PLoS ONE: Forekomst og Risiko for behandling-mortalitet med mTOR-hæmmere Everolimus og Temsirolimus i kræftpatienter: en meta-analyse

Abstrakt

Baggrund

To nye pattedyr mål for rapamycin (mTOR) inhibitorer everolimus og temsirolimus nu er godkendt af regulerende organer og er ofte blevet undersøgt blandt forskellige typer af solide tumorer, men den risiko for fatale bivirkninger (Faes) med disse stoffer er ikke veldefineret.

Metoder

Vi søgte PubMed, EMBASE, og Cochrane Library databaser for relevante forsøg. Støtteberettigede undersøgelser omfattede prospektiv fase II og III studier evaluerer everolimus og temsirolimus hos patienter med alle maligniteter og data om Faes var til rådighed. Statistiske analyser blev udført for at beregne resumé forekomst, reservekrav og 95% konfidensintervaller (

CI

s) ved hjælp af enten tilfældige effekter eller fixed effect modeller i henhold til heterogenitet af de inkluderede studier.

Resultater

i alt 3322 patienter med forskellige fremskredne solide tumorer fra 12 studier blev inkluderet. Den samlede incidens af mTOR-hæmmere er forbundet Faes var 1,8% (95% CI: 1,3-2,5%), og forekomsten af ​​everolimus relaterede Faes var sammenlignelig med temsirolimus (1,7% versus 1,8%). Sammenlignet med kontrollerne, blev brugen af ​​mTOR-hæmmere er forbundet med en øget risiko for Faes, med en RR på 3,24 (95% CI: 1,21-8,67,

s

= 0,019). På undergruppe analyse blev en ikke-statistisk signifikant stigning i risikoen for Faes fundet efter forskellige mTOR-hæmmere, tumortyper eller kontrolleret terapi. Der blev ikke observeret tegn på offentliggørelse bias.

Konklusion

Med den nuværende beviser, brug af mTOR-hæmmere synes at øge risikoen for Faes hos patienter med fremskredne solide tumorer. forsøg Mere høj kvalitet er stadig behov for at undersøge denne forening

Henvisning:. Qi WX, Huang YJ, Yao Y, Shen Z, Min DL (2013) Forekomst og Risiko for behandling-mortalitet med mTOR-hæmmere Everolimus og Temsirolimus i kræftpatienter: en meta-analyse. PLoS ONE 8 (6): e65166. doi: 10,1371 /journal.pone.0065166

Redaktør: Ramon Andrade de Mello, University of Porto, Portugal

Modtaget: Januar 15, 2013; Accepteret den 22. april 2013; Udgivet: 13 juni 2013

Copyright: © 2013 Qi et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Disse forfattere har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

pattedyr mål for rapamycin (mTOR) kinase er et centralt element i intracellulær signaltransduktion, og ansvarlig for reguleringen af ​​cellevækst, overlevelse, proliferation og angiogenese [1], [2], [3], [4]. I mange tumortyper er mTOR pathway fundet aktiveret gennem flere forskellige underliggende mekanismer [5], [6], [7], [8]. Da denne vej menes at stort set drive den maligne opførsel af flere af disse tumorer, er mTOR-inhibering betragtes som et attraktivt middel til at anvende som anti-tumorbehandling [4], [9], [10]. Den første identificerede mTOR inhibitor er rapamycin (sirolimus). Efterfølgende de mest potente rapamycin analoger (rapalogues), såsom everolimus, temsirolimus og deforolimus, er blevet udviklet. I løbet af de seneste årtier, har flere kliniske forsøg Test af rapalogues i monoterapi eller i kombination med andre cytostatika udført hos patienter med mange maligniteter, og er observeret overlevelse fordele i fremskreden renalcellecancer sammenlignet med kontrollerne [11], [ ,,,0],12]. Baseret på disse resultater, har USA Food and Drug Administration (FDA) godkendt everolimus og temsirolimus som behandling for fremskreden renalcellecancer [13]. Desuden mTOR inhibitorer viser også i høj grad antitumorvirkninger for fremskreden brystkræft, mantle celle lymfom (MCL) og pancreatiske neuroendokrine tumorer [14], [15], [16]. Som et resultat, forventes brugen af ​​mTOR-hæmmere til at stige i den nærmeste fremtid, og er således et presserende behov for en påskønnelse af toksicitet profiler af mTOR-hæmmere.

