PLoS ONE: Multi-Center Evaluering af Post-operative sygelighed og dødelighed efter Optimal cytoreduktive Kirurgi for Advanced æggestokkene Cancer

Abstrakt

Formål

Mens optimal cytoreduktion er standarden for pleje for avanceret ovariecancer cancer, har den relaterede postoperativ morbiditet ikke dokumenteret klart uden banebrydende centre. Faktisk de fleste af undersøgelserne er monocentriske med inklusioner over flere år inducerer heterogenitet i teknikker og mål for kirurgi. Vi vurderede morbiditet optimal cytoreduktion operation for fremskreden ovariecancer inden for en kort inklusion periode i 6 henvisningscentre dedikeret til at opnå fuldstændig cytoreduktion.

Patienter og metoder

De 30 sidste optimale debulking operationer af 6 cancer-centre blev inkluderet. Inklusionskriterier inkluderet: stadie IIIc- IV ovariecancer og optimal kirurgi udføres på stedet for integration. Alle postoperative komplikationer inden for 30 dage efter operationen blev registreret og klassificeret ved hjælp af de Memorial sekundære begivenheder grading system. Student-t, blev Chi2 og ikke-parametriske statistiske test udført.

Resultater

180 patienter blev inkluderet. Der var ingen demografiske forskelle mellem centrene. 63 patienter blev opereret, herunder tarm resektioner (58 recto-sigmoideum resektion), 24 diafragma resektioner, 17 splenectomies. 61 patienter præsenterede komplikationer; En patient døde postoperativt. Større (grad 3-5) komplikationer kræver efterfølgende operationer forekom hos 21 patienter (11,5%). 76% af patienter med en alvorlig komplikation havde gennemgået en udbrede sig med radikale operation (P = 0,004).

Konklusion

Mens udbrede sig med radikale kirurgi kan resultere i fuldstændig resektion af peritoneal sygdom i fremskreden kræft i æggestokkene, den tilhørende komplikation sats er ikke ubetydelig. Patienterne bør vurderes nøje, og timingen af ​​deres operation er optimeret for at undgå store komplikationer

Henvisning:. Rafii A, Stoeckle E, Jean-Laurent M, Ferron G, Morice P, Houvenaeghel G, et al. (2012) Multi-Center Evaluering af Post-operative sygelighed og dødelighed efter Optimal cytoreduktive Kirurgi for Advanced kræft i æggestokkene. PLoS ONE 7 (7): e39415. doi: 10,1371 /journal.pone.0039415

Redaktør: Jose Luis Perez-Gracia, Universitetsklinikken i Navarra, Spanien

Modtaget: November 8, 2011; Accepteret: 24 maj 2012; Udgivet: 23 Jul 2012

Copyright: © 2012 Rafii et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Resterende sygdom efter operationen er den vigtigste prognostiske faktor i. fremskreden ovariecancer [1]. Som følge heraf cytoreduktive kirurgi suppleret med platinbaseret kemoterapi er grundlaget for behandlingen i denne indstilling, selvom det stadig er uklart, om sammenhængen mellem cytoreduktion og resultatet er relateret til behandling, til tumor biologi, eller til begge. Hvad konstateres, er manglen på relevansen af ​​suboptimal debulking som endog kan være skadelige [2]. Definitionen af ​​optimal debulking har udviklet sig over tid. Gynækologi Oncology Group (GOG) kriterier er resterende knuder 1 cm [3], men nuværende mening tilbøjelig til at overveje eneste komplette makroskopiske resektion som optimal [4] – [7]. For kirurger overbevist af den terapeutiske virkning af cytoreduktion, kan det være fristende at øge den kirurgiske indsats for at opnå højere optimale resektioner. enkelt serie undersøgelser har således rapporteret høje overlevelsesrater med radikale indgreb [8]. Optimal kirurgi kan også opnås ved at udføre cytoreduktive operation efter neo-adjuvant kemoterapi øger sandsynligheden for at opnå fuldstændig cytoreduktion ved interval debulking kirurgi [9]. I EORTC /Gynecologic Cancer tværpolitiske randomiseret forsøg, der sammenligner neo-adjuverende til standard behandling med primær kirurgi, overlevelse blev fundet at være ens i begge grupper, men morbiditet var lavere for patienter, som gennemgik interval debulking kirurgi [9]. Debat er i gang, om at foretrække standard eller neo-adjuverende behandling [10]. Morbiditet kan være en vigtig faktor for beslutningstagning. Chi et al. har vist, at brugen af ​​omfattende øvre abdominal kirurgiske indgreb signifikant øget hastigheden af ​​optimal primær cytoreduktion uden væsentlig stigning i postoperative komplikationer [8]. For nylig de rapporterede alvorlig komplikation sats på 22% (grad 3-5) i patienter med omfattende øvre abdominal kirurgiske procedurer [11].

