PLoS ONE: Klinisk Profil af cyclooxygenase-2-hæmmere i behandling af ikke-småcellet lungekræft: En metaanalyse Ni randomiserede kliniske Trials

Abstrakt

Baggrund

Beviser om fordelene ved kombinere cyclooxygenase-2-inhibitor (COX-2) ved behandling af ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) er stadig kontroversiel. Vi undersøgte effekten og sikkerhedsprofilen for cyclooxygenase-2-hæmmere i behandling NSCLC.

Metoder

Den første metaanalyse af støtteberettigede undersøgelser blev udført for at vurdere effekten af ​​COX-2-hæmmere til patienter med NSCLC på den samlede responsrate (ORR), gennemsnitlig overlevelse (OS), progressionsfri overlevelse (PFS), etårig overlevelse, og toksicitet. Den faste effekter model blev brugt til at beregne den poolede RR og HR og mellem-studie heterogenitet blev vurderet. Undergruppe-analyser blev udført i overensstemmelse med typen af ​​COX-2-hæmmere, behandling mønster og behandling linje.

Resultater

Ni randomiserede kliniske forsøg, omfattende 1679 patenter med NSCLC, blev medtaget i den endelige meta-analyse. Den poolede ORR af patienter, som har NSCLC med COX-2-hæmmere var signifikant højere end uden COX-2-inhibitorer. I undergruppe analyse, steget betydeligt ORR resultater blev fundet på celecoxib (RR = 1,29, 95% CI: 1,09, 1,51), rofecoxib (RR = 1,61, 95% CI: 1,14, 2,28), kemoterapi (RR = 1,40, 95% CI : 1,20, 1,63), og førstevalgsbehandling (RR = 1,39, 95% CI: 1,19, 1,63). Men COX-2-hæmmere havde ingen effekt på den etårige overlevelse, OS og PFS. Øget RR af leukopeni (RR = 1,21, 95% CI: 1,01, 1,45) og trombocytopeni (RR = 1,36, 95% CI: 1,06, 1,76) foreslog, at COX-2-hæmmere øges hæmatologiske toksiciteter (klasse ≥ 3) af kemoterapi

konklusioner

COX-2-hæmmere øges ORR af avanceret NSCLC og havde ingen indflydelse på overlevelse indekser, men det kan øge risikoen for hæmatologiske toksiciteter forbundet med kemoterapi

Henvisning:. Zhou YY, Hu ZG, Zeng FJ, Han J (2016) Klinisk Profil af cyclooxygenase-2-hæmmere i behandling af ikke-småcellet lungekræft: En metaanalyse af ni randomiserede kliniske forsøg. PLoS ONE 11 (3): e0151939. doi: 10,1371 /journal.pone.0151939

Redaktør: Rafael Rosell, catalansk Institute of Oncology, SPANIEN

Modtaget 21. oktober, 2015; Accepteret: 7 marts 2016; Udgivet: 23 Mar 2016

Copyright: © 2016 Zhou et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

Finansiering:.. Denne undersøgelse blev støttet af WJ2015MB260

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Forkortelser: ADC, adenocarcinomer; ALK, anaplastisk lymfom kinase; CI, konfidensintervaller; COX-2, cyclooxygenase-2; EGFR, epidermal vækstfaktor receptor; NSCLC, ikke-småcellet lungekræft; ORR, samlet responsrate; OS, samlet overlevelse; PFS, progressionsfri overlevelse; RCTs, randomiserede kontrollerede forsøg; TKI’er, tyrosinkinaseinhibitorer; VEGF, vaskulær endotel vækstfaktor

Introduktion

Lungekræft er en væsentlig årsag til dødsfald blandt patienter, og ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) tegner sig for mere end 80% af alle lungekræfttilfælde over mange lande. Den gennemsnitlige overlevelsestid er 6-10 måneder for patienter med fremskreden NSCLC i performance status 0-2, der modtager palliativ første-line kemoterapi [1-4]. Talrige kliniske forsøg om anti-epidermal vækstfaktor receptor (EGFR) agenter og anti-anaplastisk lymfom kinase (ALK) agenter har vist deres overlegenhed i form af samlede responsrate (ORR), progressionsfri overlevelse (PFS), eller livskvalitet (QoL) sammenlignet med standard platinbaseret kemoterapi i EGFR og ALK-positive patienter [5,6]. Disse eksempler viste, at nye forudsigelse biomarkører kan bidrage til en bemærkelsesværdig forbedring i resultatet behandling.

