PLoS ONE: Fanger Dilemma i Cancer Metabolisme

Abstrakt

Som tumorer vokser fra deres blodforsyning og blive ilt berøvet, de skifter til mindre energisk effektive, men ilt-uafhængig anaerob glukosemetabolismen. Men kræftceller opretholde glycolytiske fænotype, selv i områderne rigelig iltforsyning (Warburg effekt). Det er blevet antaget, at den konkurrencemæssige fordel, at glycolytiske celler komme over aerobe celler opnås gennem sekretion af mælkesyre, som er et biprodukt af glykolyse. Det skaber sure mikromiljø omkring tumor, der kan være toksiske for normale somatiske celler. Denne interaktion kan ses som en fange dilemma: fra synspunkt af metaboliske udbetalinger, er det bedre for celler til at samarbejde og blive bedre konkurrenter men hverken celle har et incitament til ensidigt at ændre sin metaboliske strategi. I dette papir en hidtil ukendt matematisk teknik, som gør det muligt at reducere en ellers uendelig dimensional ordning til lav dimensionalitet, anvendes til at påvise, at ændre miljøet kan tage cellerne ud af denne ligevægt og at det er samarbejde, der faktisk kan føre til cellepopulationen begå evolutionære selvmord

Henvisning:. Kareva i (2011) fangernes dilemma i Cancer Metabolisme. PLoS ONE 6 (12): e28576. doi: 10,1371 /journal.pone.0028576

Redaktør: Gonzalo G. de Polavieja, Arizona State University, USA

Modtaget: Juli 19, 2011; Accepteret: November 10, 2011; Udgivet: December 14, 2011

Copyright: © 2011 Irina Kareva. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne forskning er blevet støttet af tilskud fra National Science Foundation (NSF – Grant DMS – 0.502.349), National Security Agency (NSA – Grant H98230-06-1-0097), Alfred T. Sloan Foundation og kontoret for Provost of Arizona State University. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatteren har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Kræft kan ses som en lang udviklingsproces inden for én person. Selv i tilfælde af mest alvorlige DNA-skader, såsom blev oplevet af de overlevende fra atomare bombningen i Hiroshima og Nagasaki, er det først i 50 s, at man kunne observere dramatisk forøget kræfttilfælde [1]. Beskadigede celler, uanset egenskaber, de måtte have erhvervet, behøver for at overleve og formere sig i vævet, konkurrerer med somatiske celler til plads og næringsstoffer.

Som den primære tumor stigninger i størrelse, cellerne vokser fra deres blodforsyning, således også miste adgangen til ilt. Dette fører til celler i hypoxiske områder skifter fra aerob metabolisme til glycolyse, en tilstand af glucosemetabolisme, som er mindre energisk effektiv, hvilket gav 2 ATPs stedet for ca. 30, men det er hurtigere og, vigtigst, ubegrænset med oxygen. Imidlertid tumorceller ofte fortsætte metabolisere carbon glycolytically selv i de områder af rigelig ilttilførsel [2] – [4]. Dette er blevet kendt som Warburg effekten, opkaldt efter en tysk biokemiker Otto Warburg, som var den første til at observere det over halvtreds år siden [5]. Dette valg af metaboliske strategi kommer ikke fra tab af funktion af mitokondrier – det er blevet bekræftet, at et stort flertal af tumorceller har helt funktionelle mitokondrier [6], og de skader, der kan være forekommende er reversibel [7]

.

fra synspunktet om naturlig udvælgelse, det har været en hypotese, at selv glykolyse er energimæssigt ineffektive, mælkesyre, der udskilles som dens biprodukt bliver toksisk for raske væv, hvilket således gør glycolytiske celler bedre konkurrenter til en pris på være effektive forbrugere [8], [9]. Men en enkelt celle er ikke sandsynligt, at udskille nok mælkesyre til at forårsage væsentlige ændringer i dens mikromiljø, dvs., kan det ikke give nok “offentlige goder” til gavn for alle [10]. Kernen population af glycolytiske celler skal være stort nok til at opnå denne konkurrencefordel. Foreslået her er et spil-teoretisk tilgang til at behandle spørgsmålet om, hvordan en sådan befolkning kunne opstå.