Omfattende debulking kirurgi kan øge sygelighed og forsinkelse initiering af kemoterapi [11]. Indsamling af data af postoperative komplikationer af en ekstern observatør i flere centre kan give bedre indsigt i sådant spørgsmål end monocentriske studier. I denne undersøgelse indsamlet vi og analyseret sygelighed data i patienter, som gennemgik optimale debulking operationer i hele seks institutioner anerkendt som indbringelsen centre i behandlingen af ​​kræft i æggestokkene i Frankrig.

Metoder

Følgende specialiserede og højt -VOLUME plejecentre blev inkluderet i denne langsgående retrospektivt studie

Institut Claudius Regaud, Toulouse.; Institut Gustave Roussy, Villejuif; Institut Paoli Calmettes, Marseille; Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris; Centre Oscar Lambret, Lille; Institut Bergonié, Bordeaux.

For at undgå enhver skævhed på grund af tilfælde valg vi medtaget de sidste 30 patienter, som gennemgik komplet cytoreduktive operation for en fremskreden kræft i æggestokkene i hvert center.

Alle operationer var udført af /eller under tilsyn af en højtstående kirurg (mere end 5 års erfaring i forvaltningen af ​​avancerede ovariecancer)

kriterier

Inklusionskriterier:. vi overvejet patienter med primære epitelial ovariecancer stadier IIIC og IV drives i de deltagende centre. Stage IIIC sygdom inkluderede patienter med voluminøse peritoneal sygdom, men ikke dem med kun lymfeknudeinvolvering. Alle kirurgiske indgreb skulle udføres i inklusion center, opnå fuldstændig (residual tumor mindre end 2 mm) cytoreduktive kirurgi. I tilfælde af neo-adjuverende kemoterapi, blev diagnosen og tumor grad vurderet af en indledende laparoskopi.

Primær debulking kirurgi (PDS) blev defineret som patienter, der gennemgår en debulking operation før nogen kemoterapeutisk behandling. Interval debulking operationer (IDS) blev defineret som patient undergår en debulking operation efter cykler af neo-adjuverende behandling. Antallet af cyklusser var skøn den behandlende læge.

Etik Statement

Alle data blev optaget uden identifikatorer derfor vores undersøgelse ikke kræver informeret samtykke fra patienterne. Behovet for skriftligt informeret samtykke fra deltagerne blev givet afkald, da dette var en revision uden id’er tilgængelige for de eksterne observatører.

Patient Chart Indsamling og definitioner

Alle patienternes diagrammer blev indsamlet og analyseret af eksterne observatører (AR, JLM) i henhold til en foruddefineret tjekliste. Demografiske, pr og postoperative data blev registreret. Sugarbaker pointsystem [12] blev anvendt til at beskrive sygdommens omfang ved begyndelsen af ​​den cytoreduktive kirurgi. De operationer blev klassificeret som “standard” eller “radikal”. Standard kirurgi inkluderet: total abdominal hysterektomi, bilateral salpingo-ooforektomi, omentectomy, blindtarmsoperation, peritonectomies involverer bækkenet, og bækken og para-aorta lymphadenectomies. Radikal kirurgi inkluderet standard kirurgi med nogen af ​​de følgende procedurer: tarm resektion, splenektomi, caudale pankreatektomi, stor stripning af bughinden fjerne mere end 5 cm

2, leverresektion

Memorial Sloan-Kettering Cancer. center kirurgiske sekundære begivenheder grading system [13] blev anvendt til at vurdere komplikation sats. Grade 1-2 komplikationer blev betragtet som mindre og grad 3-5 komplikationer som væsentlig. For patienter med mere end én komplikation, blev kun den højeste kvalitet komplikation i betragtning til analysen.

Vi overvejede alle begivenheder inden for 30 dage efter debulking operationen.

Alle patienter blev iscenesat efter International Federation of Gynækologi og obstetrik (FIGO) systemet [14].

