PLoS ONE: Regional intra-arteriel vs. systemisk kemoterapi for Advanced kræft i bugspytkirtlen: en systematisk gennemgang og metaanalyse af randomiserede, kontrollerede Trials

Abstrakt

Målsætning

For at undersøge effekten og sikkerheden af regional intraarteriel kemoterapi (RIAC) versus systemisk kemoterapi for stadium III /IV kræft i bugspytkirtlen.

Metoder

randomiserede, kontrollerede forsøg med patienter med fremskreden kræft i bugspytkirtlen behandlet af regional intraarteriel eller systemisk kemoterapi blev identificeret ved hjælp af PubMed, ISI, EMBASE, Cochrane Library, Google, kinesiske videnskabelige tidsskrifter Database (VIP), og China National Knowledge Infrastructure (CNKI) elektroniske databaser, for alle publikationer dateret mellem 1960 og den 31. december, blev 2010. data uafhængigt udvindes af to anmeldere. Odds ratio og relative risici blev samlet ved hjælp af enten fastforrentede eller tilfældige-effects modeller, afhængigt af I

2 statistik og Q test vurderinger af heterogenitet. Statistisk analyse blev udført ved hjælp RevMan 5.0.

Resultater

Seks randomiserede kontrollerede forsøg består af 298 patienter mødte standarderne for optagelse i metaanalysen, blandt 492 artikler, der blev identificeret. Otte patienter opnåede komplet remission (CR) med regionale intra-arteriel kemoterapi (RIAC), hvorimod ingen patienter opnåede CR med systemisk kemoterapi. Sammenlignet med systemisk kemoterapi, patienter, der fik RIAC havde overlegne partiel remission (RR = 1,99, 95% CI: 1,50, 2,65; 58,06% med RIAC og 29.37% med systemisk behandling), kliniske fordele (RR = 2,34, 95% CI: 1,84, 2,97; 78,06% med Raic og 29.37% med systemisk behandling), samlede komplikation satser (RR = 0,72, 95% CI: 0,60, 0,87; 49,03% med RIAC og 71,33% med systemisk behandling), og hæmatologiske bivirkninger (RR = 0,76 , 95% CI: 0,63, 0,91; 60,87% med RIAC og 85,71% med systemisk behandling). Den mediane overlevelse med RIAC (5-21 måneder) var længere end for systemisk kemoterapi (2.7-14 måneder). Ligeledes et år overlevelsesrater med RIAC (28,6% -41,2%) var højere end med systemisk kemoterapi (0% -12,9%.).

Konklusion

Regional intra-arteriel kemoterapi er mere effektiv og har færre komplikationer end systemisk kemoterapi til behandling af fremskreden kræft i bugspytkirtlen

Henvisning:. Liu F, Tang Y, Sun J, Yuan Z, Li S, Sheng J, et al. (2012) Regional intra-arteriel vs. systemisk kemoterapi for Advanced kræft i bugspytkirtlen: en systematisk gennemgang og metaanalyse af randomiserede, kontrollerede forsøg. PLoS ONE 7 (7): e40847. doi: 10,1371 /journal.pone.0040847

Redaktør: James M. Wright, University of British Columbia, Canada

Modtaget: Februar 5, 2012; Accepteret: 13 juni 2012; Udgivet: 18 Juli 2012

Copyright: © 2012 Liu et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet af National Natural Science Foundation of China (NSFC) 30.973.490, og Tianjin uddannelsesudvalg fundament 10JCZDJC202000, 20101202110002. de finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet.

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

pancreas karcinom er en af ​​de dødeligste kræftformer. Det er den eneste kræft med relative femårige overlevelsesrater, der er mindre end 10%. Dette skyldes til dels det faktum, at 80% af patienterne har avancerede inoperabel sygdom på diagnosetidspunktet [1]. For patienter, der ikke er kirurgiske kandidater, er kemoterapi typisk tilbydes. Men Svarprocenten til standard systemisk kemoterapi er meget lav. Gemcitabin (GEM), den mest almindeligt anvendte first-line lægemiddel i pancreascancer, har kun en 5-15% responsrate. Hertil kommer, at GEM i kombination med andre anticancerlægemidler ikke signifikant forbedre overlevelsen [2]. Den mediane overlevelse for patienter med fremskreden kræft i bugspytkirtlen er mindre end 6 måneder, og 1-års overlevelse er mindre end 18% [3], [4], [5], [6].

