PLoS ONE: Den rolle BRCA status på Prognose for patienter med epithelial kræft i æggestokkene: En systematisk gennemgang af litteraturen med en meta-analyse

Abstrakt

Målsætning

rolle BRCA dysfunktion på prognosen for patienter med epitelial ovariecancer (EOCs) forbliver kontroversiel. Denne systematiske gennemgang forsøgt at vurdere, hvilken rolle BRCA dysfunktion, herunder BRCA1 /2 kimcellelinje, somatiske mutationer, lav BRCA1 protein /mRNA udtryk eller BRCA1 promotor methylering, som prognostisk faktor i EOCs.

Metoder

Der blev udvalgt til analyse, hvis de gav en uafhængig vurdering af BRCA status og prognose i EOC. For at gøre det muligt at samle overlevelse resultaterne af de offentliggjorte undersøgelser, blev deres metode vurderet ved hjælp af en modificeret kvalitet skala.

Resultater

Af 35 evaluerbare studier, 23 identificerede BRCA dysfucntion status som en gunstig prognostisk faktor. Der blev ikke påvist signifikante forskelle i den globale score på kvalitetsvurdering. Den aggregerede hazard ratio (HR) for samlet overlevelse (OS) på 34 evaluerbare undersøgelser antydet, at BRCA dysfunktion status havde en positiv effekt på OS (HR = 0,69, 95% CI 0,61-0,79), og når disse studier blev kategoriseret i BRCA1 /2 mutation og lav protein /mRNA udtryk for BRCA1 undergrupper, alle af dem vist positive resultater (HR = 0,67, 95% CI: 0,57 til 0,78; HR = 0,62, 95% CI: 0.51-0.75, og HR = 0,51, 95% CI: 0,33-0,78, henholdsvis), bortset fra undergruppe af BRCA1 promotor methylering (HR = 1,59, 95% CI: 0,72-3,50). Den meta-analyse af progressionsfri overlevelse (PFS), som omfattede 18 evaluerbare studier viste, at BRCA dysfunktion status var forbundet med en længere PFS i EOC (HR = 0,69, 95% CI: 0,63-0,76).

konklusioner

Patienter med BRCA dysfunktion status tendens til at have et bedre resultat, men yderligere prospektive kliniske undersøgelser, der sammenligner de forskellige BRCA statusser i EOC er et presserende behov for specifikt at definere den mest effektive behandling for de enkelte patientgrupper.

Henvisning: Sun C, Li N, Ding D, Weng D, Meng L, Chen G, et al. (2014) Den rolle BRCA status på prognosen for patienter med epithelial kræft i æggestokkene: En systematisk gennemgang af litteraturen med en meta-analyse. PLoS ONE 9 (5): e95285. doi: 10,1371 /journal.pone.0095285

Redaktør: Alexander James Roy Bishop, University of Texas Health Science Center på San Antonio, USA

Modtaget: 18 oktober, 2013; Accepteret: 26 marts 2014; Udgivet: 1. maj 2014

Copyright: © 2014 Sun et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Epithelial ovariecarcinom (EOC) er den femte førende årsag til kræft død hos kvinder [1], og de femårige relative overlevelsesrater for sent tidspunkt i EOC var mindre end 10% mellem 2004 og 2008 [2]. Trods fremskridt i kirurgi og den udbredte anvendelse af platinbaseret kemoterapi, den langsigtede resultat forbliver fattige som følge af tilbagefald og fremkomsten af ​​resistens, hvilket nødvendiggør opdagelsen af ​​biomarkører til at forudsige, hvilke patienter vil gavne eller ikke drage fordel af systemisk kemoterapi . Desuden manglen på aktive terapeutiske midler til patienter med platin-resistente kræftformer tilskynder forskerne til at opdage nye molekylære mål at hjælpe definere undergrupper af patienter, der kan gavne mest særbehandling.

