PLoS ONE: Manglende Foreningen af ​​miR-146a rs2910164 Polymorfi med Mave Kræft: Beviser fra 10206 Subjects

Abstrakt

Baggrund

Nylige undersøgelser på sammenhængen mellem miR-146a rs2910164 polymorfi og risiko af gastrointestinal (GI) kræftformer viste overbevisende resultater. Derfor gennemførte vi en omfattende litteratursøgning og en meta-analyse for at klarlægge foreningen

Metodologi /vigtigste resultater

Data blev indsamlet fra de følgende elektroniske databaser:. Pubmed, Excerpta Medica Database (Embase ), og kinesisk Biomedical Litteratur Database (CBM), med den sidste rapport op til 24. februar 2012. odds ratio (OR) og dens 95% konfidensinterval (95% CI) blev anvendt til at vurdere styrken af ​​foreningen. I sidste ende blev der fundet i alt 12 studier (4.817 sager og 5,389 kontrol) for at være berettiget til meta-analyse. Vi sammenfattet data på sammenhængen mellem miR-146a rs2910164 polymorfi og risiko for GI kræftformer i den samlede befolkning, og udførte undergruppe analyser af etnicitet, cancertyper, og kvaliteten af ​​studier. I den samlede analyse, var der ingen tegn på sammenhæng mellem miR-146a rs2910164 polymorfi og risikoen for GI kræftformer (G versus C: OR = 1,07, 95% CI 0,98-1,16,

P

= 0,14; GG + GC versus CC: OR = 1,14, 95% CI 1,00-1,31,

P

= 0.05; GG versus GC + CC: OR = 1,06, 95% CI 0,91-1,23,

P

= 0,47; GG versus CC: OR = 1,17, 95% CI 0,95-1,44,

P

= 0,13; GC versus CC: OR = 1,14, 95% CI 1,00-1,31,

P

= 0,05). Lignende resultater blev fundet i undergruppen analyser af etnicitet, cancertyper, og kvaliteten af ​​studier.

Konklusioner /Betydning

Denne meta-analyse viser, at miR-146a rs2910164 polymorfi ikke er forbundet med GI kræft modtagelighed. Mere veldesignede undersøgelser baseret på større stikprøvestørrelser og homogene kræftpatienter er brug

Henvisning:. Wang F, Sun G, Zou Y, Fan L, Song B (2012) Manglende Foreningen af ​​miR-146a rs2910164 polymorfi med Mave kræft: Beviser fra 10206 emner. PLoS ONE 7 (6): e39623. doi: 10,1371 /journal.pone.0039623

Redaktør: David L. Boone, University of Chicago, USA

Modtaget: Marts 19, 2012; Accepteret: 23. maj 2012; Udgivet: 27 juni, 2012 |

Copyright: © 2012 Wang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af tilskud fra National Natural Science Foundation of China. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

MikroRNA’er (miRNA) er små, ikke-kodning, endogene RNA, der repræsenterer en væsentlig mekanisme af post transkriptionel genregulering [1]. Det er blevet påvist, at miRNA har en afgørende funktion i at påvirke processer så forskellige som cellulær differentiering, proliferation, metabolisme, apoptose, og tumorigenese [2]. Adskillige miRNA udtryk analyser i humane epiteliale maligne tilstande har vist, at særskilt tumor specifikke miRNA signaturer kan skelne mellem forskellige cancertyper og klassificere deres undertyper [3]. Nogle af de vigtigste dysregulerede miRNA har den potentielle værdi at være molekylære biomarkører, som kan forbedre diagnose, prognose, og overvågning af behandlingsrespons for humane kræftformer [4] – [6]. Nogle miRNA kan fungere som onkogener eller tumorsuppressorer [7] – [8].

Primært miRNA transkripter spaltes af ribonuclease (RNase) III drosha i cellekernen i 70-nukleotid til 80-nukleotid-precursor miRNA ( pre-miRNA) hårnåle og transporteres til cytoplasmaet. Derefter er pre-miRNA behandles af RNase III Dicer i miRNA: miRNA dobbelthuse. Én streng af disse duplekser er generelt nedbrydes, hvorimod den anden anvendes som modne miRNA. Modne miRNA kan genkende og binde til 3′-utranslaterede region (UTR) af mål-mRNA’erne og forstyrre deres oversættelse [9]. Det blev antaget, at en enkelt nukleotid polymorfier (SNP) inden for miRNA sekvens eller miRNA target enten kunne svække eller styrke den bindende mellem miRNA og mål [10].