Spilteori i cellens stofskifte

Som fordelagtig, da glykolysen kan være at kræftceller som en gruppe, én glycolytiske celle er ikke nok til at generere tilstrækkelig mælkesyre at blive en succesfuld konkurrent. Nok celler nødt til at vælge denne metaboliske strategi, for at koncernen som helhed for at modtage den konkurrencemæssige fordel. Det er imidlertid ikke af hensyn til hver enkelt celle til at metabolisere carbon glycolytically hvis alle andre celler metabolisere det aerobt. Det ville ikke udskiller nok mælkesyre til at konkurrere med dem, og på samme tid, ville det få næsten 15 gange mindre energi.

I denne ramme, problemet bliver en version af multi-player fangernes dilemma. Der er to metaboliske strategier: aerob, hvilket giver 30 ATP pr glucose og ingen mælkesyre, og glykolytisk, som giver 2 ATP’er per glucose men giver nogle mælkesyre. Mængden af ​​mælkesyre, der genereres af blot én glykolytisk celle er ubetydelig at forårsage nogen skade på somatiske celler. Mælkesyre secerneres af flere celler er nok til at flytte energiske udbetalinger, som til dels kan skyldes ikke kun falde i konkurrencen, men også til det faktum, at intracellulære lagre af næringsstoffer i cellerne kan genbruges og dermed opbrugt ved naboceller [11 ], [12]. Til illustration vi i øjeblikket antager 2 spillere, men i virkeligheden mange flere skulle samarbejde om at få denne “offentlige goder” effekt [10]. Dette bliver et spil prisoners dilemma, hvis payoff for begge celler er større, når de begge vælger den glycolytiske strategi, dvs. hvis [30 ATP 2 + toksicitet + reduceret konkurrence]. I dette tilfælde er den aerobe-aerob ligevægt er i virkeligheden en stabil ligevægt i dette spil, det vil sige ingen celle har et incitament til ensidigt at ændre sin metaboliske strategi [13], [14]. Så fra den synsvinkel metabolisk aktivitet, kan man hævde, at aerobe celler bliver faktisk i en evolutionært steady state [15], og så vævet kan ikke “invaderet” af glycolytiske kloner.

Alligevel “glycolytiske invasioner” gøre ske som Warburg celler migrerer ud af den primære tumor til det nye miljø primært består af aerobe celler, hvor de teoretisk skulle have nogen fordel ved vedvarende at metabolisere glucose glycolytically. En forklaring på denne effekt kunne være, at de faktisk trækker ud i grupper store nok til at generere nok mælkesyre for alle at modtage tilstrækkelig “offentlige goder” fordel.

En anden (måske komplementær) forklaring kommer fra invasion økologi, og især fra arbejdet i David Tilman, der hævdede, at invasioner af fremmede arter i høj grad lettes, når der er overskydende ressourcer til rådighed i målet levested for angriberne at udnytte [16], [17]. I tilfælde af aerobe og glycolytiske celler, hvis der er nok ressourcer i det miljø, som cellen migrerer ud til, så en glykolytisk celle vil ikke længere behøver at bekymre sig om sin metaboliske ineffektivitet. Det vil sige, fra det synspunkt udbyttet af hver metaboliske strategi, hvis miljøet, hvor spillerne interagerer, ændringer tilstrækkeligt, bliver muligt glycolytisk invasion.