I 1996 en detaljeret case-kontrol analyse rapporterede, at BRCA1 /2 germline mutationer var gavnlige prognostiske faktorer for patienter med EOC [3]. Siden da har mange forskere forsøgt at opleve den virkelige sammenhæng mellem BRCA1 /2 kimcellelinje mutation status og prognosen for EOC i efterfølgende undersøgelser, genererer modstridende resultater [3] – [8]. Selv om mekanismen bag sammenhængen mellem BRCA1 /2 germline mutationer og overlevelse ikke er fuldt forstået, i

n vitro

eksperimenter har vist, at BRCA1 /2 mangelfulde celler vise en mangel i at reparere dobbelt-DNA pauser ved homolog rekombination [9] – [11]. Denne biologiske mekanisme kan være ansvarlig for forøget kemo-følsomhed, hvilket resulterer i en længere progressionsfri overlevelse (PFS) og samlet overlevelse (OS) [12]. Mere inspirerende, BRCA1 /2 mutation bærer kan få en fremragende respons fra målrettede behandlinger, såsom poly (ADP) ribose polymerase (PARP) inhibitor (Olaparib) [13], [14]. Imidlertid BRCA1 /2 kimlinie mutationsbærere kun udgør 10% til 15% af EOCs. Heldigvis seneste data tyder på, at mange sporadiske EOCs vise “BRCAness”, eller dysfunktion af BRCA1 /2. Derudover er der i sporadiske EOCs, lav BRCA1 udtryk opdaget ved immunhistokemi (IHC) eller RT-PCR eller BRCA1 promotor methylering var også blevet rapporteret som en klinisk nyttigt redskab til at give vigtige oplysninger om prognose [15].

Formålet med denne undersøgelse var at vurdere, hvilken rolle BRCA dysfunktion status, herunder BRCA1 /2 kimlinie /somatiske mutationer, lav BRCA1 protein /mRNA-ekspression eller BRCA1 promotor methylering i sporadiske EOCs, om prognosen i EOCs ved at foretage en systematisk gennemgang af litteraturen fulgt af en meta-analyse, og at vurdere, i hvilket omfang gøre disse BRCA statusser påvirke patienternes prognose.

Metoder

Offentliggørelse Selection

Denne undersøgelse er blevet registreret på den internationale Fremadrettet Register over Systematiske anmeldelser (PROSPERO, https://www.crd.york.ac.uk/prospero/display_record.asp?ID=CRD42011001747) i 2011. En elektronisk søgning af Medline, Embase, og CNKI (China National Knowledge Infrastructure ) blev anvendt til at vælge artikler med følgende nøgleord: »æggestokkene neoplasma ‘,’ æggestokkene tumor”, “ovariecancer ‘,’ æggestokkene malignance” eller “ovariecancer” og “BRCA1 ‘,’ BRCA2” eller “BRCA *” og ” Prognos * ‘,’ surviv * “,” udfald “eller” markør “. Denne søgning strategi blev suppleret ved at undersøge personlige bibliografi af forfatterne. For at undgå overlapning mellem patientgrupper, når forfattere rapporterede resultater er opnået på de samme patientkohorter i flere publikationer, kun den seneste rapport eller den mest komplette en blev inkluderet i analysen. Søgningen blev opdateret i september 2013. En undersøgelse skal have været offentliggjort som en fuld papir i engelsk eller kinesisk sprog. For at være berettiget til optagelse, studier skulle opfylde følgende kriterier: rettet epitelial kræft i æggestokkene og analyseret patienternes prognose ifølge BRCA status (vurderet BRCA1 /2 mutationer, vurderes BRCA1 /2 proteinekspression via IHC eller vurderet mRNA niveau gennem RT-PCR og /eller vurderet BRCA1 promotor-methylering i den primære tumor (ikke i metastatisk væv eller i væv i nærheden af ​​tumoren)). Det primære resultat var samlet overlevelse (OS) og sekundært resultat var progressionsfri overlevelse (PFS).

Data Extraction og metodiske Assessment

De data, der hentes fra rapporterne omfattede forfattere, års undersøgelser og publikationer, patienternes ressourcer, befolkningens størrelse, metoder, histologi, fase og behandling. For at undgå bias i data abstraktion proces, tre korrekturlæsere (Chaoyang Sun, Na Li, Dong Ding) indvindes data selvstændigt og efterfølgende sammenlignet resultaterne. Alle data blev kontrolleret for intern konsistens, og uenigheder blev løst ved diskussion.