Regional kemoterapi, såsom regionale intra-arteriel kemoterapi (RIAC), blev indført som en middel til at øge kræft overlevelsesrater. Siden 1950’erne har den regionale kemoterapi blevet evalueret, og vist sig at være effektiv for nogle metastatiske og lokaliserede kræftformer. Intra-arteriel kemoterapi genererer høj medikamentkoncentrationer i målområder samtidig opretholde lave systemiske lægemiddelniveauer. Patienter med inoperabel kolorektal cancer og levermetastaser havde høje responsrater til hepatisk arteriel infusion (HAI) af kemoterapeutiske midler og nogle svulster også konverteret til resectability [7], [8]. Kliniske forsøg har vist, at den regionale intra-arteriel infusion med GEM forbedret respons og resectability satser for fremskreden kræft i bugspytkirtlen (APC), og blev godt tolereret af patienter [9], [10]. Men anden forskning viser ikke forbedret tumor respons eller median overlevelse med regional kemoterapi for kræft i bugspytkirtlen, og dermed sætte spørgsmålstegn ved dens værdi som en mulighed for patienter med inoperabel eller tilbagevendende kræft i bugspytkirtlen [11] behandling.

Værdien af RIAC til behandling af fremskreden kræft i bugspytkirtlen er stadig uklart. Formålet med denne undersøgelse er at afklare værdien af ​​RIAC i behandling APC ved at sammenligne dets sikkerhed og effekt med systemisk kemoterapi

Processen med at søge efter artikler til optagelse i dette systematiske review:. 660 artikler blev fundet og 492 artikler tilbage efter fjernelse af dubletter. Efter gennemgang af den fulde tekst, 6 artikler mødte inklusionskriterierne og blev inkluderet i metaanalysen.

Materialer og metoder

Søg Strategi

Undersøgelser blev identificeret ved at søge PubMed (1966 til 2010,12), ISI (1997 til 2010,12), EMBASE (1984 til 2010,12), Cochrane Library (Issue 1, 2011), kinesisk videnskabelige tidsskrifter Database (VIP: 1977 til 2010,12), og Kina Nationalt Videnscenter Infrastruktur (CNKI: 1994 til 2010,12) elektroniske databaser. Nøgleordene “bugspytkirtel /kræft i bugspytkirtlen”, og mesh (MeSH) “pancreas neoplasma” og “intra-arteriel kemoterapi”, blev kombineret med eksploderede Sitemap Vilkår og synonymer for ransagninger af søgeord, abstracts og titler. Søgningen anvendte strategi var: 1 # kræft i bugspytkirtlen, 2 # bugspytkirtel kræft; 3 # pancreatisk carcinom; 4 # pancreas carcinoma; 5 # MeSH deskriptor “bugspytkirtlen neoplasme” eksplodere alle træer; 6 # regional arteriel infusion; 7 # arteriel perfusion; 8 # regional kemoterapi; 9 # intraarteriel kemoterapi; 10 # trans-arterie kemoterapi; 11 # hepatisk arteriel infusion; 12 # cøliaki arterie; 13 # drug delivery pathway; 14 # milt-arterie; 15 # regional behandling; 16 # lokalt intraarteriel infusion; 17 #: 1 # eller 2 # eller 3 # eller 4 # eller 5 #; 18 #: 6 # eller 7 # eller 8 # eller 9 # eller 10 # eller 11 # eller 12 # eller 13 # eller 14 # eller 15 # eller 16 #; 19 #:. 17 # og 18 #

Diamanter repræsenterer puljede effekter. CR = komplet remission, PR = partiel remission.

Diamanter repræsenterer puljede effekter.

udvælgelseskriterium

Kun prospektive randomiserede kontrollerede forsøg (RCT) var udvalgt til at indgå i undersøgelsen. Patienter med APC, uafhængigt af forekomsten af ​​lever eller peritoneal metastase, blev inkluderet i denne undersøgelse. Patienterne blev behandlet med enten RIAC (via kræft fodring arterie, hepatiske arterie, cøliaki arterie, gestroduodenal arterie, øvre mesenteriske arterie, fælles hepatiske arterie, milt arterie, eller andre regionale arterier, med eller uden regional embolisering) eller systemisk intravenøs kemoterapi ( via centrale eller perifere vener). Systematiske anmeldelser af randomiserede kontrollerede forsøg blev inkluderet. Sammenlignende studier (historisk og ikke-randomiserede), og dem, hvor kræft i bugspytkirtlen ikke blev bekræftet af patologi eller ved billeddannelse (såsom CT, MR) blev udelukket.