For at teste denne hypotese, er en matematisk model foreslået. Ændringen i sammensætningen af ​​populationen af ​​celler, der adskiller sig ved deres valg af metaboliske strategi (glykolyse vs oxidativ fosforylering) som reaktion på øget kulstof indstrømningen spores ved hjælp af et system af ordinære differentialligninger. I modellen er væksten af ​​aerobe celler begrænset både kulstof og ilt, mens glycolytiske celler fastholdes kun af kulstof. Virkningerne af ændringer i ilt tilgængelighed, glukoseoptagelse satser, naturlige celle dødelighed, celle vækstrater samt den oprindelige sammensætning af cellepopulationen evalueres.

Materialer og metoder

Model Beskrivelse

Antag at hver celle er kendetegnet ved en værdi på parameter, som repræsenterer den del af den samlede kulstof, der bruges aerobt, således effektivt efterlader andel af den samlede kulstof til forbrug gennem glycolysen; så betegner et sæt af alle celler, der er kendetegnet ved en fast arvelige værdien af ​​parameter. Den samlede befolkning størrelse tages derefter at være, hvis antallet af mulige værdier af er endelig, og hvis det er uendelig

Glykolyse er mindre metabolisk effektiv og er kun begrænset af glucosetildelingen, betegnet med.; aerobe stofskifte er mere effektive, men er begrænset af både kulstof tilgængelighed og ilttilførsel, som er tegnede sig for med parameter. Hver celle er således kendetegnet ved sin egen indre værdi af, gør det muligt at modellere befolkningen heterogenitet med hensyn til metabolisk strategi

Der er to typer af kulstof, der tages i betragtning i modellen:. Ekstracellulære kulstof og intracellulær kulstof. Ekstracellulær kulstof genopfyldes i vævet mikromiljø gennem blod tilstrømning, og også er genbrugt fra intracellulære lagre af celler, der er døde [11], [12]. Det forbruges af cellerne, bliver intracellulær carbon, baseret på forskelle i koncentration mellem og. Forskellige celler kan forbruge carbon ved forskellige hastigheder: glycolytiske celler får mindre energi pr et molekyle glucose, men deres hastighed på kulstofoptag er meget større på grund af opregulering af glukosetransportører i cellemembranen [18]. Dette udgøres af parameteren. Den forbrugte ekstracellulære carbon metaboliseres derefter af cellerne; tegner den højere effektivitet af metabolisme ved aerobe celler til af parameteren.

Under hensyntagen til alle disse antagelser, modellen bliver systemet (1)

En detaljeret model afledning findes i tillæg S1. Resuméet og beskrivelse af alle parametre er angivet i tabel 1, og den generelle overblik over den foreslåede mekanisme er givet i figur 1.

Hver celle klon forsøger at maksimere sin egnethed ved metabolisering glukose enten aerobt eller glycolytically. Afhængig af indledende befolkning sammensætning, om iboende vækst og dødelighed, og mængden af ​​kulstof til rådighed, er kloner udvælges afhængigt af hvilken metaboliske strategi maksimerer deres samlede vækstrate per celle, hvilket afspejles gennem værdien af. Relative positioner for de to vækstkurver med hensyn til tilgængelighed ressource er vist i figur 2.

Vækstraterne for aerob (, helt blå linje) og glykolytisk (, stiplede linjer) celle kloner sammenlignes for forskellige indledende tilstande af mikromiljø (mængden af ​​ressourcer og mængden af ​​ilt og forskellige relative iboende vækstrater og. Man kan se, at forskellige klon typer har højere fitness i forhold til hinanden, afhængigt af kulstof () og ilt () tilgængelighed og værdierne af iboende parametre og.