I det menneskelige genom, miR-146a er placeret på kromosom 5q33. Mange nyere undersøgelser har antydet, at MIR-146a ekspression dereguleret i mange faste tumorer [11] – [14]. Det blev klart, at miR-146a kan fungere som en tumor suppressor. Hidtil har mulig mekanisme, gennem hvilken en MIR-146a nedmodulering kan bidrage til tumorudvikling fortsat uklar. Men synes det om kapaciteten af ​​denne miRNA til at målrette nogle mRNA [15]. En G C polymorfi er blevet identificeret i miR-146a gen, og referencenummeret for denne SNP i databasen af ​​National Center for Biotechnology information (NCBI) er rs2910164 [16] .Dette polymorfi findes i stammen regionen modsat den modne miR-146a sekvens, hvilket fører til en ændring fra G: U par til C: U misforhold i stilken struktur miR-146a forløber [16] .En nylig undersøgelse dokumenteret, at der findes en fælles G /C polymorfi inden for den præ-mIR-146a sekvens nedsat produktion af mIR-146a [17]. Dette kan føre til en reduceret nedmodulering af de tilsvarende målgener. Flere undersøgelser har rapporteret, at denne polymorfi kunne bidrage til tumorgenese af mange kræftformer, især dem, der tilhører den gastrointestinale (GI) kanal, såsom mavekræft og hepatocellulært carcinom [18] – [19].

GI kræft deler en række karakteristika, der tyder fælles ætiologiske veje eller mekanismer. Således identifikation af mulige risikofaktorer og carcinogene mekanismer er afgørende for forebyggelse af disse kræftformer. Akkumulerende beviser har afdækket den vigtige rolle, inflammatorisk netværk i fremme af GI cancer udvikling [20]. Regelmæssig brug af ikke-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID) kunne sænke dødeligheden fra cancere i mavetarmkanalen [21]. Miljømæssige, kosten og endogene risikofaktorer menes at udøve vigtige virkninger på individuel disposition [10]. Fra 2008 til 2012, har forskere fortløbende rapporteret associationer mellem miR-146a rs2910164 polymorfi og risiko for GI kræftformer, men med blandede eller endog modstridende resultater [22] – [33]. Derfor vi havde til formål at gennemføre en meta-analyse for at kaste mere lys over den rolle, miR-146a rs2910164 polymorfi i modtagelighed for GI kræftformer.

Materialer og metoder

Identifikation af støtteberettigede Studies

Vi udførte en systematisk søgning ved hjælp Pubmed, Excerpta Medica Database (Embase) og kinesisk Biomedical Litteratur Database (CBM) med den sidste søgning opdateret den 24. februar 2012. de følgende søgeord blev anvendt: “microRNA ELLER mir ELLER miRNA “,” kræft eller karcinom ELLER adenokarcinom ELLER neoplasme eller tumor eller tumor “,” gen eller polymorfi ELLER allel ELLER variation “, og” 146a ELLER rs2910164 “. Søgning blev gjort uden begrænsning af sprog eller offentliggørelse år. Vi evaluerede alle tilknyttede publikationer til at hente den mest berettigede litteratur. Deres listerne blev søgt manuelt for at identificere yderligere støtteberettigede undersøgelser

inklusion og eksklusion kriterier

kriterier Følgende inklusionskriterier blev anvendt i udvælgelsen af ​​litteratur for yderligere meta-analyse:. (1) evaluering af miR- 146a rs2910164 polymorfi og GI kræft; (2) uafhængige undersøgelser til human case-kontrol; (3), der beskriver nyttige genotypefrekvenser; (4) kun fuld tekst manuskripter blev inkluderet. Eksklusionskriterier inkluderet: (1) gentagelse af de tidligere udgivelser; (2) abstract, kommentar, revision og redaktionelle; (3) familie-baserede studier af stamtavler med flere berørte tilfælde pr familie. Når en undersøgelse rapporteret resultaterne på forskellige etniciteter, vi behandlede dem som separate undersøgelser. Når der var flere publikationer fra samme population, blev kun den største undersøgelse inkluderet.