Diamanter repræsenterer puljede effekter. Total komplikationer og hæmatologiske system, bivirkninger afveg mellem Regional intra-arteriel kemoterapi og systemisk behandlede patienter (P = 0,01). Mave-system bivirkninger afveg ikke mellem behandlingsgrupperne (P = 0,35).

kvalitetsvurdering

Vi vurderede den metodiske kvalitet af de enkelte RCT hjælp kriterierne i Cochrane Handbook for Systematiske anmeldelser af Interventioner (CHSRI). De følgende CHSRI komponenter blev vurderet af to korrekturlæsere (FHL og YT): tilstrækkelig generering af tilfældige sekvenser (selektionsbias), tildeling fortielse (selektionsbias), blændende (ydeevne skævhed og påvisning bias), ufuldstændige resultatet data (nedslidning bias), selektive rapportering (rapportering bias), finansieringskilde bias, baseline ubalance, og tidlig arbejdsnedlæggelse. Disse komponenter blev klassificeret som lav risiko, høj risiko eller uklare. Metodologisk oplysninger til vurdering af gyldighed blev ekstraheret med to korrekturlæsere (FHL og FAS).

Dataudtræk og analyse

En præ-designet dataudtræk tabel blev brugt til at udtrække de karakteristiske data for støtteberettigede artikler af to uafhængige korrekturlæsere (FHL og FAS), med Anmelder uoverensstemmelser løses ved en vejleder (YT). Følgende oplysninger blev udvundet fra hver rapport: forfattere, tidspunktet for offentliggørelse, patient støttekriterier, antal patienter i RIAC og systemiske behandlingsgrupper, køn og rute for lægemiddeladministration. Større endepunkter udvundet for hver rapport var: komplet remission (CR), partiel remission (PR), klinisk fordel, smerte-kontrol, og komplikation sats. Endepunktet anvendte definitioner var: CR var fuldstændig forsvinden af ​​levermetastaser eller den primære kræft i bugspytkirtlen; PR var diameteren af ​​alle levermetastaser uden tegn på nye eller progressive læsioner; ingen ændring (NC) var en 50% reduktion eller en 25% stigning i diameter; progressiv sygdom (PD) blev a 25% stigning i diameter på en eller flere levermetastaser, eller forekomsten af ​​nye levermetastaser. Behandlinger blev vurderet effektive for patienter, der opnåede CR eller PR. Patienter, der opnåede smertelindring eller en stigning på (KPS) eller (PS) blev klassificeret som modtager kliniske fordele [12]. Bivirkninger af interesse involveret primært hæmatologiske (leukopeni, trombocytopeni eller anæmi) og gastrointestinale systemer (kvalme, opkastning eller sår på tolvfingertarmen). Embolisering, tromboflebitis og kateter forskydning var yderligere komplikationer af interesse.

Statistisk heterogenitet blandt undersøgelser blev vurderet ved hjælp af Q og I

2 statistik. Meta-analyse af studier med et acceptabelt niveau af heterogenitet (p 0,1 eller p≤0.1 men jeg

2≤50%) blev udført ved hjælp af en fast-effekter model. En random-effects model blev brugt til undersøgelser, hvor betydelig heterogenitet blev fundet (p≤0.1, jeg

2 50%). Parametre, der blev analyseret omfattede antallet af patienterne, store endepunkter (CR, PR, klinisk fordel, smertelindring, svarprocent, og komplikation rente), og fordøjelsessystemet og hæmatologiske bivirkninger. Statistisk signifikans var p ≤ 0,05. Data fra kriterier RCT opfylder inklusionskriterier blev analyseret med Revman 5.0 (RevMan 5.0.23, Cochrane Collaboration, Oxford, UK).

