PLoS ONE: konstituerende og behandling-induceret CXCL8-Signalering selektivt modulerer Effekten af ​​anti-metabolit Therapeutics i metastatisk prostatacancer

Abstrakt

Baggrund

Den aktuelle undersøgelse blev foretaget for at karakterisere effekten af ​​anti-metabolitter på at fremkalde CXCL8 signalering og bestemme, om den konstitutive og /eller narkotika-induceret CXCL8 signalering i metastatisk prostata cancer (CaP) celler modulerer deres følsomhed over for denne klasse af middel.

Metoder

respons metastatiske CaP celler til 5-fluorouracil (5-FU), blev Pemetrexed eller Tomudex bestemmes ved hjælp af celle tælle assays, flowcytometri og PARP-spaltning analyse. Kvantitativ-PCR, ELISA og immunoblots blev anvendt til at bestemme virkningerne af lægemidler eller CXCL8 administration på målgen /proteinekspression.

Resultater

Administration af 5-FU, men ikke pemetrexed potenseret CXCL8 sekretion og øget CXCR1 og CXCR2-genekspression i metastatiske PC3-celler. I overensstemmelse hermed inhiberingen af ​​CXCL8 signalering under anvendelse af en CXCR2 antagonist, AZ10397767, øget cytotoksicitet af 5-FU ved 4-fold (P 0,001), og øget 5-FU-induceret apoptose i PC3-celler (P 0,01). I modsætning hertil mens administration af AZ10397767 havde ingen virkning på følsomheden af ​​pemetrexed, CXCR2 antagonist udøvede den største effekt i at øge følsomheden af ​​PC3-celler til Tomudex, en rettet thymidylatsyntase (TS) inhibitor. Efterfølgende eksperimenter bekræftede, at indgivelse af rekombinant humant CXCL8 forøget TS-ekspression, en reaktion medieret delvist af CXCR2 receptoren. Endvidere siRNA-medieret knockdown af CXCL8-målgenet Bcl-2 forøgede følsomhed over PC3 celler til 5-FU.

Konklusioner Salg

CXCL8-signalering giver en selektiv resistens af metastatisk prostatacancerceller til specifikke antimetabolitter ved at fremme et mål-associeret resistens, ud over at understøtte en unddragelse af behandlings-induceret apoptose

Henvisning:. Wilson C, Maxwell PJ, Longley DB, Wilson RH, Johnston PG, Waugh DJJ (2012) konstituerende og behandling-induceret CXCL8-Signalering selektivt modulerer Effekten af ​​anti-metabolit Therapeutics i metastatisk prostatacancer. PLoS ONE 7 (5): e36545. doi: 10,1371 /journal.pone.0036545

Redaktør: Kin Mang Lau, Den kinesiske University of Hong Kong, Hongkong

Modtaget: December 20, 2011; Accepteret: April 10, 2012; Udgivet: 9. maj 2012