Fatal bivirkninger (Faes) er defineret som dødsfald, er normalt sekundært til anvendelsen af ​​det farmaceutiske middel [17]. Patienter med kræft kan være en øget risiko på grund af den progressive karakter af malignitet samt profilerne bivirkninger (AES) af kemoterapeutiske midler. Som et resultat, at bestemme forekomsten og risikoen for narkotika relaterede Faes er vigtigt for tæt overvågning og planlægning passende strategier til at begrænse deres virkninger. For nylig, flere meta-analyser af vaskulær epitelial vækstfaktor (VEGF) -targeted midler har vist, at anvendelsen af ​​angiogeneseinhibitorer er forbundet med en betydelig stigning i den relative risiko (RR) af FAES sammenlignet med kontrollerne [17], [18 ], [19]. Som mTOR inhibitorer også have indirekte inhibitoriske virkninger på VEGF veje, kan anvendelsen af ​​disse lægemidler også forbundet med en øget risiko for Faes [4], [20], [21]. Faktisk har Faes lejlighedsvis blevet rapporteret i kliniske forsøg med mTOR-hæmmere, selv om der ikke er fastlagt væsentlige og endelige data. Som et resultat, vi gennemfører denne meta-analyse af offentliggjorte prospektive forsøg for at bestemme forekomsten og risikoen for mTOR-hæmmere er forbundet Faes i patienter med kræft.

Metoder

Søg strategi

Undersøgelse blev udført i overensstemmelse med den foretrukne Reporting Produkter til systematiske reviews og meta-analyser (PRISMA) erklæring (se tjekliste tabel S1) [22], [23]. Vi søgte Pubmed (data fra 1966 til dec 2012), EMBASE (data fra 1980 lukkes der 2012), og Cochrane Library databaser (op lukkes der 2012) for relevante forsøg. Søgningen blev udført ved hjælp af søgeord “mTOR-hæmmer”, “everolimus”, “temsirolimus”, “RAD001”, “CCI-779”, “randomiseret”, “kræft” og var begrænset til humane undersøgelser og prospektive kliniske undersøgelser offentliggjort i Engelsk. Abstracts præsenteret ved de årlige møder i American Society of Clinical Oncology (ASCO) og European Society of Medical Oncology (ESMO) (2001-2012) blev også søgte manuelt ved hjælp af de samme søgeord til at identificere relevante kliniske forsøg; Derudover søgte vi det kliniske forsøg registrering hjemmeside (https://www.ClinicalTrials.gov) for at få oplysninger om den registrerede randomiserede kontrollerede forsøg (RCT); dog kun forsøg offentliggjort i peer-reviewed publikationer, i fuld manuskript form blev medtaget. Hver udgivelse er revideret og i tilfælde af to eksemplarer offentliggørelse kun den mest komplette, seneste, og opdateret rapport fra det kliniske forsøg blev inkluderet i metaanalysen.

Study valg

Målet med dette undersøgelse var at bestemme forekomsten af ​​mTOR inhibitorer forbundet Faes og etablere forbindelsen mellem behandling med mTOR inhibitorer og risikoen for FAES. Således blev fase I forsøg udeladt på grund af multipel dosisniveau og begrænsede stikprøvestørrelser. Kliniske forsøg, der opfyldte følgende kriterier indgik i meta-analyse: (1) prospektiv fase II og III forsøg med patienter med kræft; (2) deltagere tildelt behandling med mTOR inhibitor (alene eller i kombination); og (3) tilgængelige data om hændelser eller forekomst af Faes og stikprøvestørrelse. Kvaliteten af ​​rapporter om kliniske forsøg blev vurderet og beregnet ved hjælp af den 5-post Jadad skala herunder randomisering, dobbelt-blændende, og udbetalinger som beskrevet tidligere [24].