For at vurdere metoden, tre efterforskere (Chaoyang Sun, Na Li, Dong Ding) læse hver publikation selvstændigt og scorede dem i henhold til den europæiske Lung Cancer Gruppen (ELCWP) scoring skala, med nogle ændringer (Metode S1 i File S1) [16]. Pointene blev sammenlignet, og en konsensus værdi for hver vare blev nået i møder med deltagelse af mindst to efterforskere. Scoren vurderer en række aspekter af metoden, som blev inddelt i fire hovedkategorier: design, laboratoriemetoder, generaliserbarhed af resultater og analyse af undersøgelsen data. Hver kategori havde en maksimal score på 10 point, hvilket giver en teoretisk samlet maksimal score på 40 point. De endelige scoringer blev udtrykt i procent fra 0 til 100%, med højere værdier afspejler bedre metodologisk kvalitet.

statistiske metoder

En undersøgelse blev anset for at være væsentlig, hvis P-værdien for statistisk test sammenligne overlevelse fordelinger mellem grupper af BRCA dysfunktion og normal BRCA status var 0,05. Undersøgelsen blev kaldt “positiv”, når BRCA dysfunktion status blev fundet som en gunstig prognostisk faktor for overlevelse. Andre situationer blev kaldt “negativ”, herunder når en signifikant overlevelse forskel blev fundet, men gruppen af ​​patienter med BRCA dysfunktion status klarede sig værre.

Ikke-parametriske tests blev brugt til at sammenligne fordelingen af ​​kvalitetsresultater efter til værdien af ​​en diskret variabel (Mann-Whitney test).

for den kvantitative sammenlægning af overlevelse resultater, vi målte effekten af ​​BRCA dysfunktion status på prognose af hazard ratio (HR) mellem overlevelse distributioner af de to BRCA status grupper. For hver undersøgelse blev HR udvundet eller estimeres ved en metode, der afhang af de resultater, der er fastsat i publikationen. Den mest præcise metode var at hente HR estimat og dens varians fra de rapporterede resultater eller til at beregne den direkte ved hjælp af parametre, som forfatterne til univariat analyse: konfidensinterval (CI) for HR, log-rank statistik, dens

P

-værdi eller OE statistik (forskellen mellem antallet af observerede og forventede hændelser). Hvis disse parametre ikke var til rådighed, vi vurderet det samlede antal hændelser, antallet af patienter i fare i hver gruppe, og log-rank statistik eller det er

P

-værdi, giver mulighed for beregning af en tilnærmelse af HR estimat. Endelig, hvis de eneste brugbare data var i form af grafiske repræsentationer af overlevelse distributioner, vi udvundet overlevelsesrater på bestemte tidspunkter at rekonstruere HR estimat og dens varians, med den antagelse, at i løbet af undersøgelsen opfølgning, satsen for patienter censureret var konstant [17]. Hvis der blev brugt denne sidstnævnte metode, tre uafhængige personer læse kurverne til at reducere unøjagtighed i læsning variationer.

Hvis overlevelse blev rapporteret særskilt for bestemte undergrupper blev disse resultater indgår i meta-analyse af de tilsvarende undergrupper. De samme patienter blev aldrig betragtes som mere end én gang i hver analyse. De individuelle HR estimater blev kombineret i en samlet HR under anvendelse af fremgangsmåden offentliggjort af Yusuf S og Peto R et al [18]. Hvis antagelsen om homogenitet havde afvises, vi brugte en random-effects model som et andet trin. Konventionelt en observeret HR 1 underforstået bedre overlevelse for gruppen med BRCA dysfunktion status. Denne effekt af BRCA status på overlevelse blev anset for at være statistisk signifikant, hvis 95% CI for den overordnede HR ikke omfatter 1.

Vandrette linjer angiver 95% CI, og hver boks repræsenterer estimatet HR punkt; boksen størrelse er proportional med antallet af patienter inkluderet i undersøgelsen. En tragt plot og Begg s lineær regression test blev anvendt til at undersøge eventuelle publikationsbias [19]

For alle analyser, en tosidet

P

værdi. blev 0,05 anses for at være statistisk signifikant. Alle analyser blev udført ved hjælp af SPSS-version 13.0 (SPSS, Chicago, IL) og STATA version 10.0 software (Stata Corporation, College Station, TX).