cyclooxygenase-2 (COX-2), en vigtig hastighedsbegrænsende enzym i prostaglandinsyntesen, er blevet rapporteret at påvirke apoptose, angiogenese og tumorindtrængen [7]. COX-2 overekspression og prostaglandin-biosyntese er blevet fundet i flere epitelmalignanser med dårlig prognose, herunder lunge-, bryst- og colon [8-10]. Ca. 70% af adenokarcinomer ADCS () i NSCLC er blevet fundet med stigningen af ​​COX-2-ekspression [11,12]. Endvidere kan COX-2-inhibitorer forhindrer vækst af humane cancerceller og forøger aktiviteten af ​​kemoterapeutiske standardmidler [13]. Det kliniske forsøg fra Edelman og hans kolleger har vist, at patienter med lav COX-2-protein niveau udviser bedre OS sammenlignet med patienter med moderat til høj ekspression af COX-2 [14]. Desuden patienter med moderat til høj COX-2-ekspression har en længere median overlevelse (11,2 vs. 3,8 måneder), når de modtager celecoxib end dem uden celecoxib. Fordelene ved celecoxib kan stige med den øgede ekspression af COX-2. andre undersøgelser viste imidlertid, at tilføje COX-2-hæmmere forbedrer ikke kliniske resultater af biomarkør-udvalgte patienter med fremskreden NSCLC [15,16]. For bedre at vurdere effekten og sikkerhedsprofilen for COX-2-hæmmere kombineret med anticancer-terapi for patienter med NSCLC, den første meta-analyse af data fra offentliggjorte lodtrækningsforsøg (RCT) på dette område blev udført.

Materialer og metoder

Vi udførte denne forskning i henhold til PRISMA anbefalinger til meta-analyser [17]. Vi har ikke registrere protokollen.

søgestrategier

søgning Litteraturen blev gennemført på MEDLINE (1986 til juli 2015), EMBASE (juli 1986 til juli 2015), og Cochrane Library databaser. Forfatterne anvendte følgende nøgleord: “cyclooxygenase-2-hæmmere”, “cyclooxygenase-2” og “lungekræft” Kun undersøgelser, der involverede NSCLC patienter blev inkluderet.. Desuden blev henvisningerne i de der identificeres studier også scannes for at fuldføre denne søgning

Study Selection

Medfølgende undersøgelser skal opfylde følgende kriterier:. 1) fulde papirer blev udgivet som tidsskriftartikler på engelsk ; 2) de RCT sammenlignede effekt og sikkerhedsprofil for at tilføje COX-2-hæmmere til systematisk behandling kun i NSCLC patienter; 3) Undersøgelsen omfattede tilstrækkelige data om respons, overlevelse og toksicitet; 4) den senest komplette rapport blev inkluderet, mens de samme efterforskere rapporterede data fra de samme patienter.

Data Extraction og kvalitetsvurdering

To uafhængige efterforskere evalueret titler og resumeer af alle undersøgelsesrapporter identificeret ved litteratursøgningen. Uoverensstemmelser blev løst ved konsensus gennem en tredje investigator. Følgende data hentet fra hver undersøgelse: første investigators navn, udgivelsesår, studiedesign, behandling linje, undersøgelse behandlingsprotokoller og type, dosering, og længden af ​​COX-2-hæmmere. De typer af resultatmål omfattede den samlede responsrate (ORR), gennemsnitlig overlevelse (OS), progressionsfri overlevelse (PFS), og et års overlevelse. Bivirkninger blev gradueret ifølge National Cancer Institute CTC version 2.0. Kun de mest hyppige begivenheder på toksicitet blev analyseret. Metodologisk kvalitet af de inkluderede studier blev vurderet ved brug af Cochrane Collaboration værktøj til vurdering af risikoen for bias [18].

Statistisk analyse

Forskelle mellem forsøgsgruppen og placebogruppen blev vurderet ved risiko ratio (RR) eller hazard ratio (HR) med 95% konfidensintervaller (CIS). Den faste effekter model (Mantel-Haenszel metode) blev anvendt til at beregne den poolede RR grund af den lave heterogenitet blandt undersøgelser. Muligheden for offentliggørelse partiskhed blev estimeret ved tragt plots. Heterogenitet blandt undersøgelser blev evalueret ved at beregne P-værdi og jeg

2 mål for inkonsekvens, hvilket blev anset for signifikant, hvis P 0,10 eller jeg

2 50%. Alle beregninger blev udført ved hjælp af Stata softwareversion 12.0 (Stata Corporation, College Station, TX, USA).