Data udvinding og kliniske endpoints

data udvinding blev gennemført uafhængigt af to efterforskere (QWX og SZ), og enhver uoverensstemmelse mellem de korrekturlæsere blev løst ved konsensus. For hver undersøgelse blev følgende oplysninger, der hentes: forfatterens navn, udgivelsesår, retssagen, antallet af indskrevne emner, behandlingsarme, antal patienter i behandlings- og kontrolgrupper, når tilgængelige, underliggende malignitet, median alder, median behandlingsvarighed, median progressionsfri overlevelse, negative resultater af interesse (fatale bivirkninger), navn og dosering af mTOR-hæmmere og doseringsskemaer brugt. Det primære endepunkt FAE definition var behandling emergent, ikke-sygdomsrelaterede, fatale bivirkninger. Faes blev rapporteret ifølge National Cancer Institute fælles terminologi Kriterier for bivirkninger (CTCAE) kriterier, version 2 eller 3 [25]. Begge versioner er ens i at definere fatale bivirkninger som klasse fem, selvom versionen tre kræver tilskrivning til specifikke bivirkninger, mens versionen to ikke havde sådanne krav. Vi ekskluderede begivenheder, der blev rapporteret som relateret til sygdomsprogression, men omfattede alle begivenheder med uspecificeret afskrivning og omfattede begivenheder, uanset tilhørsforhold til behandling, forudsat at de ikke var relateret til sygdomsprogression.

Statistisk analyse

til beregning af incidens, er antallet af patienter, der oplever en Faes og det totale antal patienter behandlet med forsøgsmedicinen blev udvundet fra de sikkerhedsmæssige profiler af alle de udvalgte studier. For hver undersøgelse, vi udledt andelen og 95% konfidensinterval (

CI

) af patienter med Faes. For undersøgelser med en kontrolgruppe på samme retssag, vi også beregnet og sammenlignet den relative risiko (RR) af Faes. For én undersøgelse, rapporteret nul hændelser i kontrolgruppen, vi anvendte den klassiske halv-heltal korrektion til at beregne RR og varians [26]. Mellem-studie heterogenitet blev estimeret ved hjælp af χ

2-baserede Q statistik [27]. Heterogenitet blev betragtet som statistisk signifikant, når

P

heterogenitet 0,05 eller

jeg

2 50%. Hvis heterogenitet eksisterede, blev data analyseret ved hjælp af en tilfældig effekt model. I fravær af heterogenitet, blev en fast effekter anvendte model. En statistisk test med en

s

-værdi mindre end 0,05 blev betragtet som signifikant. Vi har udført også følgende præspecificerede undergruppe analyser: forskellige mTOR-hæmmere, tumor typer og kontrolleret terapi. Tilstedeværelsen af ​​publikationsbias blev vurderet ved hjælp af Begg og Egger test [28], [29]. Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af Stata-version 12.0 software (Stata Corporation, College Station, Texas, USA) og Open Meta-Analyst softwareversion 4.16.12 (Tufts University, URL https://tuftscaes.org/open_meta/).