Undersøgelser, der var berettiget til systematisk gennemgang blev kaldt »støtteberettigede«, og dem, der leverer data til metaanalysen blev kaldt “evaluerbare«.

Resultater

undersøgelse Valg og Karakteristik

den primære søgning gav alt 1.231 publikationer, 1030 af som blev udelukket efter titel screening. Abstracts af de resterende 201 papirer blev revideret, hvilket resulterede i 162 at blive udelukket og forlader 39 som kandidat artikler [3] – [8], [15], [20] – [51]. For at nå en endelig beslutning om, hvilke artikler skulle indgå i meta-analyse, vi undersøgte alle 39 papirer i detaljer, hvilket resulterede i yderligere udelukkelse af 4 papirer, fordi overlevelse oplysninger ikke var tilgængelige i tre papirer [29], [35 ], [46] og én undersøgelsens [42] forsøgspersoner overlappede med en efterfølgende undersøgelse, at forfatterne offentliggjort seks år senere [26] (figur 1). Alle kvalificerede artikler blev gennemgået af tre uafhængige efterforskere. De vigtigste elementer i de 39 undersøgelser, der er berettiget til det systematiske review, som blev udgivet mellem 1996 og 2013, er vist i tabel S1 i File S1. Alle de støtteberettigede litteratur var case-control studier. I alt 26 studier undersøgte BRCA1 /2 kimcellelinje og /eller somatiske mutions, mens lav BRCA1 protein /mRNA udtryk og BRCA1 promoter methylering statusser i sporadiske EOCs blev undersøgt i ni, to og to undersøgelser, henholdsvis.

Som vist i tabel 1, blev 26 studier udført på BRCA1 /2 kimcellelinje og /eller somatiske mutions. Enogtyve (21/26, 80,8%) undersøgelser undersøgte kønscellelinie BRCA1 /2 mutation alene, fire (4/26, 15,4%) undersøgelser undersøgte BRCA mutation status, herunder kimcellelinje og somatisk BRCA1 /2 mutation sammen, og den ene (1 /26, 3,8%) undersøgelse venstre undersøgte BRCA1 dysfunktion sekundært til kimcellelinje, somatisk BRCA1 mutation eller BRCA1 promotor methylering. De detaljerede oplysninger om disse 26 studier blev opført i tabel 1. Atten (18/26, 69,2%) papirer identificeret BRCA1 /2 mutation som en god prognostisk faktor for overlevelse, mens de resterende otte (8/26, 30,8%) konkluderede, at BRCA1 /2-mutationen var ikke en prognostisk faktor for overlevelse.

Immunhistokemi (IHC) blev anvendt i 9 undersøgelser til påvisning af lav ekspression af BRCA1 protein i sporadiske EOCs. Den MS110 klon antistof blev anvendt i 88,9% (8/9) af studierne. Forskellige eksperimentelle procedurer blev udført med den samme afskæringsværdi ( 10% positive celler) med undtagelse af en undersøgelse [49], og den summariske andelen af ​​lav ekspression af BRCA1 (med afskæringsværdi som 10% positive celler ) i sporadisk ovariekræft var 55,2% (tabel 2).

BRCA1 mRNA-ekspression og BRCA1 promotor methylering i sporadiske EOCs blev undersøgt i to papirer hver. Begge artikler identificeret den lave udtryk for BRCA1 mRNA som en betydeligt bedre indikator for prognose, mens de to andre papirer om BRCA1 promotor methylering viste negative resultater (tabel 3).

kvalitetsvurdering

Samlet set den globale score kvalitetsvurdering, udtrykt som en procentdel, varierede mellem 36,7% og 89,4%, med en median på 70,6% (tabel S2A i File S1, gennemsnit ± SD værdier er vist).

Nej statistisk fandtes signifikant forskel på scoringer mellem 35 evaluerbare og 4 ikke-evaluerbare undersøgelser. Der var heller ingen statistisk signifikant forskel mellem de snesevis af de 26 positive studier og 13 negative undersøgelser, undtagen de positive havde bedre sub-scores til laboratorie metoder (

P

= 0,016). Forskellen på de globale og fire undergruppe score mellem studierne klassificeret i henhold til de typer af BRCA dysfunktion status var ikke signifikant.