Resultater

Undersøgelse Karakteristik

søgestrategi Databasen oprindeligt hentet 660 publikationer, og 168 blev elimineret på grund af overlapning (tabel 1). Engelsk [12], [13], [14], [15] (n = 4) og kinesiske [16], [17] (n = 2) publikationer mødte inklusionskriterier undersøgelsens. Disse publikationer omfattede patienter, der fik RIAC (n = 155) og systemisk kemoterapi (n = 143) (figur 1). Ingen systematisk gennemgang eller metaanalyse blev fundet.

kvalitetsvurdering

En undersøgelse udtrykkeligt, at patienter blev udvalgt ved hjælp af en tilfældig kuvert proces [17], mens de øvrige undersøgelser ikke tyder på, at tilfældige udvælgelse var ansat. En undersøgelse kunne ikke vurderes tilstrækkelig generation sekvens [15]. Er ikke foretaget studier blindet, og der var ingen tegn på tildeling fortielse. Ingen finansiering bias var tydelige for undersøgelser. Der var ingen studier med ufuldstændige resultatet data, tidlig standsning skævhed eller baseline ubalancer. Risikoen for bias og tilsvarende nøgletal blev opsummeret (tabel 2).

Effekt

Samlet overlevelse.

Fem undersøgelser [12], [13], [15], [16], [17] rapporterede, at RIAC median overlevelsestid (5-21 måneder) var længere end for systemisk kemoterapi (2.7-14 måneder) .En af disse RCT [13], [16] havde overlevelsestid i den systemiske gruppe på 3,5, 6, 11, 13, 20 måneder, hvorimod de var 15, 16, 25, 31, 33, 39, 47, 56, 59 måneder, for RIAC patienter. En af disse RCT [16] havde længere RIAC efterladte end for systemisk kemoterapi for 6 måneder (84,0% vs. 52,5%), 9-måneders (76,0% vs. 38,9%), 1 års samlet overlevelse (OS) (48 % vs.14.6%) og median overlevelse (10,0 m vs.7.3 m). Disse to RCTs viste, at patienter, der fik RIAC havde større 1-års OS (41,2% -28,6%) i forhold til systemisk kemoterapi (0-12,9%). Vi havde forsøgt at kontakte med forfatterne, men vi var ude af stand til at indhente yderligere oplysninger til optagelse i vores meta-analyse.

Komplet remission og delvis remission.

Seks undersøgelser (298 patienter) blev udvalgt for meta-analyse. De RIAC og systemiske grupper adskilte sig ikke væsentligt for CR (RR = 3,80, 95% CI: 0,92, 15,75). Men i modsætning til de patienter, der blev behandlet med systemisk terapi, der var, patienter, der opnåede CR med RIAC (n = 8) [12], [13], [14], [17], og en patient blev berettiget til R0-resektion [13 ]. Desuden patienter behandlet med RIAC (n = 90; 58,06%), havde bedre PR end gjorde patienter behandlet med systemisk kemoterapi (n = 42; 29,37%) (RR = 1,99, 95% CI: 1,50, 2,65) (Figur 2 )

kliniske fordele og svarprocenter

Patienter i RIAC gruppe modtog mere kliniske fordele (78,06%) (RR = 2,34, 95% CI:.. 1,84, 2,97) og bedre svarprocenter (70,97%) (RR = 2,11, 95% CI: 1,64, 2,71). end den systemiske gruppe (29,37% og 34,27%, henholdsvis) (Figur 3)

Komplikationer

Mave og hæmatologiske bivirkninger

Den samlede incidens af komplikationer var lavere i RIAC patienter (49,03%) end dem, der modtager systemisk kemoterapi (71,33%) (RR = 0,72, 95% CI: 0,60, 0,87).. Ingen dødsfald på grund af lægemiddeltoksicitet blev rapporteret, og der var ingen forskelle i gastrointestinale bivirkninger (RR = 0,82, 95% CI: 0,66, 1,18). Men RIAC gruppe (60,87%) havde færre hæmatologiske bivirkninger end den systemiske gruppe (85,71%) (RR = 0,76, 95% CI: 0,63, 0,91).. (Figur 4)

Kateter komplikationer

Kateter forskydning blev fundet i en patient [16]. Ingen patienter udviklede embolisering eller tromboflebitis forbundet med kateter implantation.

Diskussion

Vores metaanalyse af seks potentielle rcts omfattede 298 patienter med APC. Sammenlignet med systemisk kemoterapi til behandling af APC, RIAC resulterede i højere PR, kliniske fordele, og responsrater med færre komplikationer.