Data Extraction

To efterforskere uafhængigt udpakkede data i henhold til de inklusionskriterier er anført ovenfor. Uoverensstemmelser blev bedømmes af en tredje investigator indtil konsensus blev opnået for hver genstand. Følgende oplysninger blev ekstraheret fra hvert støtteberettiget undersøgelse ved hjælp af en standardiseret dataindsamling protokol (den PRISMA checkliste, tabel S1): det første forfatterens navn, udgivelsesår, kilde til offentliggørelse, etnicitet, kræftformer, definition og antallet af sager og kontroller, og allel samt genotypefrekvenser for cases og kontroller. Hvis original genotype frekvens data var utilgængelig i relevante artikler, blev en anmodning om yderligere data sendes til den tilsvarende forfatter.

kvalitetsresultat Assessment

Kvaliteten af ​​studierne blev uafhængigt vurderet to efterforskere henhold til et sæt forudbestemte kriterier der blev ekstraheret og ændret fra tidligere undersøgelser [34] – [35] (tabel 1). Disse scoringer var baseret på traditionelle epidemiologiske overvejelser, samt kræft genetiske spørgsmål. Enhver uenighed blev løst ved diskussion mellem de to efterforskere. Scores varierede fra den laveste nul til de højeste 18. Artikler scoring. 12 blev klassificeret som “lav kvalitet”, og dem ≥12 som “høj kvalitet”

Meta-analyse Metoder

Vi brugte PRISMA checkliste som protokol af metaanalysen og fulgte retningslinje (tabel S1) [36]. Vi vurderede først Hardy-Weinberg ligevægt for hver undersøgelse ved hjælp af Chi-square test i kontrolgrupper. Den odds ratio (OR) og dens 95% konfidensinterval (95% CI) blev anvendt til at vurdere styrken af ​​sammenhængen mellem miR-146a rs2910164 polymorfi og risiko for GI kræft baseret på genotypefrekvenser i tilfælde og kontroller. De samlede yderste periferi blev udført for allel sammenligning (G versus C), dominerende model (GG + GC versus CC), recessiv model (GG versus GC + CC), homozygot sammenligning (GG versus CC) og heterozygot sammenligning (GC versus CC), henholdsvis. Betydningen af ​​den poolede OR blev bestemt af

Z

-test. Stratificerede analyser blev udført af etnicitet, cancertyper og kvaliteten af ​​studier. En Chi-square test baseret Q-statistik blev udført for at vurdere mellem-studiet heterogenitet [37]. Hvis heterogenitet ikke var signifikant, blev den faste effekt model (ved hjælp af Mantel-Haenszel metode) anvendes til at estimere resumé OR og 95% CI; ellers blev den tilfældige effekt model (ved hjælp af DerSimonian og Laird metode) anvendes [38] – [39]. Vi målte også effekten af ​​heterogenitet af en anden foranstaltning,

I

2

= 100% × (Q-df) /Q [40].

Evaluering af publikation Bias

Potentiel publikationsbias blev estimeret ved hjælp Egger s lineær regression test (

P

0,05 blev betragtet som signifikant) ved visuel inspektion af tragten plot [41]. Analyser blev udført ved hjælp af Manager anmeldelse 4,2 (Cochrane Collaboration, https://www.cc-ims.net/RevMan/relnotes.htm/) og Stata version 10 (StataCorp LP, College Station, Texas, USA). De samlede yderste periferi blev udført for allel sammenligning dominant model, recessiv model, homozygot sammenligning og heterozygot sammenligning hhv. Således blev Bonferroni-metoden anvendes til at justere betydningen alfa plan for at korrigere for problemet med multiple sammenligninger. Specifikt blev det sædvanlige signifikansniveau (α = 0,05) divideret med 5 til grund for fem sammenligninger. Således er en

P Drømmeholdet værdi mindre end 0,01 blev betragtet som statistisk signifikant i undersøgelsen, og alle de

P

værdier var tosidet.

