Rolle PARP Spaltning i Apoptosis

I dag begynder jeg at tale om nogle relationer mellem PARP og apoptose. Apoptose spiller en vigtig rolle i udvikling, immunologiske kompetence og homeostase. Det er kendetegnet ved markante ændringer i cellulær morfologi, herunder chromatinkondensering, membranblæredannelse, og spaltning af poly (ADP-ribose) polymerase (PARP).

Spaltning af poly- (ADP-ribose) polymerase er en proces forekommende tidligt i udførelsesfasen af ​​apoptose. PARP spaltes af caspase-3 tidligt under apoptose i mange forskellige cellelinier. Spaltningen af ​​PARP mellem Asp214 og Gly215 resulterer i adskillelsen af ​​de to zink-finger-DNA-bindende motiver i NH2-terminale region af enzymet fra automodification og katalytiske domæner. Selv i mange eksperimentelle systemer PARP spaltning indikerer et point of no return, betydningen af ​​denne proteolytiske skridt for apoptose fortsat uklart. Ved at sammenligne modtageligheden af ​​celler fra vildtypemus og PARP? /? mus til flere inducere af apoptose, kan en konklusion være fik at hverken aktivering eller spaltning af PARP har en kausal rolle i apoptotisk celledød af primære, ikke-transformerede celler. Og i apoptose og de tidlige stadier af differentiering-bundet DNA-replikation, en forbigående udbrud af PAR syntese og PARP ekspression forekommer tidligt, før internukleosomal DNA-spaltning før engagement i apoptose samt ved det runde af DNA-replikation før igangsættelsen af terminal differentiering.

i intakte humane osteosarcomceller undergår spontan apoptose, både PARP og PAR faldt efter denne tidlige højdepunkt, samtidig med inaktivering og spaltning af PARP ved caspase-3 og påbegyndelsen af ​​betydelige DNA og nuklear fragmentering. Mange data antyder, at PARP kan spille en rolle i ekspressionen af ​​disse proteiner, måske ved at interagere med et sted i promotorerne for disse gener.

Allergisk astma og kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) er komplekse luftvejslidelser. Kronisk obstruktiv lungesygdom, også kendt som kronisk obstruktiv luftvejssygdom, kunne føre til en indsnævret luftveje, en begrænsning af luftstrømmen til og fra lungerne, hvilket medfører stakåndethed. Denne sygdom er ofte forårsaget af tobaksrygning. Oxidativ skade og en unormal inflammatorisk reaktion i lungerne er nøglefaktorer i patogenesen af ​​både astma og kronisk obstruktiv lungesygdom. I disse lidelser nuklear faktor-KB (NF-kB) induceres af oxidativ stress og reaktive oxygenarter (ROS) frigives af inflammatoriske celler i luftvejene. Mens IL8, TNF, er RANTES udtrykt, er den inflammatoriske celleinfiltration udløses.

In vitro og in vivo er blevet påvist ROS er inducere af DNA-skader og brud. De resulterende DNA-strengbrud kunne inducere PARP-1 til at binde den. Derefter komplekset af PARP-1, længe forgrenede kæder af poly (ADP-ribose) (PAR), med nicotinamid-adenin cleotide (NAD) er dannet og deltager i erkendelse af DNA-skade, DNA-reparation og apoptose. Men i forholdene for massive DNA-skader, overdreven aktivering af PARP-1 overdrevent forbruger de cellulære puljer af NAD og ATP. Cell ville dø af denne grund. Dette fænomen er blevet observeret i vaskulær kollaps i chok, streptozotocin-induceret diabetes, gluta mate neurotoksicitet og så videre.

Farmakologisk hæmning af PARP-1 ved PARP inhibitor tilbyder en ny idé til behandling af sådanne tilstande. Nogle PARP-inhibitor kan reducere markant omfanget af hjerneskade og yde beskyttelse mod kroniske colitis.Many forskere mener, at PARP spiller en vigtig rolle i inflammation.