Resultater

mængden og kvaliteten af ​​beviser

Vores undersøgelse gav i alt 89 potentielt relevante abstracts fra litteraturen. Sixty-ni studier blev oprindeligt udelukket for at være fase I forsøg, retrospektive kliniske forsøg, meta-analyse af randomiserede kontrollerede forsøg (RCT) og oversigtsartikler. Efterfølgende blev 8 forsøg udelukket af følgende grunde: 2 forsøg blev opdateret rapporter om tidligere forsøg [30], [31]; 6 forsøg havde ikke en tilstrækkelig sikkerhedsprofil data notering for Faes grund til at studere medicin. Endelig blev 12 prospektive kliniske forsøg, fem fase III, og syv fase II studier, udvalgt til analyse. Figur 1 skitserede udvælgelsesprocessen i detaljer. Disse forsøg repræsenterede seks studier med temsirolimus [11], [32], [33], [34], [35], [36], og seks med everolimus [12], [14], [15], [37] , [38], [39]. I alt 3322 patienter var tilgængelige for metaanalysen, med 1015 patienter fra temsirolimus forsøg og 2307 fra everolimus forsøg. Fire forsøg blev udført med patienter med RCC [11], [12], [32], [36], tre i patienter med brystkræft [14], [33], [38], to patienter med neuroendokrine tumorer [15 ], [39], to i patienter med SCLC [35], [37] og en i patienter med fremskredne solide tumorer [34]. De 12 omfattede forsøg blev udgivet i 2004-2012. Den mediane alder af undersøgelsens deltagere var i intervallet 55-68 år (nogle undersøgelser kun rapporteret den gennemsnitlige alder). Prøve størrelse var i området fra 24 til 724 patienter, med otte forsøg herunder 100 patienter hver. Seks forsøg lodtrækningsforsøg [11], [12], [14], [15], [38], [39], mens de andre var prospektive fase II forsøg. Doseringen af ​​mTOR inhibitorer varierer betydeligt blandt inkluderet forsøg: temsirolimus blev anvendt i intervallet fra 20 mg til 250 mg iv ugentligt, og dosis af everolimus var 10 mg eller 5 mg po. daglig. Kvaliteten af ​​12 omfattede forsøg var høj: fem forsøg havde Jadad scoringer af 5, som nævnte skjult allokering klart i randomisering processen, og forudsat at antallet af patienter, der trak sig ud af forsøgene. Fire forsøg ikke nævne blinding af fordelingen klart i randomisering processen, og ikke nævne skjult allokering, havde således Jadad score på 2. Yderligere tre forsøg kun forudsat at antallet af patienter, der trak sig ud af forsøgene, havde således Jadad scores på 1. de karakteristika for hver omfattede forsøg blev præsenteret i tabel 1.

samlet analyse Resultater

for forekomsten af ​​Faes, alle mTOR-hæmmere behandlingsarme blev medtaget, repræsenterende i alt 2176 patienter. Ved at bruge en fast-effekter model (heterogenitet test:

jeg

2 = 0%;

s

= 0,572), forekomsten af ​​Faes grundet mTOR-hæmmere blev bestemt til at være 1,8 % (95% CI: 1,3-2,5%). Den højeste forekomst (3,4%, 95% CI: 1,6-7,0%) blev observeret i en fase III forsøg med everolimus hos patienter med pancreas neuroendokrine tumorer [15]. Ingen Faes blev observeret i seks forsøg [32], [34], [35], [37], [38], [39]. Når stratificeret efter hver mTOR-hæmmere, var forekomsten 1,7% (95% CI: 1,0-3,0%). For temsirolimus, 1,8% (1,2-2,8%) for everolimus (figur 2)

Til undersøge særlige bidrag mTOR-hæmmere til udviklingen af ​​Faes og udelukke indflydelse af forstyrrende faktorer såsom underliggende malignitet, og andre terapeutiske indgreb, vi derfor bestemmes den relative risiko (RR) af mTOR-hæmmere er forbundet Faes. I alt 2912 patienter fra seks studier blev inkluderet til analyse [11], [12], [14], [15], [38], [39]. Den poolede RR for Faes viste, at brugen af ​​mTOR-hæmmere signifikant øget risiko for at udvikle Faes hos kræftpatienter med RR på 3,244 (95% CI: 1,214-8,667,

s

= 0,008, figur 3) ved hjælp af en fast -effects model (

jeg

2 = 0%,

s

= 0,912). Lignende resultater blev observeret i undergruppe analyse baseret på mTOR-hæmmere: i fem forsøg med everolimus som undersøgelseslægemiddel (everolimus, n = 1307; placebo /kontroller, n = 919), viste de poolede resultater, at der var en tendens til at øge risikoen for Faes med RR på 2,98 (95% CI, 0,97-9,12;