Resultater

Karakteristik af Støtteberettigede Studies (tabel 2)

de vigtigste karakteristika for de omfattede publikationer undersøger sammenslutning af miR-146a rs2910164 polymorfi med GI kræftformer er præsenteret i tabel 2. Der var 308 artikler er relevante for den søgende ord (Pubmed: 98; Embase: 199; CBM: 11). Rutediagrammet i figur 1 opsummerer denne litteraturgennemgang proces. I den aktuelle undersøgelse, i alt 12 støtteberettigede undersøgelser (4.817 tilfælde og 5,389 kontroller) mødte inklusionskriterierne [22] -. [33]

Blandt de 12 publikationer, fem studier fokuseret på leverkræft [22], [24] – [26], [32], tre undersøgelser om mavekræft [27], [28], [30], to undersøgelser om kræft i spiserøret [29], [33], en studere på kolorektal cancer [23], og en undersøgelse af galdeblæren kræft [31], hhv. Af alle undersøgelser blev ti undersøgelser udført i asiatiske befolkningsgrupper [22] – [24], [26] – [32], og to i den hvide befolkning [25], [33]. Resultaterne af Hardy-Weinberg ligevægt test for fordelingen af ​​genotypen i kontrol populationen er vist i tabel 2. De genotype frekvens fordelinger af kontroller i 10 af 12 studier var enige med HWE. Vi kunne ikke udføre Hardy-Weinberg ligevægt test for en undersøgelse, fordi kun data af allel frekvens var tilgængelige [33]. Således for kvalitetsvurdering, blev denne undersøgelse betragtet som Hardy-Weinberg uligevægt. Kvalitet scorer for de enkelte studier varierede fra 9 til 17, med 83% (10 af 12) af de forsøg, der er klassificeret som høj kvalitet (≥12).

associering mellem miR-146a rs2910164 Polymorfi og GI Kræft

Resuméet af metaanalysen for miR-196a2 rs11614913 polymorfi og GI kræftformer er vist i tabel 3. Vi analyserede først foreningen i den samlede population. Så for at få den nøjagtige konsekvens af forholdet mellem miR-146a rs2910164 polymorfi og GI kræft modtagelighed blev stratificerede analyser fra etnicitet, cancertyper og kvaliteten af ​​undersøgelser udført. Når Q-test af heterogenitet ikke var signifikant, vi gennemførte analyser ved hjælp af faste effekt modeller. De tilfældige effekt modeller blev gennemført, da vi har registreret signifikant mellem-studie heterogenitet.

Samlet set når alle typer af GI kræft blev behandlet samlet i metaanalysen, var der ingen tegn på sammenhæng mellem miR- 146a rs2910164 polymorfi og risikoen for GI kræft i enhver genetisk model (G versus C: OR = 1,07, 95% CI 0,98-1,16,

P

= 0,14; GG + GC versus CC: OR = 1,14, 95 % CI 1,00-1,31,

P

= 0.05; GG versus GC + CC: OR = 1,06, 95% CI 0,91-1,23,

P

= 0,47; GG versus CC: OR = 1,17 , 95% CI 0,95-1,44,

P

= 0,13; GC versus CC:. OR = 1,14, 95% CI 1,00-1,31,

P

= 0,05)

Dernæst udførte vi undergruppe analyser efter etnicitet af studierne. I asiater blev ingen signifikant sammenhæng mellem miR-146a rs2910164 polymorfi og risikoen for GI kræft fundet for alle genetiske model (G versus C: OR = 1,09, 95% CI 0,99-1,19,

P

= 0,09; GG + GC versus CC: OR = 1,15, 95% CI 0,99-1,32,

P

= 0,06; GG versus GC + CC: OR = 1,08, 95% CI 0,91-1,27,

P

= 0,37; GG versus CC: OR = 1,18, 95% CI 0,95-1,47,

P

= 0,14; GC versus CC: OR = 1,14, 95% CI 0,99-1,31,

P

= 0,07). I kaukasiere, var der ingen tegn på sammenhæng mellem variant genotyper af miR-146a rs2910164 polymorfi og risikoen for GI kræft i allel sammenligning (G versus C: OR = 0,94, 95% CI 0,77-1,14,

P

= 0,51).