Statistisk analyse

kategoriske variable blev sammenlignet ved hjælp af Fisher eksakt test og kontinuerlige variabler blev sammenlignet ved hjælp af Student t-test. Alle statistiske tests var to-sidet og forskelle blev betragtet som signifikante ved et niveau på p. 0,05

Resultater

180 patienter opereret mellem 2005 og 2008 blev medtaget. Demografiske karakteristika er gengivet i tabel 1, de fleste af patienterne havde en American Society of narkoselæger (ASA) score på 2 til 3 (81,7%). 109 patienter præsenteret med ascites på tidspunktet for diagnosen med en gennemsnitlig volumen på 930,1 ml. 72 patienter (40%) præsenteret med anæmi og 22 patienter (12,2%) havde hypo-Albuminæmi på tidspunktet for diagnosen (albumin blev betragtet lavt under 30 g /l). De fleste patienter havde serøs adenokarcinom og grad 3 sygdom; 25 patienter (13,8%) havde stadie IV sygdom (tabel 2).

Den gennemsnitlige Sugarbaker score var 14,8, der spænder fra 10 til 33. Sixty (33,3%) patienter havde en omfattende sygdom med Sugarbaker score over 10. 128 (71%) patienter gennemgik en laparoskopi før cytoreduktive kirurgi. Halvfjerds én patienter (40%) undergik PDS efterfulgt af adjuverende kemoterapi. Et hundrede og ni patienter (60%) modtog neo-adjuvant kemoterapi og gennemgik IDS efter en middelværdi på 3,2 cyklusser af neoadjuverende kemoterapi. Der var ingen demografiske forskelle mellem disse to grupper. De procedurer, som udføres, er afbildet i figur 1. Halvfems fem patienter (52,7%) undergik standard kirurgi og 85 patienter (48%) radikal kirurgi. Mean hospitalsophold var 13,7 +/- 9,7 dage; gennemsnitlige kirurgisk intensivafdeling (SICU) varighed var 3,4 +/- 5,1 dage. De fleste patienter genoptages tarm funktion inden 3,2 dage (tabel 3).

Der var 61 (33%) komplikationer omfatter 40 (22%) mindre og 21 (11%) større komplikationer (tabel 3). Et hundrede to og tyve patienter havde fuldstændige operationer og 58 havde optimale operationer. Alle patienter med optimale operationer havde millimeter residual sygdom (tarm eller mesenteriske knuder, der var koaguleret). Kun en patient med i undersøgelsen døde inden for 30 dage efter operationen. Hun præsenterede nekrotiserende pancreatitis på post-operativ dag 2 og døde af multiorgansvigt. Nærmere oplysninger om komplikationer og deres behandlinger er præsenteret i tabel 4. 30 patienter havde infektiøse komplikationer (lokale eller generelle), 5 patienter havde blødende komplikationer. Blandt de 21 store komplikationer 19 (90%) kræves mindst en anden kirurgisk procedure. I alt 6 patienter, hvor der forvaltes af interventionel radiologi for bækken bylder eller lymphoceles.

Vi analyserede de forskellige faktorer involveret i forekomsten af ​​komplikationer. ASA score, tilstedeværelse af ascites og tidligere operationer var ikke associeret til forekomsten af ​​komplikationer (samlet eller større kun) i univariate analyser.

Som vist i tabel 5 var der ingen signifikante forskelle i præoperativ indledende Sugarbaker score mellem komplicerede og ukomplicerede patientgrupper. Satsen for komplikationer var højere hos patienter med PDS i forhold til dem, der har IDS (OR 2,17 (1.16-4.09)). Patienter, der fik foretaget radikal kirurgi havde en øget risiko for komplikationer sammenlignet med patienter, som gennemgik standard kirurgi (OR 2,05 (1,09-3,85)). Blandt de procedurer, der udføres nogen tarm resektion var forbundet med øget komplikationer (OR 3,4 (1.78-6.5)). Recto-sigmoidectomy var især forbundet med en øget risiko for komplikationer (OR 3,5, (1,81-6,81)) (tabel 6, figur 2). Sugarbaker score af patienterne med tarm resektion som præsenterede store komplikationer var signifikant højere end peritoneal carcinose indeks af patienter med tarm resektion uden større komplikationer (19 +/- 5.03 versus 10 +/- 6.32).

diafragma og små tarm resektion var ikke associeret med øget komplikationer. Operative parametre såsom varigheden af ​​kirurgi, blev resultaterne af kirurgi (optimale versus komplet) og brug af afløb ikke forbundet med postoperative komplikationer på univariate analyse.