Resultater

Undersøgelse Valg og Kendetegn

Resultater af søgningen strategi er vist i figur 1, og ni undersøgelser blev inkluderet i undersøgelsen. Fig 2 viser konsensus risikoen for partiskhed vurderinger. De otte RCTs involverede 1679 patenter, der spænder fra 41 til 561 patienter pr undersøgelse [14-16, 19-24]. De vigtigste karakteristika ved de inkluderede studier er vist i tabel 1. Seks studier blev fase II RCT [14-16, 19, 20], og tre var fase III RCT [21-23]. Otte studier rapporterede oplysninger af COX-2-hæmmere til behandling af NSCLC med IIIB eller IV stadie [14-16,19,21-24]. Ni undersøgelser omfattede tre COX-2-hæmmere, som omfatter seks studier med celecoxib [14,19-22,24], den ene med rofecoxib (50 mg QID) [23], og to med apricoxib (400 mg QID) [15,16] . Samtidig behandling inkluderet kemoterapi strålebehandling og tyrosinkinasehæmmere (TKI’er), der blev gennemført som første-linie behandling [14-16,19,20]. Detaljerede data er vist i tabel 1.

RCT = randomiseret klinisk forsøg

Grøn:. Lav risiko, Gul: Uklar, Rød:. Høj risiko

Orrs

Otte RCTs rapporterede Orrs [14, 15, 19-24]. Den samlede ORR af NSCLC patienter med COX-2-hæmmere tilføjet til deres behandling var 34,1% (264/775), mens ORR af patienter uden tilsatte COX-2-hæmmere var 28,2% (208/738). En væsentlig forskel på ORR blev fundet mellem COX-2-inhibitorer og placebo. COX-2-hæmmere kan i væsentlig grad forbedre ORR af samtidig behandling af fremskreden NSCLC. (RR = 1,32, 95% CI: 1,14, 1,52, Fig 3)

ORR = samlede responsrate

.

for bedre at vurdere effekten af ​​COX-2-hæmmere for NSCLC, gennemførte vi tre undergruppeanalyser efter typer af COX-2 hæmmere (celecoxib, rofecoxib, eller apricoxib), behandling mønster (med kemoterapi, strålebehandling eller TKI’er), og behandling linje (første eller anden). Når grupperet efter typer af COX-2-hæmmere, den kombinerede RR var 1,29 (95% CI: 1,09, 1,51) for celecoxib, 1,61 (95% CI: 1,14, 2,28) for rofecoxib, og 0,94 (95% CI: 0,34, 2,60 ) for apricoxib. Vi fandt en statistisk signifikant effekt af COX-2-hæmmere tilføjes førstevalg til behandling af fremskreden NSCLC (RR = 1,39, 95% CI: 1,19, 1,63). Markant øget ORR blev også observeret i COX-2-hæmmere med kemoterapi (RR = 1,40, 95% CI: 1,20, 1,63). Ingen tilsyneladende heterogenitet blev bemærket blandt undersøgelserne. Detaljerede data er vist i tabel 2.

Survival Indices

Alle undersøgelser rapporteret OS varigheder [14-16,19-24]. Kun fire undersøgelser, tilgængelige data til at beregne pooled HR [15,21-23]. Den samlede HR viste, at forskellen på OS varigheder af patienter mellem studiet arm og kontrol arm ikke var statistisk signifikant (HR = 0,97, 95% CI: 0,83, 1,14). Syv studier rapporterede PFS varigheder [14, 15, 19, 21-24]. Fem undersøgelser, tilgængelige data til at beregne samlet HR [15, 21-24] Den samlede HR foreslog, at PFS varigheder af patienter behandlet med eller uden COX-2 hæmmere ikke havde nogen statistisk forskel (HR = 0,93, 95% CI: 0,81, 1,07) .

