PLoS ONE: Manglende associering mellem Hsa-miR-149 rs2292832 Polymorfi og Cancer Risk: En metaanalyse af 12 Studies

Abstrakt

Baggrund

MikroRNA’er (miRNA) deltage i forskellige cellulære processer såsom cellevækst, differentiering, celledød og spiller en vigtig rolle i en række sygdomme, især i cancer. For nylig har en række undersøgelser undersøgt sammenhængen mellem enkelt nukleotid polymorfier (SNP) på HSA-miR-149 rs2292832 og modtageligheden for kræft; Men resultaterne er ikke fyldestgørende.

Metodologi /vigtigste resultater

Vi foretaget en metaanalyse af 12 undersøgelser, herunder 5937 tilfælde og 6081 kontroller fra PubMed for at vurdere sammenhængen mellem HSA-miR -149 rs2292832 og kræftrisiko ved puljede odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (CIS). viste imidlertid vores resultater, at genotype fordeling af HSA-miR-149 rs2292832 ikke var forbundet med kræftrisiko i alle genetiske modeller. Undergruppe analyse af kræft type, viste etnicitet eller studiedesign ikke signifikant sammenhæng enten.

Konklusion

Resultaterne af denne meta-analyse tyder på, at HSA-miR-149 rs2292832 polymorfi ikke er forbundet med kræft risiko på trods af den potentielt beskyttende rolle C allel i hepatocellulært carcinom og mandlige mavekræft

Henvisning:. Xu L, Zhou X, Qiu MT, Yin R, Wu YQ, Xu L (2013) Manglende Association mellem Hsa-miR-149 rs2292832 Polymorfi og Cancer Risk: En metaanalyse af 12 studier. PLoS ONE 8 (9): e73762. doi: 10,1371 /journal.pone.0073762

Redaktør: Roberto Amendola, ENEA, Italien

Modtaget: May 3, 2013; Accepteret: 22 Jul 2013; Udgivet: September 5, 2013 |

Copyright: © 2013 Xu et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af Natural Science Foundation i Jiangsu-provinsen (BK2010589, BK2011857), Kina. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af Manuskript

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

MikroRNA’er (miRNA) er en rigelig klasse af små ikke-kodende RNA, der negativt regulerer genekspression ved baseparring med 3′-utranslaterede region af target mRNA, hvilket resulterer i enten mRNA spaltning eller translationel undertrykkelse [1 , 2]. Mange undersøgelser har indikeret, at miRNA er involveret i reguleringen af ​​forskellige biologiske processer, såsom cellulær differentiering, proliferation, angiogenese, metabolisme og cancerudvikling [3-7]. Som en vigtig del af tumor dannelse, vedligeholdelse, og metastase, dysregulerede miRNA, som enten tumor undertrykkere eller onkogener, kan spille en vigtig rolle i cancer [8].

Single nukleotid polymorfier (SNP), der ligger på miRNA gener kan være forbundet med ændringer i miRNA behandling, hvilket fører til funktionelle ændringer af miRNA ved at påvirke samspillet mellem miRNA og deres mål mRNA [9,10]. Mange undersøgelser har udforsket sammenhæng mellem SNP’er af miRNA og modtagelighed over for forskellige kræftformer. HSA-miR-499 rs3746444 polymorfi kan øge risikoen for brystkræft [11]. Wang et al. viste, at miR-146a rs2910164 polymorfi var signifikant forbundet med risiko for papillære skjoldbruskkirtlen karcinom, primær leverkræft og livmoderhalskræft og miR-196a2 rs11614913 polymorfi var forbundet med brystkræft, lungekræft, og kolorektal cancer [12].

for nylig har mange undersøgelser undersøgt sammenhængen mellem HSA-miR-149 rs2292832 polymorfi og kræftrisiko. Men resultaterne var ikke overbevisende og konsekvent. I betragtning grænserne for den enkelt undersøgelse, vi udførte denne meta-analyse af 12 publicerede studier at udlede en mere kraftfuld vurdering af sammenhængen mellem HSA-mir-149 rs2292832 polymorfi og kræftrisiko.

Metoder

Offentliggørelse søgning og inklusion kriterier

Medicinsk underposition (mesh) udtryk: “microRNA ‘,’ kræft” og “polymorfi” blev brugt til at søge på PubMed for støtteberettigede studier (sidste søgning: april 28, 2013) . Referencerne af artikler og anmeldelser blev også undersøgt for at udforske potentielt yderligere undersøgelser. Undersøgelser var støtteberettigede, hvis de opfyldte følgende kriterier: (a) case-control studier; (B) at undersøge sammenhængen mellem HSA-miR-149 rs2292832 polymorfi og kræftrisiko; (C) detaljerede genotypedata til estimering af odds-ratio (OR) og 95% konfidensinterval (CI); (D) artikler i fuld tekst på engelsk. Hvis flere undersøgelser havde overlappende eller duplikere data, kun dem med komplette data eller seneste undersøgelser blev inkluderet.

Dataudtræk

Data blev vurderet og udvundet fra de støtteberettigede studier af to efterforskere (Xu og Zhou ) uafhængigt af hinanden. Følgende elementer fra hver undersøgelse blev registreret: første forfatterens navn, udgivelsesår, land eller område oprindelsesland, etnicitet, kræft type, kilde til kontrol, genotype metode, samlede antal sager og kontroller, genotype fordelinger af sager og kontroller, og Hardy-Winberg ligevægt (HWE), hhv. Hvis eksisteret uoverensstemmelser mellem to efterforskere, blev en anden investigator (Qiu) opfordret til at drøfte og kontrollere data, indtil enighed blev nået.