Tabel S2B i File S1 viser scorer for de 35 undersøgelser, der er klassificeret som evaluerbare for meta- analyse. Der var ingen signifikant forskel mellem betydelige og ikke betydelige undersøgelser i den globale score, med undtagelse af den sub-score på generaliserbarhed (

P

= 0,013). Endvidere har de forskellige typer af BRCA dysfunktion status ikke påvirke bedømmelsen generelle kvalitet eller de fire undergruppe scoringer.

Meta-analyse af BRCA status og OS for kræft i æggestokkene

Fraværet af betydelige kvalitative forskelle mellem positive og negative forsøg tilladt os at udføre en kvantitativ aggregering af overlevelsesdata. Undergruppe analyse blev udført, fordi heterogenitet af forsøgene var indlysende: undersøgelserne havde rapporteret om patienter med forskellige BRCA dysfunktion statusser (BRCA1 /2 kimlinie /somatiske mutationer, lav testet af IHC eller RT-PCR BRCA1 udtryk, og BRCA1 promotor methylering i sporadisk EOCs). I denne undersøgelse, vi kombineret studier af germlinie, somatiske BRCA1 /2 mutationer sammen som én intervention kaldet BRCA1 /2 mutationer i undergruppe metaanalyse.

Den overordnede meta-analyse af OS omfattede 34 aggregable studier med 7986 patienter (én studier kun forudsat PFS). Testen af ​​den samlede heterogenitet var signifikant (

I

2

= 61,7%,

P

= 0,000), hvilket primært kom fra BRCA1 /2 mutation undergruppe (

I

2

= 64,4%,

P

= 0,000), mens den heterogenitet af de resterende tre undergrupper (lav BRCA1 udtryk ved IHC eller RT-PCR og BRCA1 promotor methylering i sporadiske EOCs) ikke var signifikant . BRCA dysfunktion status var forbundet med en bedre OS, med HR = 0,69, 95% CI: 0,61-0,79 i tilfældige effekter model (HR = 0,72, 95% CI: 0,61-0,79 i faste effekter model). I undergruppen analyser efter forskellige BRCA statusser, BRCA1 /2 mutationer (1.686 sager og 4.941 kontroller) og lav BRCA1 udtryk ved IHC (500 tilfælde og 362 kontroller) eller RT-PCR (72 tilfælde og 49 kontroller) var statistisk signifikant bedre prognostisk faktorer for overlevelse (HR = 0,69, 95% CI: 0,59-0,80; HR = 0,62, 95% CI: 0,51-0,75, og HR = 0,51, 95% CI: fra 0,33 til 0,78 i random-effects model, henholdsvis, og HR = 0,72, 95% CI: 0,67-0,78; HR = 0,62, 95% CI: 0,51-0,75, og HR = 0,51, 95% CI: 0,33-0,78 i faste effekter model, henholdsvis). Men BRCA1 promotor methylering (62 tilfælde og 196 kontroller) var ikke forbundet med bedre prognose (HR = 1,59, 95% CI: 0,72-3,50 i random-effects model og HR = 1,40, 95% CI: 0,94-2,09 i faste-effekter model) (Figur 2)

Vandrette linjer repræsenterer 95% kreditinstitutter.; diamanter repræsenterer summariske skøn med tilsvarende 95% kreditinstitutter. Test for heterogenitet:

P

= 0,000,

jeg

2 = 61,7%. En random-effects model blev anvendt til analyse.

Når BRCA mutation blev opdelt i BRCA1 eller BRCA2 undergrupper viste meta-analyse, at både BRCA1 og BRCA2 mutationer forudsagde bedre OS (HR = 0,78, 95 % CI: 0,69-0,87 og HR = 0,65, 95% CI: 0,50-0,86 i en fast og tilfældige effekter model, henholdsvis) (figur 3A, 3B)

a:. BRCA1 mutation. B: BRCA2 mutation. Vandrette linjer repræsenterer 95% CIs; diamanter repræsenterer summariske skøn med tilsvarende 95% kreditinstitutter. Test for heterogenitet: A:

P

= 0,251,

jeg

2 = 20,2%, blev en fast-effekter model, der anvendes; B:.