Effekt

Kræft i bugspytkirtlen er relativt resistent over for kemoterapi. GEM er den første linje kemoterapi stof for APC (5-15% effektivitet). Kombinationer af GEM med andre anti-cancer medicin ikke i væsentlig grad forbedre overlevelsen af ​​patienter (OS var 5.6-8.2 måneder) [18], [19], [20], [21].

Effekten af kemoterapi er koncentrationsafhængig. Intra-arteriel infusion genererer højere koncentrationer narkotika inden for målrettede regioner med lavere systemiske koncentrationer narkotika [22], [23], [24]. Dette reducerer risikoen for systemisk toksicitet og samtidig øge målvævet lægemiddeleffektivitet. Shamseddine [15] målte plasmakoncentrationer af dFdU (2′-2′-Difluorodeoxyuridine, den deammoniated metaboliske produkt af gemcitabin) 30 minutter og 270 minutter efter administration. Koncentrationen af ​​dFdU hos patienter i systemisk behandling var højere end for RIAC patienter (RR 30 min = -5,10, 95% CI: -8,02, -2,17, RR 270 min = -173,36, 95% CI: -263,80, -82,93; P 0,05). Yang [25] fundet reduceret hepatisk metastaser (RR = 0,46, 95% CI: 0,31-0,69) og længere betyde overlevelsestid (RR = 0,44, 95% CI: 0,28-0,68). i RIAC behandlede mus med APC. Høje responsrater (komplet respons 8,7% og delvis respons 65,2%) i en beskrivende undersøgelse af 31 patienter med fremskreden kræft i bugspytkirtlen, der fik RIAC var ledsaget af 1-, 2- og 3-årige overlevelsesrater på 90,9, 42,8 og 18,3% [ ,,,0],26], hhv. Tilsvarende Nakchbandi [27] viste forbedrede median overlevelse (12,7 måneder) for patienter med metastatisk kræft i bugspytkirtlen behandlet med RIAC. Denne undersøgelse identificeret to RCT [13], [16], hvor RIAC forbedret den 1-årige OS (41,2% -28,6%), sammenlignet med systemisk kemoterapi (0-12,9%).

Komplikationer

Bivirkninger af kemoterapi var afhængig af medicinkur anvendes, og lægemidlet indgivelsesvej. Almindelige bivirkninger omfattede kvalme, opkastning, hårtab, og knoglemarvssuppression. Denne metaanalyse Resultatet viste, at de samlede komplikationer for RIAC (49,03%) var mindre end for systemisk kemoterapi (71,33%), og der var ingen behandling forbundet dødsfald [14], [16], [17]. Men den eneste statistisk signifikante forskel var for hæmatologiske bivirkninger (RR = 0,76, 95% CI: 0,63, 0,91; 60,87% for RIAC og 85,71% for systemisk behandlede individer) [12], [16], [17], og kun 0,1% af patienterne oplevede alvorlige komplikationer. Farmakokinetiske data viste, at systemiske koncentrationer af lægemidlet var lavere for RIAC end med systemisk kemoterapi, som kunne danne grundlag for reduktionen i komplikationer for RIAC [22], [28], [29], [30], [31].

Selv om værdien af ​​regional kemoterapi er blevet påvist, udvidelse af kliniske anvendelse er begrænset af nogle ulemper. F.eks RIAC er generelt meget mere vanskelig at administrere end systemisk kemoterapi; det er en invasiv procedure med øget tid og omkostninger ved indlæggelse; samt at have øget lokale komplikationer. Men RIAC har overlegne kliniske fordele og færre systemiske komplikationer. Dette gør RIAC en god strategi til behandling af APC, samt en god mulighed for palliativ eller neoadjuverende terapi, især hos patienter, som ikke reagerer på standardiseret behandling.

Begrænsninger

Denne meta -analyse har begrænsninger. Bias kan være blevet indført, fordi nonpublished data ikke var inkluderet og de relativt få antal patienter i vores undersøgelse. Der er behov for større og mere metodisk strenge kliniske forsøg for at bekræfte disse resultater.

Tak

Forfatterne takker Evidensbaseret medicin Center Lanzhou University for litteratursøgning. Vi er taknemmelige for professorerne Jinhui Tian, ​​Hongliang Tian og Rao Sun for kommentarer til manuskriptet.