P

= 0,056). Kun én omfattede undersøgelse med temsirolimus som forsøgsmedicinen (temsirolimus, n = 416; placebo /kontroller, n = 200) også demonstreret en ikke-statistisk signifikant stigning i risikoen for Faes hvilket giver en RR på 4,40 (95% CI, 0,55-34,98

P =

0,16). For at afgøre, om tumortype haft indflydelse i RR i Faes med mTOR-hæmmere, vi udførte en undergruppe analyse ifølge tumortyper. De kombinerede resultater viste, at anvendelsen af ​​mTOR inhibitorer havde en tendens til at øge risikoen for at udvikle FAES blandt patienter med nyrecellecancer (RR, 3,01; 95% CI, 0,67 til 13,47;

P

= 0,15), brystcancer (RR, 2,00; 95% CI, 0,26-15,23;

P

= 0,50), og neuroendokrine tumorer (RR, 2,00; 95% CI, 0,20-20,15;

P

= 0,56), selvom forskellen var ikke statistisk signifikant (tabel 2). Notatet kan lejlighedsvis stor variation i SNG indikere, at sammenslutningen af ​​forskellige mTOR-hæmmere og tumortyper med Faes kan være forskellige, men der var mangel på statistisk styrke til at påvise en signifikant forskel. Desuden har vi udført en undergruppe risikoanalyse stratificeret efter styret terapi. De kombinerede resultater viste, at anvendelsen af ​​mTOR inhibitorer var forbundet med en ikke-signifikant øget risiko for Faes sammenlignet med placebo (RR 4,14, 95% CI: 0,97-17,64) eller ikke-placebo-behandling (RR 3,89, 95% CI: 0,90-16,86). Individuelle specificerede og uspecificerede årsager til fatale bivirkninger blev opført i tabel 3. Af de 29 fatale bivirkninger på behandling arme og 4 fatale bivirkninger på de kontrollerede arme, 55,2% og 75% var af ikke-specificeret ætiologi henholdsvis . Af disse fatale bivirkninger som specificeret, de mest almindelige årsager til Faes var lungebetændelse (30,8%) og sepsis (38,5%), hhv. En mulig forklaring på dette fund var, at anvendelsen af ​​mTOR-hæmmere kan forårsage ikke-infektiøs pneumonitis, selvom mekanismerne i mTOR relateret pneumonitis stadig var ukendt. I overensstemmelse med vores resultater, en nylig metaanalyse foretaget af Iacovelli R. et al [40] fandt, at forekomsten af ​​alle-og høj-kvaliteter lungebetændelse hos patienter, der får mTOR-hæmmere var 10,4% og 2,4%, henholdsvis. Og der var 31- og 8,8-folder øget risiko for at udvikle alle-og høj-kvaliteter lungebetændelse sammenlignet med kontroller. Derudover mTOR-hæmmere var potente immunosuppressive og viste stærke virkninger på B-cellefunktioner, CD80 og CD86 ekspression, proliferation, IgG /IgM og cytokinproduktion i en dosisafhængig måde [41], [42]. Som et resultat, blev brugen af ​​mTOR inhibitorer forbundet med øget risiko for infektion på grund af immunsuppression. Der blev ikke fundet bevis for offentliggørelsen bias for forekomsten eller RR for Faes i denne undersøgelse ved enten Begg eller Egger test (RR på Faes: Begg test

s

= 0,31; Egger test

s

= 0,40). Vejviser

diskussion

Selvom cytotoksisk kemoterapi stadig har været grundpillen til kræftbehandling, fremskridt i viden om tumor biologi og de molekylære veje involveret i cancercelleproliferation har indvarslede en alder af molekylært målrettede midler til cancerbehandling [43], [44]. I modsætning til traditionelle cytostatika, disse midler giver løfte om bedre effekt og en mere gunstig toksicitet prolife. Men unik fælles bivirkningsprofil af disse midler, herunder hypertension, udslæt, og metaboliske abnormiteter er også blevet rapporteret i kliniske forsøg [45], [46], [47], [48], [49], [50]. Forekomsten og management algoritmer til disse almindelige bivirkninger er veldefineret i tidligere undersøgelser, men der er meget mere udfordrende at værdsætte de ualmindelige, men alvorlige toksiciteter forbundet med disse lægemidler.