Modeling befolkning heterogenitet

i en heterogen population, hvor hver celle er kendetegnet ved sin egen værdi af parameter, det gennemsnitlige antal glycolytiske kloner er en dynamisk variabel, der kan ændre sig over tid . Derfor vil sammensætningen af ​​en heterogen population af celler også ændre sig som følge af dynamikken i andre variabler og vil være forskellige afhængigt af begyndelsesbetingelserne, parameterværdier, samt den indledende fordeling af klonerne i befolkningen. (Bemærk: i den aktuelle formulering, System (1) er en uendeligt-dimensionalt system ODE’er Men det kan reduceres til en finitely-dimensionalt system af ligninger ved tilsætning af to Keystone ligninger Detaljerne i transformationen er beskrevet i.. bilag S2; yderligere henvisninger om metoden kan findes i [19])

System (1) blev løst numerisk ved hjælp af Matlab R2010a på en sådan måde, at vurdere, hvordan sammensætningen af ​​befolkningen, spores igennem, ændringer over tid som reaktion på stigende tilstrømning af ekstracellulær kulstof, opnået gennem en systematisk stigning i parameter (eksternt kulstof indstrømning). Ændringerne i i kulstof-rige miljøer blev også vurderet i forhold til ændringer i iltindholdet (parameter), glucose uptake satser (skiftende forhold mellem parametre og), vækstrater (og) og naturlige dødelighed (parameter).

Resultater

den indledende fordeling af kloner i befolkningen blev taget forkortet eksponentiel med parameter begrænset til intervallet, og skæv retning af, dvs., således at størstedelen af ​​celler i den oprindelige population er aerobe. Dette er for at tage højde for forskellene i adgang til ilt og næringsstoffer som følge af små variationer i afstand fra blodkarrene. Indledende betingelser og parametre benyttet til beregning af numeriske løsninger er opsummeret i tabel 2, medmindre andet er angivet.

Resultaterne af alle beregningerne præsenteres efter fire typer af grafer. Den første type graf viser ændringerne i andelen af ​​glycolytiske celler i befolkningen over tid under variation af parametre, der repræsenterer iboende egenskaber celler (spredning, død, ressource uptake satser, osv). På den anden type graf, ekstern kulstof indstrømning er varieret, og værdien af ​​registreres på som værdierne af iboende parametre er varieret. Dette gøres for at ensartet måle effekterne af ændringer i eksterne faktorer (næringsstof tilgængelighed) på glykolytisk ekspansion; tidspunkt vælges vilkårligt. Den tredje type graf er en 3-dimensional gengivelse af, hvordan ændringer over tid under forskellige værdier af. Endelig er det fjerde type graf afbilder ændringen i fordelingen af ​​kloner med hensyn til strategi valg, over tid.

Ved første virkningen af ​​ændringer i iboende vækstrater blev evalueret (se figur 3). Det kan konstateres, at mens naturligvis højere vækstrater for anaerobe celler vil altid føre til øget andel af glycolytiske celler i befolkningen (figur 3a), stigninger i satserne for ekstern kulstof indstrømning fremskynde denne proces dramatisk (Figur 3b-d) .

(a) Ændringer i det gennemsnitlige antal glycolytiske celler over tid for, (b) for varierede fra 5 til 600, evalueret for (c) Ændrer i over tid med hensyn til forskelle i for (d ) Ændrer i over tid med hensyn til forskelle i for.

virkningerne af ilt tilgængelighed, tegnede sig for med parameter, blev evalueret i figur 4, og især, vil spørgsmålet om, hvorvidt ilt afsavn har mere eller mindre effekt på glykolytisk ekspansion end øget kulstof tilstrømning. Som forventet, lavere resulteret i hurtigere vækst i glycolytiske celler (figur 4a). Men stigninger i carbon indstrømning resulterede i næsten lige så meget af glycolytiske ekspansion som var forårsaget af iltmangel (figur 4b-d), der tyder på, at under ernæringsmæssigt gunstige betingelser fordelene ved glycolyse rent faktisk opvejer ulemperne.

( a) Ændringer i det gennemsnitlige antal glycolytiske celler over tid for (b) for varierede fra 5 til 600, evalueret for (c) Ændrer i over tid med hensyn til forskelle i for (d) ændringer i over tid med hensyn til forskelle i for.

