, henholdsvis; (E) (f)

GSTM1-GSTT1

dual-null genotype: Ingen publikationsbias er fundet fra 8 inklusive undersøgelser om sammenhængen mellem

GSTM1-GSTT1

dual-null genotype og lungekræft risiko ved Begg test og Egger test, hhv.

diskussion

Så vidt vi ved, er dette den første store systematiske meta-analyse af korrelationen af ​​to vitale GST’er genetiske polymorfier med risiko for lungekræft i den kinesiske befolkning i det seneste årti. Vores samlet analyse af de oprindelige undersøgelser i den kinesiske befolkning forudsat effektive beviser på en øget sammenhæng mellem null

GSTM1

, null

GSTT1

eller dual null

GSTM1-GSTT1

genotyper og lungekræft risiko, når udelade nogle mulige heterogene optegnelser. Denne storstilet systematisk gennemgang på tilstrækkelige undersøgelser bidrager til at reducere tilfældige fejl og øge den statistiske effekt. Samtidigt, ved anvendelse af de samme inklusive kriterier, det kan også sikre de samlede resultater mere præcis og nøjagtig. Det er velkendt, at forskellige befolkningsgrupper har forskellige genetiske variationer og faktorer miljømæssige eksponering. Tidligere undersøgelser betalt mere opmærksom på det asiatiske eller særlige miljøbistand befolkning [35], [46]. Vi fokuserede kun på det kinesiske etnicitet.

I undergruppe analyse af

GSTM1

genetiske varianter, nordøst og sydvest for Kina viste sig at være en kilde til forskel, og i undergruppe analyse af

GSTT1

genetiske varianter, blev den sydvestlige regioner i Kina også foreslået som den vigtigste heterogene kilde. Desuden ingen sammenhæng mellem GST’er og lungekræft modtagelighed var tydelig i den kinesiske befolkning, der bor i de ovennævnte områder. Til vores viden, den største befolkning i den sydvestlige og nordvestlige områder af Kina er de kinesiske etniske minoriteter. De komplekse genetiske baggrunde af forskellige etniske minoriteter kan have en indflydelse på lungekræft modtagelighed. I undergruppen af ​​histopatologiske klassifikation, øget sammenhæng mellem de genetiske polymorfier og SC (OR og 95% CI: 1,20 [1.12,1.27]) og SCLC (OR og 95% CI: 1,29 [1.13,1.47]) risiko blev fundet med et lav heterogenitet. Disse resultater for første gang indebære en anelse om, at SCLC kunne have en stærkere tilknytning til

GSTM1

mangel end de to andre typer, mens ingen statistisk forskel blev fundet mellem 3 patologiske typer fra tilgængelige data. På grund af det begrænsede antal undersøgelser og forholdsvis mangfoldighed blandt forskellige undersøgelser, bør udføres mere veldesignede epidemiologiske undersøgelser for forskellige patologiske typer af lungekræft (især for pulmonal AC). Derudover fandt vi, at der var øget følsomhed mellem

GSTM1

null genotype og lungecarcinom risiko i forskellige fase I isoenzymer af

CYP1A1

. Disse resultater ikke kun yderligere bekræfte vores konklusion, men også indebære nogle enlightenments. For eksempel, i henhold til en højere eller uden heterogenitet, folk med

CYP1A1

(mt /mt) og

GSTM1

null genotype bør være mere opmærksomme på at undgå udsættelse for skadelige miljømæssige faktorer i forbindelse med lungekræft . Naturligvis flere undersøgelser, herunder en genom-dækkende forening undersøgelse (GWAS) er nødvendige for at bevise denne hypotese. På grund af det begrænsede antal undersøgelser blev den samme analyse for

GSTT1

null genotype ikke udført.

undergruppe analyser af rygning status for

GSTM1

undersøgelser foreslås endvidere at den mulige risiko faktor GSTM1 null genotype er anderledes. Men støtteberettigede undersøgelser for G

STT1

undladt at nå frem til en signifikant sammenhæng, der kan være forårsaget af et begrænset antal undersøgelser med høje heterogene. Uklar rygning definition og inkonsekvent klassificering af den mængde tobak, der forbruges mellem forskellige undersøgelser kan alle have en indflydelse på den stabilitet, pålidelighed, samt yderligere dybdegående analyser af resultaterne. Derfor klar rygning definition og konsekvent klassifikation for rygning status er nødvendige i enhver fremtidig forskning.

I følsomhedsanalyser og Galbraith plot, 7 heterogene artikler til

GSTM1

blev opdaget af Galbraith plot . Den potentielle skævhed af disse artikler vil være resultatet af lille stikprøve størrelse, kompleks befolkning sammensætning, skelnen af ​​undersøgelse af materialer [86], og /eller ukendte årsager [115]. Efter at udelade disse artikler blev fundet nogen heterogenitet. Derudover Galbraith plot for

GSTT1

GSTM1-GSTT1

grupper spottet to af de samme artikler [98], [115] som den vigtigste kilde til mellem-heterogenitet. Efter at have fjernet disse to artikler, heterogenitet faldet betydeligt. Sammenlignet med den rå OR og 95% CI, den justeret OR og 95% CI af

GSTT1

GSTM1-GSTT1

blev begge steget.

Kumulativ meta-analyse viste en sammenlignelig ændring i udviklingen i det akkumulerede OR og 95% CI for

GSTT1

eller

GSTM1-GSTT1

med offentliggørelsen tid udvikling og prøve størrelse stigning. Således at identificere den reelle sammenhæng mellem

GSTT1

null type,

GSTM1-GSTT1

dual null type og lungekræft modtagelighed, flere store case-kontrol- og kohortestudier fra multi-centre bør udføres. Til sidst blev der ikke offentliggørelse bias påvist i vores meta-analyse.

Det er værd at nævne, at Hardy-Weinberg ligevægt er blevet bredt anbefalet i test studier af genetiske polymorfier og sygdomme, krænkelserne af, som kan have potentielle indvirkninger på resultaterne [125].