Neutrofile granulocytter forbedre graft-versus-host sygdom via væv damage

neutrofiler er det største menneske hvide blodlegemer befolkning, T-celler er den vigtigste årsag til vævsskade i GVHD, her ønsker vi at identificere de begivenheder, der førte op til T-celle rekruttering og aktivering.

for at udforske rollen for neutrofiler i GVHD dødelighed, brugte vi en anti-Ly6G antistof-baserede udtynding tilgang. Behandling med anti-Ly6G antistof reducerede antallet af cirkulerende neutrofile uden at påvirke antallet af monocytter eller makrofager. Ved in vivo myeloperoxidase billeddannelse, testede vi neutrofil penetration af muse ileum efter allo-HCT og fandt, at myeloperoxidase-positive celler akkumuleres efter allo-HCT i terminale ileum.

Dernæst vi teste, om fysisk eller genetisk udtømning af neutrofiler kan reducere GVHD dødelighed. Svaret er ja. Desuden, reaktive oxygenarter (ROS) spiller en vigtig rolle i denne proces. Når banke ned ROS gen NOX2, fandt vi, at tabet af NOX2 i neutrofiler skader ROS produktion har ført til lavere niveauer af vævsskader, GVHD dødelighed.

Behandlede CD34 + celler blev karakteriseret baseret på opregulering af pluripotens gener herunder SOX2, OCT4, NANOG, og zinkfingerproteinet af lillehjernen familiemedlem 3. siRNA-medieret hæmning af pluripotens genekspression reduceres dannelsen af ​​CD34 + CD90 + -celler med 89%.

forskerne gennemførte forsøg med laboratorium i kulturer af humane glioblastom-celler og glioblastom-tumorer transplanteret i mus. Sammenlignet med normal menneske og mus væv, fandt forskerne, at AMPK var meget aktiv i humane og mus glioblastomaceller. De derefter behandlet kræftcellerne med metformin og gennemført en række genetiske tests for at bestemme de molekylære veje den bruger til at stoppe kræft vækst. Disse tests viste klart, at metformin direkte hæmmede mTOR pathway og kræft ved at fremme samspillet mellem 2 opstrøms molekyler, der stopper vejen funktion.

Dette arbejde viser, at dividere CB CD34 + celler kan epigenetisk omprogrammeres ved behandling med VPA således at der frembringes et større antal funktionelle CB stamceller til anvendelse som transplantation transplantater.

for at vurdere bidraget af bakteriel aktivering af neutrofiler, vi sammenlignet WT neutrofiler til dem, der mangler TLR2, TLR3, TLR4, TLR7 og TLR9 . Når vi overført neutrofiler mangler Toll-lignende receptorer TLR2 /3/4/7/9 ?, GVHD sværhedsgrad blev reduceret. Så neutrofil-medierede vævsskader kræver neutrofil aktivering via TLRs.

Til resumé, dette arbejde viser en ny potentiel rolle for neutrofiler i patogenesen af ​​GVHD i både mus og mennesker.