Dernæst virkningerne i ændringer i den naturlige celle dødelighed blev evalueret. Interessant, mindske værdien af ​​parameteren faktisk bremset glykolytisk ekspansion (figur 5). Det vil sige, lavere dødelighed er i virkeligheden mindre fordelagtigt for glycolytiske celler i denne fase af tumor udvikling. Denne virkning kan skyldes den kendsgerning, at højere celledød ensbetydende højere celle omsætning i populationen, således faktisk fremskynde selektiv proces. Lavere dødelighed tværtimod medføre en forsinkelse i udviklingen af ​​den evolutionære proces.

(a) Ændringer i det gennemsnitlige antal glycolytiske celler over tid for (b) for varierede 5-600, evalueret for (c) Ændrer i over tid med hensyn til forskelle i for (d) ændringer i over tid med hensyn til forskelle i for.

virkningerne af forskelle i næringsstofoptagelse satser blev evalueret, da kræftceller er blevet observeret at forbruge ekstracellulær carbon meget hurtigere end aerobe celler, med optagelseshastigheder mellem de to typer afviger så meget som 10-20 gange [18]. Spørgsmålet her var, om opregulering af glukosetransportører ville være nok til at give kræftceller signifikant større selektiv fordel, alt andet lige. Det kan observeres i figur 6, at selv tredive-fold stigning i satserne for glukoseoptagelse ved glykolytiske celler ikke gøre meget af en forskel med hensyn til, når netop den hurtige stigning i middelværdien af ​​vil forekomme. Men det gør, hæve den maksimale værdi, der er nået ved højere koncentrationer glucose. Dette antyder, at opregulering af glukosetransportører i glycolytiske celler er en tilpasning snarere end den drivende kraft bag Warburg effekten, og derfor behandlinger rettet mod glukosetransportører ville sandsynligvis ikke være meget effektiv.

(a) Ændringer i det gennemsnitlige antal glycolytiske celler over tid for, (bemærk skalaen på y-aksen) (b) for varierede fra 5 til 600, evalueret for (bemærk skalaen på y-aksen) (c) Ændrer i over tid med hensyn til forskelle i for , (d) ændringer i over tid med hensyn til forskelle i for.

Modeling evolutionære selvmord

Indtil nu har vi kun at fokusere på spørgsmålet om, hvorvidt den øgede tilgængelighed af næringsstoffer kan faktisk tillade populationen af ​​glycolytiske celler at ekspandere trods den metaboliske ineffektivitet glykolyse. Nu vil vi gerne overveje en sag, når det øgede antal glycolytiske celler i populationen giver nok mælkesyre at være giftige for aerobe celler. Dette udgjorde ved at tilføje en ekstra død sigt til ligningen, der beskriver dynamikken i cellepopulationen, samt en yderligere indstrømning sigt i ligningen for ændringer i koncentrationen af ​​ekstracellulært carbon, der tegner sig for kulstoffet der recirkuleres gennem celle død. På figur 7 kan man se, at under givne parameterværdier, befolkningen oprindeligt øges i størrelse, men som andelen af ​​glycolytiske celler når, toksiciteten fra mælkesyre bliver højere end celle vækstrater. Dette kan tolkes som cellerne begår evolutionære selvmord ved at være alt for effektive konkurrenter.

Trajectories skildre (a) ændringer i middelværdien af ​​glycolytiske celler i befolkningen (b) ekstracellulære kulstof, (c) intracellulær kulstof (d) den samlede befolkning størrelse over tid og (e) fordelingen af ​​cellekloner ændrer sig over tid.

diskussion

fra synspunkt spilteori, tumorceller er spiller et spil prisoners dilemma med både somatiske celler og med hinanden. Hvis der ikke er begrænsninger på ilt tilgængelighed, dvs., ingen hårdt pres vælge en metabolisk strategi over de andre, derefter udbyttet for aerobe og glycolytiske celler måles i effektivitet af stofskiftet (få mere energi pr samme mængde glukose) og konkurrenceevne (skabe et mikromiljø, der vil være giftigt for konkurrenter). It to celler spiller spillet af fangernes dilemma, så kan man se at bruge aerobe stofskifte som “defecting” og glykolytisk som “samarbejde” – cellerne får konkurrencefordel, hvis nok af dem at samarbejde. , Den stabile ligevægt for spillet af fangens dilemma er imidlertid for begge spillere at hoppe, dvs. for alle celler for at bruge aerobe stofskifte.