Desuden har vi undersøgt effekten af ​​miR-146a rs2910164 polymorfi på modtagelighed for undertyper af GI kræftformer. blev ikke observeret tegn på forening i enhver genetisk model mellem miR-146a rs2910164 polymorfi og risikoen for leverkræft (G versus C: OR = 1,07, 95% CI 0,98-1,18,

P

= 0,13; GG + GC versus CC: OR = 1,11, 95% CI 0,96-1,27,

P

= 0,15; GG versus GC + CC: OR = 1,08, 95% CI 0,92-1,27,

P

= 0,34 ; GG versus CC: OR = 1,18, 95% CI 0,97-1,43,

P

= 0,10; GC versus CC: OR = 1,09, 95% CI 0,94-1,26,

P

= 0,27 ), gastrisk cancer (G versus C: OR = 1,05, 95% CI 0,89-1,24,

P

= 0,54; GG + GC versus CC: OR = 1,15, 95% CI 0,88-1,51,

P

= 0,31; GG versus GC + CC: OR = 0,93, 95% CI 0,77-1,13,

P

= 0,48; GG versus CC: OR = 1,04, 95% CI 0,74-1,47,

P

= 0,81; GC versus CC: OR = 1,20, 95% CI 0,88-1,64,

P

= 0,26) og kræft i spiserøret (G versus C: OR = 1,15, 95% CI 0,80 -1,66,

P

= 0,46).

Vi udførte også subgruppe analyse efter kvalitet af undersøgelser. I undergruppen af ​​undersøgelser af høj kvalitet, blev der ikke signifikant sammenhæng mellem miR-146a rs2910164 polymorfi og risiko for GI kræftformer observeret (G versus C: OR = 1,07, 95% CI 0,97-1,18,

P

= 0,19; GG + GC versus CC: OR = 1,14, 95% CI 0,96-1,35,

P

= 0,13; GG versus GC + CC: OR = 1,09, 95% CI 0,94-1,27,

P

= 0,25; GG versus CC: OR = 1,22, 95% CI 0,97-1,53,

P

= 0,09; GC versus CC: OR = 1,12, 95% CI 0,95-1,31,

P

= 0,18). I undergruppen af ​​undersøgelser lav kvalitet, der var heller ikke tegn på sammenhæng mellem miR-146a rs2910164 polymorfi og risikoen for GI kræft i enhver genetisk model (G versus C: OR = 1,02, 95% CI 0,88-1,19,

P

= 0,79; GG + GC versus CC: OR = 1,16, 95% CI 0,94-1,44,

P

= 0,61; GG versus GC + CC: OR = 0,94, 95% CI 0,50-1,76 ,

P

= 0,85; GG versus CC: OR = 0,91, 95% CI 0,67-1,23,

P

= 0,54; GC versus CC: OR = 1,29, 95% CI 1,02-1,61 ,

P

= 0,03).

Evaluering af publikation Bias (tabel 4)

resultatet af Egger s lineær regression test er vist i tabel 4. formen af ​​tragten plots afslørede ingen tegn på åbenlys asymmetri for alle genetiske modeller i den samlede metaanalyse. Egger test blev brugt til at tilvejebringe statistiske beviser for tragt plot symmetri. Skæringspunktet

en

giver et mål for asymmetri, og jo større dens afvigelse fra nul mere udtalt asymmetri. Resultaterne har stadig ikke nogen indlysende beviser for offentliggørelse bias for nogen af ​​de genetiske modeller. Egger test kun fundet bevis for offentliggørelse skævhed i undergruppen analyse af mavekræft for allel kontrast (P = 0,004). Imidlertid blev Egger test anvendes ikke i nogle sammenligninger på grund af det lille antal undersøgelser.

Diskussion

I den nuværende meta-analyse med 4.817 sager og 5,389 kontrol, var der ingen dokumentation for sammenhæng mellem miR-146a rs2910164 polymorfi og risikoen for GI kræftformer. Lignende resultater blev fundet i undergruppen analyser af etnicitet, cancertyper, og kvaliteten af ​​studier. Den aktuelle undersøgelse er den største meta-analyse af sammenhængen mellem miR-146a rs2910164 polymorfi og risikoen for GI kræftformer.