meta-analyse er et kraftfuldt statistisk værktøj til at estimere forekomsten og risiko for disse ualmindelige alvorlige narkotikarelaterede toksiciteter og denne fremgangsmåde er blevet anvendt til at påvise en øget risiko i behandling mortalitet med bevacizumab og VEGFR-TKI’er i tidligere undersøgelser [17], [18], [ ,,,0],19]. Så vidt vi ved, er dette den første meta-analyse for at undersøge forekomsten og risikoen for FAE forbundet med mTOR inhibitorer everolimus og temsirolimus. Vores meta-analyse omfattede 3322 patienter fra 12 forsøg viser generelle incidensrate for Faes er 1,8% (95% CI: 1,3-2,5%), og der er en betydelig tre gange øget risiko for død med disse midler. Imidlertid er en ikke-signifikant øget risiko for mTOR-hæmmer associeret Faes observeret i undergruppe analyse ifølge mTOR-hæmmere, tumor typer og kontrolleret terapi, som vi foreslå flere mulige forklaringer: det lille antal begivenheder optaget; underrapportering af sjældne ( 5%) bivirkninger; det forhold, at kliniske forsøg normalt er ikke designet til specifikt at tage toksiske begivenheder; og det lille antal randomiserede kontrollerede forsøg inkluderet.

Som mTOR-hæmmere finde mere kliniske anvendelser og anvendes til behandling af en mere heterogen patientpopulation end dem, der findes i kliniske forsøg, er der stadig behov for en indsats for at begrænse risikoen for FAES . Patienter, der får mTOR-hæmmere, bør overvåges omhyggeligt for tegn på infektion, især patienter med underliggende kendte kroniske lungesygdom eller risikofaktorer for infektion. Hvad mere er, da brugen af ​​mTOR-hæmmere kan forårsage ikke-infektiøs pneumonitis, som er karakteriseret ved ikke-infektiøse, ikke-maligne og ikke-specifikke inflammatoriske infiltrater [40], [51]. Derfor kan høj opløsning computertomografi scanninger udføres for patienter til stede med hoste og /eller dyspnø og /eller hypoxæmi, og /eller feber, når der modtages mTOR inhibitorer [51]. Desuden har tidligere undersøgelser vist, at Pneumovax er effektiv til at forhindre både influenza (i 70-80% af befolkningen) og pneumokokinfektion (i 60-70% af befolkningen) [52], [53], således kan det være en potentiel effektiv terapi til forebyggelse mTOR inhibitorer relaterede Pneumovax hos cancerpatienter. Men indtil nu, er der ingen specifikt designet undersøgelse for at undersøge den rolle, Pneumovax for disse patienter, og undersøgelser fokuserer på dette spørgsmål stadig er behov for.

Udover antitumoregenskaber, mTOR-hæmmere, især sirolimus (rapamycin), er ofte blevet brugt som et immunsuppresserende ved organtransplantation for at forhindre immunmedieret transplantatafstødning [54], [55]. er også blevet observeret Interessant, sirolimus-associeret pneumoni i nyre- og hjerte transplanterede patienter [56], [57], [58], og to dødsfald hos patienter, der fik sirolimus efter hjertetransplantationer er blevet rapporteret [57], [58]. Men den samlede forekomst af dødelighed behandling forbundet mTOR-hæmmere er meget lav, og brugen af ​​sirolimus i transplanterede patienter er sikker og tolerabel [59].