Otte af RCT rapporterede etårige overlevelsesrater [14, 15, 19-23]. Den ene-årige overlevelsesrate for patienter med COX-2-hæmmere ikke signifikant fald i forhold til, at der for patienter uden COX-2 hæmmere (RR = 1,03, 95% CI: 0,90, 1,17, Fig 3). Som tidligere nævnt, vi skabte også tre undergruppe analyser at påvise potentielle fordel af COX-2-hæmmere til behandling af fremskreden NSCLC patienter. Desværre blev der ikke klinisk overskud i et-års overlevelse findes blandt grupperne. En random-effects model blev anvendt til at vurdere virkningen af ​​COX-2-inhibitorer med andetvalgsbehandling grund af tilsyneladende heterogenitet. Men de endelige resultater forblev den samme og viste ingen statistisk signifikans. Detaljerede data er vist i tabel 3.

QoL

Fire studier rapporterede QoL [19, 21-23], som hovedsagelig blev estimeret ved Den Europæiske Organisation for forskning og behandling af kræft Core Kvalitet-of-Life Questionnaire C30 (QLQ-C30), forvente for en undersøgelse [19]. Ingen signifikante score forskelle blev fundet mellem studiegrupper og placebogrupperne i alle undersøgelser. Men som forventet, kan anvendelsen af ​​COX-2-hæmmere sænke smertescore af patienterne med fremskreden NSCLC [19, 22, 23]. Desuden blev rofecoxib rapporteret at forbedre sove, træthed, fysiske og følelsesmæssige og rolle funktion NSCLC-patienter [23].

toksiciteter

Vi analyserede fælles toksiciteter og nogle toksiciteter forårsaget af COX 2 hæmmere, som blev rapporteret i mere end to undersøgelser. Disse toksiciteter omfattede hæmatologiske begivenheder (Amenia, leukopeni, neutropeni og trombocytopeni), gastrointestinale hændelser (diarré, kvalme /opkastning), træthed, trombose eller emboli, hjerte-iskæmi, dyspnø og allergi. Hver toksicitet blev delt i to grupper i henhold til National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (version 2) i eksperimentel arm, nemlig en gruppe (grad ≥ 3), og den anden gruppe (lønklasse 3). Den kombinerede RR af leukopeni og trombocytopeni var 1,21 (95% CI: 1,01, 1,45) og 1,36 (95% CI: 1,06, 1,76), henholdsvis, hvilket antyder, at COX-2-inhibitorer øgede hæmatologiske toksiciteter (grad ≥ 3) i forbindelse med kemoterapi. COX-2-hæmmere til behandling af NSCLC ikke øge risikoen for trombose eller emboli (RR = 1,23; 95% CI: 0,71, 2,14) og risikoen for hjerte-iskæmi (RR = 2,35; 95% CI: 0,61, 9,0). Markant øget risiko for andre toksiciteter blev ikke fundet. Detaljerede data er vist i tabel 4. Desuden kun fire undersøgelser havde en klar beskrivelse af karakteren 5 bivirkninger (toksisk dødsfald) [14, 16, 22, 23]. To studier hver rapporterede myokardieinfarkt i kontrol arm [14, 22]. En anden undersøgelse foreslået, at kontrol arm havde mere giftige dødsfald (6 vs 1) end studiet arm [23]. Studiet af Edelman og hans kolleger rapporterede en kolon perforering i studie arm [16].

Følsomhedsanalyse og publikation Bias

En fast-effekter model blev anvendt til at vurdere følsomheden. Når vi fjernet henholdsvis studiet af den mindste prøvestørrelse eller studiet af den største prøvestørrelse, resultaterne af meta-analyse ikke signifikant ændring sammenlignet med resultaterne af den primære analyse. Når vi fjernet studiet af den mindste stikprøvestørrelse, den poolede RR var 1,32 (95% CI: 1,14, 1,54) i ORR og 1,03 (95% CI: 0,91, 1,18) i et års overlevelse. Når vi fjernet studiet af de største mindste stikprøvestørrelse, den poolede RR var 1,27 (95% CI: 1,04, 1,54) i ORR og 0,99 (95% CI: 0,85, 1,15) i et års overlevelse. Begg s tragt plot og Egger test blev anvendt til at vurdere publikationsbias af de inkluderede RCTs. Begg s tragt plot af reserve- krav fandt ikke asymmetri, og evaluering med Egger test viste ingen signifikant publikationsbias (P 0,05, Fig 4)

analyse.. (A) ORR, P = 0,43, Egger test; (B) et års overlevelse, P = 0,297, Egger test. ORR = samlede svarprocent.