I dette særlige tilfælde kan man ikke ændre iboende udbyttet for spillerne, dvs. mængde ATP, at hver celle modtager, når det metabolizes glukose aerobt eller glycolytically. Men man kan ændre det miljø, hvori de interagerer på en sådan måde, at minimere ulemperne ved hjælp af “kooperativ” strategi. En sådan måde er at levere nok ressourcer til de anaerobe celler til ikke holdes tilbage af den ineffektive glycolyse.

For at undersøge, om forøgelse af mængden af ​​tilgængelige næringsstoffer kan faktisk skubbe cellerne ud af stalden ligevægt, er en matematisk model foreslået at måle ændringerne i sammensætningen af ​​en parametrisk heterogen population med hensyn til valget af metabolisk strategi, dvs. aerob eller glycolytiske metabolisme. Modellen er en tredimensionel system for sædvanlige differentialligninger baseret på en matematisk model af et chemostat-systemet [20]. Der er tre tilstandsvariable, der bliver holdt styr på: koncentration af ekstracellulær kulstof, som konstant genopfyldes fra nogle ekstern kilde og forbruges baseret på forskel med fusioner og ekstra og intracellulære koncentrationer; koncentration af intracellulært kulstof, som metaboliseres mere effektivt ved aerobe celler; og en heterogen cellepopulation består af aerobe og glycolytiske celler. Væksten af ​​aerobe celler er modelleret på en sådan måde, at blive begrænset af både carbon og oxygen tilgængelighed. Væksten af ​​glycolytiske celler er fastholdt udelukkende af kulstof. Parametrisk heterogenitet i systemet er taget til fange ved at antage, at hver celle klon er kendetegnet ved en indre værdi på parameter, som kan variere fra 0 til 1. antages Den indledende fordeling af celle kloner skal afkortet eksponentiel på intervallet, skæv retning, således at et stort flertal af kloner i den indledende cellepopulation er aerobe. Ændringen i befolkningens sammensætning spores gennem ændringen i middelværdien af ​​parameteren, der i denne formulering bliver en funktion af tid og dermed ændringer som system udvikler sig.

Gennem beregning af numeriske løsninger man kunne observere, at øget tilgang af ekstracellulær kulstof har faktisk medføre dramatiske ændringer i sammensætningen af ​​cellepopulationen over tid (Matlab kode er til rådighed efter anmodning). For at se eventuelle ændringer i sammensætningen af ​​cellepopulationen, glycolytiske celler havde imidlertid at have højere vækstrater, selv svage. Dette antyder, at mens øget tilgængelighed af næringsstoffer ikke kan fremkalde glykolytisk switch, kan det fremskynde sygdomsprogression. Fald i ilt tilgængelighed i næringsstof-begrænset miljøet forårsaget så meget af en glykolytisk ekspansion, som gjorde dramatiske stigninger i ekstern kulstof indstrømning i normoxiske betingelser (figur 4). Det blev også vist, at lavere dødelighed faktisk bremset tumor progression i denne fase af tumorogenesis grund af langsommere celle omsætning satser; stigninger i dødeligheden forårsaget dramatiske stigninger i antallet af glykolytisk ekspansion på grund af øget celle omsætning (figur 5), hvilket tyder på, at cytotoksiske behandlinger ville faktisk fremskynde kræft progression. Endelig blev virkningerne af forskelle i ressource uptake satser evalueret, afslører, at selv 30-fold stigning i kulstof uptake satser med glycolytiske kloner ikke har nær så meget effekt på forekomsten af ​​glykolytisk ekspansion som gør stigninger i ekstern næringsstof indstrømning.