Denne meta-analyse har nogle begrænsninger. Først afgøre, om Faes kan henføres til mTOR-hæmmere er særligt vanskeligt i vores undersøgelse. Trods anbefalingerne i CTCAE-version tre (og ud over), blev tildelingen af ​​fatale begivenheder til bestemte toksiciteter mangler i de fleste undersøgelser. Nogle undersøgelser har ikke klart skelnes sygdomsrelateret fra ikke-sygdomsrelaterede fatale hændelser. Manglen på ensartet rapportering sandsynligvis til dels afspejler de virkelige verden vanskeligheder tildele kausalitet til patientens dødsfald, når den præcise dødsårsag er ukendt, eller dødsårsagen kan være let forbundet med enten sygdommen under undersøgelsen eller behandlingen undersøges (f.eks tromboemboliske hændelser). Men i den aktuelle analyse blev identiske regler anvendes til abstrahere begivenheder på både mTOR-hæmmere og våbenkontrol (behandling emergent fatale bivirkninger, der ikke specifikt er tilskrevet sygdomsprogression), som skulle have påvirket over- eller under-rapportering af hændelser på mTOR-hæmmere og kontrolgrupperne ens. For det andet, evne denne undersøgelse for at registrere varianter i FAE sats på grundlag af specifikke lægemiddel eller malignitet var begrænset på grund af lav statistisk styrke. I betragtning af at den konserverede virkningsmekanisme og kendte toksiciteter mellem de to undersøgte lægemidler er ens, er det usandsynligt, at der ville opstå betydelige forskelle i Faes mellem dem, hvis flere undersøgelser var tilgængelige til analyse. Efterhånden som flere af høj kvalitet studier af mTOR-hæmmere i forskellige maligniteter og kliniske indstillinger bliver tilgængelige, kunne yderligere analyser blive preformed at bekræfte tendenser her. Tredje, den proces, hvorved undersøgere attribut FAE kausalitet er en variabel praksis, eftersom Faes var ikke det primære endepunkt for nogen af ​​de inkluderede studier. Desuden er en kontinuitet korrektion på 0,5 personer med en begivenhed anvendes, hvilket kan have en anelse overvurderet selve arrangementet på enkelte forsøg. For det fjerde, selv om Faes er prospektivt indsamlet for hver enkelt undersøgelse, denne analyse er retrospektiv, og der er potentielt vigtige forskelle mellem de undersøgelser, herunder forskellige tumortyper, dosering og administration tidsplan for mTOR-hæmmere, studieperioder adfærd og studere efterforskere. Alle disse vil øge den kliniske heterogenitet blandt inkluderet forsøg, som også gjorde fortolkningen af ​​en meta-analyse mere problematisk. Derudover vores undersøgelse omfatter en blandet population af patienter behandlet mTOR-hæmmere-baserede kombination terapi eller mTOR-hæmmere alene, og patienter fik placebo eller ikke-placebo-behandling var også inkluderet i vores undersøgelse. Derfor er behandlingen design ikke er den samme i alle arme, og det kan være en anden kilde til heterogenitet. Endelig er det ikke en individuel patientdata analyse, og meta-analyser baseret på offentliggjorte data har tendens til at overvurdere behandlingsvirkninger sammenlignet med individuel patient dataanalyser. Desuden hinder for en mere omfattende analyse, såsom justering for baseline-faktorer og andre forskelle, der eksisterede mellem de prøvelser, hvor dataene blev samlet.

Sammenfattende vores undersøgelse viser, at brugen af ​​mTOR-hæmmere synes at øge risikoen for Faes hos patienter med fremskredne solide tumorer, men man skal være forsigtig, når de fortolker disse resultater på grund af de begrænsninger vores undersøgelse. Derudover, som denne klasse af lægemidler gevinster større klinisk brug, bør klinikere være opmærksomme på risikoen for Faes med administrationen af ​​mTOR-hæmmere i fast cancer, og tæt monitorering anbefales under behandlingen.

Støtte Information

tabel S1.

PRISMA tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0065166.s001

(DOC)