P

= 0,023,

jeg

2 = 55,1%, blev en random-effects model, der anvendes

Meta-analyse af BRCA status og PFS af kræft i æggestokkene

Den overordnede meta-analyse af PFS omfattede 18 evaluerbare studier med 3.394 patienter. Den overordnede heterogenitet og heterogenitet alle undergrupper var ikke signifikante. BRCA dysfunktion status var forbundet med en bedre PFS i kræft i æggestokkene, med HR = 0,69 (95% CI: 0,63-0,76, fast-effekt model). I undergruppen analyser efter forskellige BRCA status, BRCA1 /2 mutation og lav BRCA1 udtryk ved IHC var statistisk signifikante prædiktorer for længere PFS (HR = 0,65, 95% CI: 0,57-0,73 og HR = 0,69, 95% CI: 0.57- 0,83 i en fast-effekt model, henholdsvis). Imidlertid blev BRCA1 promotor methylering ikke er forbundet med bedre PFS (HR = 1,40, 95% CI: 0,95-2,05) (Figur 4) Salg

Vandrette linjer repræsenterer 95% CIs;. diamanter repræsenterer summariske skøn med tilsvarende 95% kreditinstitutter. Test for heterogenitet:

P

= 0,118,

jeg

2 = 29,3%. En fast-effekter model blev anvendt.

publikationsbias

publikationsbias statistik blev bestemt ved hjælp af Begg s lineær regression test. Ingen publikationsbias blev fundet for de, der anvendes til meta-analyse for samlet overlevelse undersøgelser (Begg test,

P

= 0,221) (figur 5A); Desuden er der ingen publikationsbias blev fundet for de undersøgelser, der anvendes til meta-analyse for PFS (Begg test,

P

= 0,880) (figur 5B)

A:. Begg s tragt plots for alle de inkluderede studier indberettede OS, den stiplede linje repræsenterer 95% konfidensintervaller (CIS). Cirkler repræsenterer individuelle undersøgelser. Begg test:

P

= 0,221. B: Begg s tragt grunde til alle de inkluderede studier indberettede PFS, den stiplede linje repræsenterer 95% konfidensintervaller (CIS). Cirkler repræsenterer individuelle undersøgelser. Begg test:.

P

= 0,880

Diskussion

Vores systematisk gennemgang af litteraturen og meta-analyse demonstrerer en forbedret prognose hos patienter, hvis EOC display BRCA1 /2 dysfunktion, i forhold til dem, hvis EOC display normal BRCA1 /2-funktion. Selvom sammenligningen af ​​prognostisk fordel mellem BRCA1 og BRCA2 mutation ikke var muligt, de aggregerede HRs indikerede, at patienter med en BRCA2 mutation (HR = 0,65) kan have en bedre prognose end patienter med en BRCA1 mutation (HR = 0,78). Under udarbejdelsen af ​​dette manuskript, Bolton et al rapporterede også BRCA1 /2 kønscellelinie mutation blev forbundet med forbedrede overlevelse og BRCA2 bærere havde den bedste prognose, disse resultater er i overensstemmelse med vores resultater [52].

Selvom BRCA1 /2 kønscellelinie mutationsbærere kun udgør små andele af EOCs heldigvis er det blevet anslået, at ca. 50% sporadiske EOCs viser dysfunktion af BRCA1 /2 gennem forskellige mekanismer. Vores undersøgelse er den første meta-analyse, til vores viden, for at vurdere, om lav BRCA1 /2 udtryk status sporadiske EOCs kunne vise lignende virkninger på prognose for BRCA1 /2 mutation luftfartsselskaber. Vores resultater viste, at lav BRCA1 udtryk målt ved IHC eller RT-PCR, men ikke BRCA1 promotor methylering er en god prognostisk faktor for både OS og PFS hos patienter med sporadiske EOCs, hvilket indikerer, at lav BRCA1 udtryk status i sporadiske EOCs viser lignende kliniske virkninger på prognose at kønscellelinie mutationer luftfartsselskaber. Det er dog stadig vanskeligt at drage en endelig konklusion, fordi disse resultater var baseret på små tal og kræver bekræftelse i større undersøgelser, især for lav BRCA1 udtryk målt ved RT-PCR og status BRCA1 promotor methylering. Swisher et al havde udtalt, at BRCA1 promotor methylering kun forekommer i en lille del af sporadisk kræft i æggestokkene med lav BRCA1 udtryk [33], således andre mekanismer, der kan forårsage lavt BRCA1 udtryk skal undersøges nærmere.