I 2011 blev flere metaanalyser udført for at undersøge sammenhængen mellem miR-146a rs2910164 polymorfi og samlet cancer risiko. Xu et al. [42] og Qiu et al. [43] både identificeret, at miR-146a rs2910164 polymorfi ikke var forbundet med den samlede kræftrisiko. I en anden meta-analyse, blev samlet øget kræftrisiko kun findes i dominerende model (

P

= 0,02) [44]. Alligevel har forfatterne ikke justere betydning alpha-niveau. Hvis flere sammenligninger blev korrigeret, ville et negativt resultat opnås. I overensstemmelse med disse rapporter, vi fandt ikke nogen sammenhæng mellem miR-146a rs2910164 polymorfi og risikoen for GI kræftformer i den samlede analyse. Når stratificeret efter cancertyper, Xu et al. [42] fandt, at C allel af miR-146a rs2910164 polymorfi kan være forbundet med beskyttelse fra fordøjelsessystemet kræft i undergruppe analyse. Men undergruppen analyse omfattede kun tre undersøgelser [29], [31], [32]. I modsætning til det resultat, vores metaanalyse forudsat mere tilstrækkelige beviser for, at miR-146a rs2910164 ikke var en funktionel polymorfi på GI kræft modtagelighed baseret på større stikprøvestørrelser og øget statistisk styrke. Tilsvarende i undergruppe analyse, konsekvent viste vi ingen sammenhæng mellem denne SNP og GI kræftformer.

Den nuværende metaanalyse er baseret på en enkelt polymorfisme strategi for at udforske sammenhængen mellem miR-146a genpolymorfisme og GI kræftformer. Duan og kolleger har identificeret 323 SNPs i 227 menneskelige kendte miRNA [45]. Selvom en enkelt SNP har begrænset effekt på risikoen for GI kræftformer, kan interaktioner af flere SNPs i miRNA gener forøge effekten. Udvikling af GI kræft er en flertrins proces, og en enkelt polymorfisme kan have en begrænset effekt på GI kræft modtagelighed [10]. Mere omfattende haplotype-baserede eller flere polymorfier-baserede strategier snarere end en enkelt polymorfisme-baseret strategi er berettiget, hvilket kan give mere præcise oplysninger om genetisk bidrag miR-146a genpolymorfisme til GI kræft ætiologi. Ud over genetisk disposition, eksponering af miljøet, såsom rygning, alkoholforbrug, og kost, menes også at spille en afgørende rolle i ætiologien af ​​GI kræft [46]. Gene-miljø interaktioner bør overvejes i yderligere undersøgelser, hvis der foreligger individuelle data af miljømæssig eksponering.

Findes

Visse potentielle begrænsninger i vores meta-analyse. For det første styringer til en undersøgelse, der indgår i denne meta-analyse var ikke i Hardy-Weinberg ligevægt. I et vist omfang kan anvende resultaterne af genetiske forbindelsesundersøgelser blive forvrænget. For det andet blev publikationsbias påvist i undergruppen analyse af mavekræft for allel kontrast. Dette kan også fordreje meta-analyse. For det tredje, som med de fleste metaanalyser, resultaterne skal fortolkes med forsigtighed på grund af indlysende mellem-studie heterogenitet i nogle sammenligninger. For det fjerde, hvis individuelle data var til rådighed, kunne vi udføre en mere præcis analyse med et skøn justering. Endelig kolorektal cancer er den hyppigste kræft i fordøjelseskanalen. Manglende tilstrækkelig anerkendt undersøgelser af kolorektal cancer begrænset vores yderligere stratificerede analyser.

Som konklusion, resultater fra meta-analyse af publicerede data viser, at miR-146a rs2910164 polymorfi ikke er forbundet med GI kræft modtagelighed. Det er nødvendigt at gennemføre mere veldesignede undersøgelser baseret på større stikprøvestørrelser og homogene kræftpatienter.

Støtte oplysninger

tabel S1.

Tjekliste over emner der skal medtages i denne meta-analyse.

doi:. 10,1371 /journal.pone.0039623.s001

(DOC)

Tak

Vi takker alle de mennesker, der giver hjælp til denne undersøgelse