Diskussion

I denne multicentrisk analyse af kirurgisk morbiditet under cytoreduktive kirurgi for fremskreden ovariecancer vi identificeret følgende variabler er prædiktiv for komplikationer: timingen af ​​kirurgi (PDS vs. IDS), omfanget af kirurgi (radikal vs. standard) og realisering af en kolik eller rektal resektioner. Dette er overensstemmende med en nylig undersøgelse offentliggjort af Aletti et al. [15]. Ved at studere resultatet for 576 patienter med stadie IIIC eller IV identificeret de en undergruppe af patienter er karakteriseret ved høj initial tumor formidling, dårlig ydelse eller ernæringstilstand og alder ≥75. I denne gruppe var høj kirurgisk indsats for at opnå lav residual sygdom forbundet med sygelighed på 63,6% og begrænset overlevelse.

Vi brugte MSKCC pointsystemet at klassificere komplikationer, der forekommer i vores patienter. Vores generelle forekomst af komplikationer var 33% (61 patienter /180 patienter), med 11% (22 patienter /180 patienter) med alvorlige komplikationer. Den komplikation sats i en meta-analyse ved hjælp af populationsbaserede rapporter varierede mellem 2,5% til 4,8% [16]. Enkelte undersøgelser center vises endnu lavere komplikation sats omkring 2,5%, som måske ikke afspejler den generelle komplikation sats i et multicenter indstilling [16]. Der er flere skævhed til sådanne rapporter, herunder retrospektiv skævhed samt rapportering bias. Retrospektive studier for eksempel fremkalde heterogenitet både i befolkningen og behandlingsmetoder.

Vi har valgt en anden tilgang og etableret en uafhængig revision. Vi valgte 6 forskellige referencecentre til behandling af avancerede ovariecarcinomer. For at undgå selektionsbias udførte vi en langsgående undersøgelse, herunder de 30 sidste patienter, som gennemgik optimal debulking operation for kræft i æggestokkene. To eksterne bedømmere uafhængigt revideret posterne. Patienterne var homogen med nogen væsentlige demografiske forskelle på tværs af de seks centre. Vi inkluderede kun de sidste 30 patienter pr center at reducere så meget som muligt forspændingen induceret af heterogenitet af pleje induceret af lange inklusion perioder. Derfor har vi begrænset de fleste af forspændingen induceret af retrospektive studier. Flere undersøgelser har dokumenteret, at gynækolog-onkolog normalt giver optimale niveau af pleje i avanceret ovariecancer [17]. Som vi valgt 6 referencecentre, vi sikret, at alle patienter inkluderet i denne undersøgelse blev forvaltet af en gynækolog-onkolog.

kriterier af denne undersøgelse Inklusionskriterierne var fuldstændig kirurgi opnået vi ikke registrerer antallet af patienter, hvor komplet kirurgi blev forsøgt. Men i multicentrisk undersøgelser i Frankrig, herunder mange af de centre, der har deltaget i denne undersøgelse, hastigheden af ​​komplette kirurgi var omkring 70% -85% [18].

Som det fremgår af den univariate og multivariate analyse, de fleste af de store komplikationer var relateret til tarm resektioner (14/22).

Andre radikale procedurer såsom omfattende peritoneale resektioner eller diafragma resektioner var ikke associeret til betydelig stigning i store komplikationer. Dette er i overensstemmelse med Chereau et al., Der fandt en acceptabel komplikation på diafragma operation for fase III /IV ovariecancer kirurgi [19]. I en anden undersøgelse Dowdy et al. fundet en stigning på pleural effusion kræver op til 12,5% af thoracocentese dog ingen andre store komplikationer var forbundet til diafragma resektion [20].

Alle patienter i vores undersøgelse havde øjeblikkelig re-anastomose. 13 patienter (7,2%) havde aflede beskyttende stomier, to blev udført for forvaltningen af ​​en komplikation under reoperation. (Én præsenteret en underlivsbetændelse byld og en anden en recto-vaginal fistel). De fleste af anastomosen blev udført mekanisk (49/61).

Mourton et al. offentliggjort deres oplevelse af 70 patienter med recto-sigmoideum resektion og primær anastomose [21]. Hastigheden af ​​beskyttende ileostomi var højere i deres undersøgelse 17% med kun én patient, der kræver reoperation for kolostomi. Ingen af ​​patienten med en beskyttende stomi havde en komplikation relateret til anastomose lækage. Richardson et al undersøgte 177 patienter uden aflede stomier og fundet en anastomotisk læk sats på 6,8%. Den eneste risikofaktor identificeret i deres undersøgelse var lavt serumalbumin. Denne lave anastomotiske lækager blev også rapporteret af andre spænder fra 0 til 4% afhængigt undersøgelserne [22].