I vores undersøgelse, patienter, hvis EOC displays BRCA dysfunktion havde en gunstig prognose. BRCA1 /2 genprodukter spiller en central rolle i DNA-reparationsmekanismer. Den bedre prognose af patienter med BRCA dysfunktion kan forklares ved deres manglende evne til at reparere dobbeltstrengede DNA-brud forårsaget af platinbaseret kemoterapi. Som vi har nævnt ovenfor, selvom sammenligningen af ​​prognostiske fordel mellem BRCA1 og BRCA2 mutation ikke var muligt, det aggregerede HR til OS for BRCA2 mutanter var lavere end for BRCA1 mutanter. Det er blevet oprettet af flere forskergrupper, der BRCA2-muterede celler er rekombination mangelfuld og undergår signifikant reduceret homolog rekombination reparation af DNA dobbelt-strenget pauser [13], [53]. Funktionelt, vises den primære funktion af BRCA2 at være regulering af RAD51 protein, som er nødvendig for dobbelt-strenget pause reparation ved homolog rekombination [10], hvilket indikerer, at BRCA2 læsioner forårsager mere væsentlige homologe rekombinations defekter end BRCA1 læsioner, fordi BRCA1 er mere alsidig. Men til dato er der ingen rapporter om sammenhængen mellem lav BRCA2 udtryk og prognosen for patienter med sporadisk EOCs. Så er der et presserende behov for store populationsbaserede undersøgelser for at opdage andelen af ​​lav BRCA2 udtryk patienter blandt sporadiske EOCs og den reelle rolle lav BRCA2 udtryk status på overlevelse.

Vores resultater kan have store konsekvenser for den kliniske ledelse af EOCs. Æggestokkene karcinom er klinisk meget heterogen. Vores undersøgelse viste, at begge BRCA1 /2 mutationer og lav BRCA1 udtryk er forbundet med gunstige overlevelse i EOC, så kan disse BRCA statusser vejlede valg af post-operative behandling beslutninger. Derudover er det blevet vist, at en mangel på BRCA-genet bibringer væsentlig følsomhed over for en ny klasse af midler, nemlig poly-ADP-ribose polymerase-1 (PARP1) inhibitorer [13], [14]. En række fase I og II-undersøgelser har rapporteret de succesfulde anvendelser af PARP-inhibitorer i BRCA1 /2 mutation bærer af æggestokkene og brystkræft, og fase III studier er undervejs [13], [14], [54]. Så kan rutinemæssig test BRCA1 /2 kimlinie mutation status EOCs nu være berettiget. En stor del af sporadiske EOCs demonstrere BRCA-mangel, om disse patienter også kunne drage fordel af PARP1 inhibitor er stadig uklart. Desuden er en pålidelig analyse til at opdage disse patienter påkrævet. Vores metaanalyse understøtter IHC teknik som en lovende assay til at detektere en del af sporadisk ovariecancer viser BRCAness. Selvom RT-PCR også kan være en potentiel assay at opdage BRCAness, den bærende positive litteratur var begrænset og uden standard forsøgsprotokoller og ensartede afskæringsværdier. Store prospektive kliniske forsøg forventes for yderligere validering.

Som konklusion, EOCs patienter med BRCA dysfunktion status har bedre resultater, men der er et presserende behov for mere grundlæggende undersøgelser og yderligere prospektive kliniske studier. Endvidere bør EOCs opdeles efter forskellige BRCA statusser til specifikt at definere den mest effektive behandling for de enkelte patientgrupper i yderligere kliniske studier.

Støtte Information

File S1.

Indeholder følgende filer: Metode S1: Den kvalitet score for metodologi ændres i henhold til den europæiske Lung Cancer arbejdsgruppe (ELCWP) scoring skala [

1]. Tabel S1: Vigtigste karakteristika og resultater af de støtteberettigede undersøgelser. Tabel S2:. Metodologisk vurdering

doi: 10,1371 /journal.pone.0095285.s001

(DOC)

Tjekliste S1.

PRISMA tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0095285.s002

(DOC)