de to spil

Staying inden den aerobe-aerob ligevægt af det metaboliske fangernes dilemma holder tumoren (i hvert fald midlertidigt) i at skifte fortrinsvis til glycolysen, hvilket ville føre til at skabe giftige mikromiljø og lette metastatisk invasion [9], [21]. Men hvis miljøet ændres nok kan celler skubbe væk i retning glycolytiske-glycolytiske strategi (alt andet lige), til sidst ind i domænet for tiltrækning af stabil ligevægt af en anden, større spil, som kan føre til evolutionære selvmord [22] . Nu glycolytiske celler, der er blevet mange nok samarbejder i fællesskab øge toksiciteten af ​​det omgivende mikromiljø, og bliver mere effektive konkurrenter som en gruppe, i sidste ende dræbe værten og dermed dræbe sig selv.

I modellen er dette fanget gennem indførelse af yderligere toksicitet begreb, der indfanger øget dødelighed af aerobe celler proportional med mængden af ​​mælkesyre udskilles af glycolytiske celler. Faktisk kan man observere, at cellen befolkning oprindeligt vokser, toppe og så til sidst kollapser, vil uddø (se figur 7). Så kan den enten ligevægt inden for samme spil prisoners dilemma bliver tiltrækker ikke på grund af ændringer i udbyttet for hver celle, men på grund af forskellige oprindelige sammensætning af befolkningen af ​​spillere, der udelukkende sker gennem naturlig udvælgelse.

tumorer som komplekse adaptive systemer

En måde at se på tumorer gennem linsen af ​​kompleksitet videnskab. Komplekse systemer er forskellige og adaptive, og alle dele i dem er indbyrdes forbundne og afhængige af hinanden [23]. Tumorer passe denne definition: de er sammensat af genetisk heterogene celler; de er sammenkoblet og indbyrdes afhængige, konkurrere om ressourcer og plads med hinanden og med somatiske celler; og de er meget tilpasses ændringer i deres mikromiljø.

Komplekse systemer er ikke nær så forudsigelig som bare komplicerede systemer (dem, der har alle de egenskaber, komplekse systemer, undtagen tilpasningsevne). De er robuste, og de kan generere sådanne fænomener som tipping points, der er tærskler for hurtige overgange fase [23]. For eksempel, i det foreslåede system, ændringer i cellen mikromiljø inducerede udvalg for “kooperativ” glykolytisk metaboliske strategi, som kan ses som et eksempel på et sådant vendepunkt. Dette kan føre til en hurtig stigning i mængden af ​​mælkesyre, der er produceret, hvilket igen kan føre til en pludselig stigning i metastatisk spredning af sygdommen på grund af øget nedbrydning af den ekstracellulære membran [9]. På en større skala, kan man tænke på kakeksi, ernæringsmæssigt uoprettelige tab af kropsmasse, som ofte observeres i terminal kræftpatienter, som et eksempel på et sådant vendepunkt.

Komplekse systemer ikke kan kontrolleres, men de kan udnyttes, det vil sige, selv om man ikke kan ændre de iboende egenskaber (eller i tilfælde af spilteori, udbyttet) af de individuelle kloner, eller midler i de komplekse systemer, kan man undertiden ændre mikromiljøet på en sådan måde, at lede systemudviklingen i den ønskede retning (skabe et miljø, hvor spillerne vil “ønsker” at vælge den strategi, som vi vil have dem til at vælge i stedet at forsøge at tvinge dem til at gøre det). For eksempel i den her beskrevne metabolisme eksperiment, er ændringerne i næringsstof tilgængelighed, der gjorde det muligt for skift i systemet mod en ellers ustabil ligevægt (persistens af glycolytisk metabolisme) ved at mindske den negative effekt af glycolyse, dvs. lavt udbytte ATP, men holde alle dens fordele, dvs. bedre konkurrenceevne (figur 8).