Vores overordnede lækage relaterede komplikationer var lidt over det område af litteraturen med 14/180 patienter (7,7% ) med en lavere beskyttende stomier. Satsen for komplikationer som følge af anastomotisk læk var 22% (14/61), hvis vi kun betragte patienter med tarm resektion. Flere faktorer kan forklare højere komplikation sats relateret til tarm resektion i vores undersøgelse: (i) de fleste af patienterne havde fremskreden sygdom med vigtige tumorbyrde (ii) vi kun omfattede patienter med optimale operationer og maksimal kirurgiske indsats. (Iii) der er ingen rapportering skævhed som eksterne revisorer på langs medtaget alle tilfælde. (Iv) Endelig den lave beskyttende stomi kan forklare, hvorfor et betydeligt antal af de anastomoselækager direkte føre til komplikationer, der kræver radiologisk eller kirurgisk indgreb. Uanset om vi skal udføre aflede beskyttende stomi i tilfælde af tarm (recto-sigmoideum) resektion i fremskreden kræft i æggestokkene kirurgi kan ikke besvares af vores undersøgelse.

Vi var i stand til at identificere nogle risikofaktorer for anastomotiske lække. Første Sugarbaker snesevis af patienter med tarm resektioner som præsenterede større komplikationer var betydeligt højere end peritoneal carcinose indeks af patienter med tarm resektion uden større komplikationer (19 +/- 5,03 versus 10 +/- 6,32). Det forekommer, at øget sygelighed ikke skyldes en enestående kirurgiske procedure, men ophobning af flere tarm resektioner forbundet til omfattende peritoneale resektioner, der kan virke som en beskyttende barriere. Vi observerede også en tendens til patienter, som havde neo-adjuverende kemoterapi til at udvikle færre store komplikationer efter tarm resektioner (13% for patienter med neo-adjuverende kemoterapi versus 32% for patienter uden neo-adjuverende kemoterapi). Vi havde indspillet egenskaber for tarm anastomose. Mens de fleste af dem blev gjort automatisk med få beskyttende stomier antallet af komplikationer ikke tillade os at bære en indsigtsfuld statistisk analyse. I de deltagende centre tarmen resektion og anastomose var direkte lavet af gynækologen-onkologer (mens de fleste af gynækologen-onkologer havde en mave kirurgi uddannelse, en fordøjelsesproblemer kirurger ikke var systematisk involveret for at bære på procedurer i forbindelse med tarm resektion).

En metaanalyse af Bristow et al. viste, at hver cyklus af neo-adjuverende kemoterapi vil have en negativ indvirkning på den samlede overlevelse. Men en nylig meta-analyse viste, end neoadjuverende kemoterapi hjalp gynækologiske onkolog opnå en øget hyppighed af optimal cytoreduktion [23], [24].

Vores undersøgelse viser et lavere antal komplikationer hos patienter med neoadjuverende kemoterapi, i forhold til reduktionen af ​​behovet for radikal kirurgi. Den nyligt EORTC randomiseret forsøg har vist, at neo-adjuverende kemoterapi kan være så godt som upfront kirurgi i fremskreden kræft i æggestokkene [9]. Men dette forsøg skal fortolkes med forsigtighed, da kun 20,4% af patienterne havde en komplet debulking kirurgi i den primære debulking kirurgi gruppe. Derfor data understøtter stadig upfront operation, når optimal cytoreduktion kan opnås med acceptabel komplikation sats; neo-adjuverende kemoterapi kan gavne patienter med udbredt sygdom, der kræver radikale procedurer. Omhyggelig systematisk laparoskopisk evaluering af patienter med fremskreden ovariecancer kunne være en løsning til at bestemme den bedste ledelse protokol for hver patient. Chereau et al. viste en stærk sammenhæng mellem forekomsten af ​​postoperative komplikationer og Aletti peritoneal cancer indeks, eller Eisenkop scores [25].

Dette er en polycentrisk undersøgelse af postoperative komplikationer i optimal kirurgi af avancerede ovariecarcinomer udført som en selvstændig revidere. Mens den samlede komplikation sats er acceptabel og retfærdiggør aktiv kirurgisk tilgang, vi har været i stand til at påpege tarm resektion som den vigtigste årsag til store komplikationer, og derfor tyder på, at patienter, der kræver en sådan procedure, der skal identificeres klart og optimale forebyggende procedurer anvendes til at forebygge forekomst af stor komplikationer.