Diskussion

COX-2 er opreguleret som svar på forskellige stoffer, herunder vækstfaktorer, cytokiner og kræftfremkaldende stoffer. Forøgede COX-2 og prostaglandin E niveauer er blevet impliceret i tumorinvasion, angiogenese, undertrykkelse af antitumor immunitet og resistens over for apoptose [25]. En nyligt offentliggjort metaanalyse indebar, at overekspression af COX-2 er forbundet med dårlig overlevelse og prognose i patienter med lungecancer, især ADC og Trin I NSCLC [26]. Celecoxib, en meget selektiv COX-2-inhibitor, er ofte anvendt til at undersøge anti-neoplastisk aktivitet for lungecancer celle og lungecancer. Celecoxib blev observeret at fremkalde lungekræft celle apoptose ved de interne og eksterne apoptoseveje, herunder mitokondrie apoptose pathway og FADD- og caspase-8-afhængig død mekanisme [27]. En gennemgang viste, at anvendelsen af ​​celecoxib kan være af særlig interesse for behandling af apoptose-resistente tumorer med overekspression af Mcl-1 eller Bcl-2 [27]. Derudover kan COX-2-inhibitorer reducerer bivirkningerne forårsaget af strålebehandling og kemoterapi, såsom stråling pneumoni [20] og diarré [15]. kliniske forsøg indebar imidlertid, at COX-2-hæmmere ikke altid forbedrer ORR og overlevelse indekser for patienter med NSCLC, men de forkorter OS og PFS [19]. Derfor er det nødvendigt kvantitativ vurdering af den kliniske profil af COX-2-hæmmere for NSCLC patienter.

Så vidt vi ved, er dette meta-analyse er den første til at vurdere den kliniske profil og toksiciteter af COX-2 inhibitorer til behandling af fremskreden NSCLC. Denne nuværende meta-analyse kombineret ni offentliggjorte RCTs herunder 1679 NSCLC patienter til at afkaster summariske statistikker. Resultaterne viste, at COX-2-inhibitorer tilsyneladende kan øge ORR i de avancerede NSCLC-patienter. I undergruppe analyse, bemærkede vi, at celecoxib og rofecoxib kan give højere ORR end placebo arme. Når grupperet efter behandling linje, COX-2-hæmmere kombineret i første linie behandling viste en signifikant effekt i ORR sammenlignet med kontrolgrupperne. Imidlertid blev forøget ORR ikke observeret i anden linie behandling med COX-2-hæmmere. Baseret på behandling mønster, observerede vi en statistisk signifikant positiv effekt af kemoterapi med COX-2-hæmmere i ORR men ingen ændring i strålebehandling eller TKI’er med COX-2-hæmmere. Lignende resultater blev ikke opnået i et års overlevelse. I al undergruppe analyser, fandtes ingen signifikante forskelle i ét-års overlevelse mellem studiegrupper og placebogruppen. Desuden COX-2-hæmmere havde ingen signifikant indflydelse på OS og PFS. Selvom COX-2-hæmmere ikke reducere score på QLQ-C30, blev forbedringen i smerte rapporteret i tre undersøgelser [19,22,23]. Disse resultater antydede, at første-line kemoterapi med COX-2-hæmmere til avancerede NSCLC patienter kan opnå en højere ORR sammenlignet med andre kombineret behandlingsmuligheder. Faktisk er nogle undersøgelser viste, at COX-2-inhibitorer kan forbedre antitumoraktivitet konventionelle anticancermidler in vitro og in vivo, især taxaner [13,28]. Vores undersøgelse viste sig også, at COX-2-hæmmere kombineret med første-line kemoterapi kunne få bedre behandlingsrespons. Men vi fandt ikke, at første-line kemoterapi med COX-2-hæmmere forbedrede overlevelse indeks for fremskreden NSCLC patienter. En potentiel forklaring er, at COX-2-inhibitor kunne reducere de intratumorale niveauer af COX-2 og prostaglandin M (PGE-M), hvor høj ekspression var forårsaget af kemoterapi [28]. I undersøgelsen af ​​Mutter et al, var der en eksplicit sammenhæng mellem PGE-M-niveauer med respons (