vende de ændringer, der skete som følge af, overgår et vendepunkt i komplekse systemer er normalt ikke mulig på grund af de ændringer, vil allerede have fundet sted til befolkningen sammensætning. Det vil sige, det er ikke længere den samme “sæt afspillere”, der interagerer, og derfor deres tærskel er sandsynligvis forskellige. Dog kan tipping points foregribes og nogle gange endda forsinket. For eksempel har flere prospektive undersøgelser vist, at dødeligheden af ​​kræft var meget lavere i de individer, der havde højere muskelmasse, uanset deres body mass index (BMI), selv om forekomsten af ​​cancer var det samme (se for eksempel [ ,,,0],24], [25]). Fra synspunktet af cellemetabolisme, kan dette skyldes det faktum, at muskelceller har højere energikrav end andre somatiske celler, således “slå” den glycolytiske celler til de næringsstoffer, forsinke sygdommens progression. Så mens de udøvede vil ikke påvirke sandsynligheden for den person at få kræft i første omgang, kan det reducere risikoen for at dø af det ved at skubbe ud den metaboliske vendepunkt, overgår som fører til kræft progression.

Konklusioner

Tumorer er komplekse adaptive systemer, der består af et stort antal forskellige, indbyrdes forbundne og indbyrdes afhængige celler, der konkurrerer om plads og næringsstoffer, både med de somatiske celler og med hinanden. En af foranstaltningerne i tumor mangfoldighed kunne være den type metabolisk strategi at cellen anvender til omdannelse af glucose til energi: aerob metabolisme har en højere ATP udbytte og kan ses som en evolutionært stabil metabolisk strategi, mens glykolyse har en lavere ATP udbytte, men det øger cellernes konkurrencedygtige evner ved at skabe et giftigt mikromiljø. Tumor celler opregulerer glykolysen selv i de områder af rigelig iltforsyning (Warburg effekten). Det antages, at fordelene ved øget surhedsgrad af mikromiljøet giver en tilstrækkelig payoff til glycolytiske cancerceller til at overvinde den manglende effektivitet af glykolyse. Dog kan glycolytiske celler få denne fordel, hvis nok af dem på samme tid bruge denne strategi.

Selv om det ikke er muligt at ændre de iboende energiske gevinster for disse celler, ændre mikromiljø ved at give øgede mængder af næringsstoffer kan opnå dette ved at reducere de negative virkninger af glykolysen (kompensere for lav ATP udbytte ved at give mere kulstof) uden at påvirke de fordele (øget konkurrenceevne gennem forhøjede mælkesyre produktion). Her demonstrerer vi, at mens tilgængeligheden af ​​overskydende næringsstoffer ikke kan inducere glykolytisk switch, det letter sygdomsprogression når nogle glycolytiske kræftceller er allerede til stede i befolkningen.

Det er en fælles synspunkt, at somatiske celler altid samarbejder og kræftceller er dem, der defekt, oprør mod celle samarbejde i vævet. Men fra det synspunkt spilteori, vælger aerobe stofskifte er i virkeligheden en stabil “defekt-defekt” ligevægt i multi-player spil prisoners dilemma. Og det er den dominans defecting strategi, der stabiliserer væv, forebygge (så længe som muligt) lejlighedsvise glycolytiske samarbejdspartnere fra at begå evolutionære selvmord.

Støtte Information

Appendiks S1.

doi: 10,1371 /journal.pone.0028576.s001

(PDF)

appendiks S2.

doi: 10,1371 /journal.pone.0028576.s002

(PDF)

Tak

Forfatteren vil gerne takke John Nagy for hans uvurderlige hjælp i formuleringen af model.