P

= 0,005), men ikke med overlevelse (

P

= 0,114) [29]. Således har vi vurderet, at COX-2 hæmninger kan bidrage til lokal kontrol ved at forbedre effekten af ​​kemoterapi og har mindre eller ingen indvirkning på overlevelse indeks. Desuden blev nogle faktorer beskrevet at forbedre effektiviteten af ​​COX-2-inhibitorer til behandling af fremskreden NSCLC. En undersøgelse viste, at median OS af patienterne (≤65 år) var 12,2 måneder i undersøgelsen armen sammenlignet med 4,0 måneder i placebogruppen [15]. Endnu to papirer underforstået, at den mediane OS med COX-2-hæmmere var længere end med placebo hos kvindelige patienter [14, 22]. Når indekset af ekspression af COX-2 var mere end 4, patienterne med celecoxib havde bedre OS og PFS end dem uden celecoxib [14]. Hvis plasma forbehandling niveauer af vaskulær endotel vækstfaktor (VEGF) var begrænset til mindre end 200 pg /ml, celecoxib havde en beskyttende virkning på overlevelse sammenlignet med placebo [30].

toksiciteter, især kardiovaskulære toksicitet, induceret af COX-2-hæmmere begrænse sine applikationer og forskning for kræft. Især adenomatøs polyp forebyggelse på Vioxx Trial foreslog, at rofecoxib kan accelerere risikoen for trombotiske hændelser, hovedsageligt myokardieinfarkt og iskæmiske cerebrovaskulære hændelser [31]. Derfor havde to RCT ikke fuldføre rekruttering af frivillige, i henhold til den oprindelige plan [20,23]. En nyligt offentliggjort meta-analyse viste, at langvarig brug af celecoxib til behandling fremskredne kræftformer kan betydeligt øge risikoen for grad 3 og 4 kardiovaskulære hændelser (RR = 1,78; 95% CI: 1,30-2,43) [32]. I nærværende metaanalyse, fandt vi ikke, at COX-2-hæmmere til behandling af NSCLC kunne udvide risikoen for trombose eller emboli (RR = 1,23; 95% CI: 0,71, 2,14), og risikoen for hjerte-iskæmi (RR = 2,35 ; 95% CI: 0,61, 9,0). Men risikoen for leukopeni og trombocytopeni i eksperimentets arme var bemærkelsesværdig på grund af den tilsyneladende stigning i RR (se tabel 4). En undersøgelse indebar, at COX-2 kan spille en vigtig rolle i forbindelse med opkrævningen af ​​knoglemarven efter kemoterapi [33], som er en mulig forklaring på en højere frekvens af leukopeni og trombocytopeni i eksperimentet arme. Desuden kan apricoxib effektivt at reducere risikoen for diarré forårsaget af erlotinib.

Trods nogen signifikant heterogenitet i publikationsbias, vores meta-analyse havde også nogle begrænsninger. Først de fleste patienter i vores metaanalyse var i stadie IIIB eller IV i NSCLC [14-16,19,21-24] og kun én undersøgelse med stadium II-III NSCLC [20], så vi kunne ikke evaluere effekten af COX-2-hæmmere for tidlig NSCLC. For det andet blev den metaanalyse muligvis påvirket af den dårlige rekruttering i to RCTs [19, 23]. Det tredje ikke alle RCT givet tilstrækkelige oplysninger med hensyn til ORR og overlevelse indekser, som påvirkede de samlede resultater i denne metaanalyse. Endvidere kunne kun patienter med et fald ≥50% i urin PGE-M efter 5 dages behandling med apricoxib tilmelde sig to undersøgelser [15,16]. Desuden kun apricoxib kombineret med anden linje behandling blev rapporteret. Derfor vil resultatet af apricoxib for NSCLC i høj grad lider på grund af selektionsbias. Endelig var der tre fase III-forsøg og seks fase II forsøg i denne meta-analyse. Kun én undersøgelse med stadium II-III NSCLC behandles med strålebehandling med eller uden samtidig celecoxib blev medtaget denne meta-analyse. Disse faktorer indikerer, at vores undersøgelse måske har klinisk og metodisk heterogenitet.

Konklusioner

Denne meta-analyse antydede, at COX-2-hæmmere kan øge ORR af kemoterapi med avanceret NSCLC, især kombineret med første- line behandling. Der blev imidlertid ikke lignende ændring findes i overlevelse indeks. Derudover kan COX-2-inhibitorer forstør myelotoksicitet induceret af kemoterapi. Trods ingen signifikant forlængelse i kardiovaskulær toksicitet, brug af COX-2-hæmmere er klogt for patienter med en historie af hjertesygdomme. Baseret på disse resultater, fordele versus risici ved COX-2-hæmmere til behandling af fremskreden NSCLC skal nøje overvejes.

Støtte Information

S1 PRISMA Tjekliste. PRISMA 2009 tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0151939.s001

(DOC)