Statistisk analyse

HWE blev evalueret for kontrol i hver undersøgelse fra chi-square test og en p 0,05 blev betragtet som afvigelse fra HWE. Odds ratio (OR) med 95% konfidensintervaller (CIS) blev anvendt til at vurdere styrken af ​​sammenhængen mellem HSA-miR-149 rs2292832 polymorfi og kræftrisiko. Puljede yderste periferi blev udført for allel sammenligning (T vs C), recessiv model (TT vs. CT /CC), dominerende model (TT /CT vs. CC), homozygot sammenligning (TT vs. CC), og heterozygot sammenligning (CT vs CC), hhv. Statistikken betydning af poolede yderste periferi blev bestemt ved Z-test og en p 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. En chi-square baserede Q-test blev anvendt til at kontrollere heterogenitet blandt studierne. En p 0,10 for Q-test foreslog betydelig heterogenitet blandt undersøgelser, og den tilfældige effekter model (DerSimonian-Laird metode) blev udført for at beregne de samlede yderste periferi [13]; Ellers blev det faste effekter model (Mantel-Haenszel-metoden), der anvendes [14]. Subgruppeanalyser blev også udført for at teste effekten af ​​etnicitet, kræft type og kilde til kontrol. Følsomhedsanalyse blev udført for at identificere effekten af ​​data fra hver undersøgelse på puljede yderste periferi. Begg s tragt plot og Egger s lineære regression test blev udført for at evaluere publikationsbias af litteratur og en p 0,05 blev betragtet som signifikant [15]. Trim og fylde metode blev anvendt til at vurderer potentiel asymmetri i tragten plot. Alle de statistiske tests blev beregnet med STATA softwareversion 12.0 (STATA Corporation, College Station, TX, USA).

Resultater

Undersøgelse egenskaber

I alt 11 artikler blev hentet fra PubMed efter inklusionskriterierne [16-26]. Figur 1 viser den detaljerede screeningsprocessen. Studiet af Zhang et al. [21] præsenterede separate eller af forskellige typer kræft (gastrisk kræft og colorectal cancer) og hver af dem blev anset særskilt i denne meta-analyse. Således blev i alt 12 undersøgelser med 5937 tilfælde og 6081 kontroller analyseres i vores meta-analyse. Som vist i tabel 1, 3 af 12 undersøgelser var kaukasere og de andre 9 undersøgelser var asiater. Næsten alle tilfælde blev diagnosticeret histologisk eller patologisk. High Resolution Melting (HRM), TaqMan genotypebestemmelsesassay og polymerasekædereaktion-restriktionsfragmentlængde-polymorfisme (PCR-RFLP) blev anvendt som genotypebestemmelsesmetoder i 2, 1 og 9 studier hhv. Alle undersøgelser brugte blodprøve til genotypning. Alder og køn blev matchet for kontrol i næsten alle undersøgelser, hvoraf 7 blev sygehus-baserede og 5 blev befolkning-baseret. Fordelingen af ​​genotyper i kontrollerne var efter aftale med HWE undtagen studiet af Chu et al. [17].

* 11 artikler blev hentet og to separate undersøgelser blev rapporteret i en artikel, så 12 undersøgelser var støtteberettigede.

Forfatter

år

Land

Etnicitet

Cancer typen

Studiedesign

Genotypebestemmelse method

P

hwe

Cases

Controls

Cases

Controls

TT

CT

CC

TT

CT

CC

Vinci[16]2013ItalyCaucasianCRCHBHRM0.91160178235879177586Chu[17]2012TaiwanAsianOSCCHBTaqMan 0.00148042534588473158426Kim[18]2012KoreaAsianHCCHBPCR–RFLP0.34159201816414839721Zhang[19]2012ChinaAsianBCPBPCR–RFLP0.21245229120102239211324Min[20]2012KoreaAsianCRCHBPCR–RFLP0.954465022211774823221951Zhang[21]2012ChinaAsianCRCPBPCR–RFLP0.584354431872024620319050Zhang[21]2012ChinaAsianGCPBPCR–RFLP0.702742691321014111412035Vinci[22]2011ItalyCaucasianLCHBHRM0.97101129164144115365Liu[23]2010USACaucasianHNSCCHBPCR–RFLP0.27110911308844158099445586Tian[24]2009ChinaAsianLCPBPCR–RFLP0.8610581035463472123470453112Hu[25]2009ChinaAsianBCPBPCR–RFLP0.161009109399460450108503482Ahn[26]2012KoreaAsianGCHBPCR–RFLP0.984614472411764422018740Table 1. Karakteristik af støtteberettigede studier

CRC:. Kolorektal cancer; OSCC: oral skælcellecarcinom; HCC: hepatocellulært carcinom; BC: brystkræft; GC: mavekræft; LC: lungecancer; HNSCC: planocellulært karcinom i hoved og hals PB: befolkning-baseret; HB: hospital-baseret. P

hwe: Hardy-Winberg ligevægt CSV Hent CSV

Meta-analyseresultater

De vigtigste resultater af denne meta-analyse er anført i tabel 2. Vi fandt ikke nogen signifikant sammenhæng mellem HSA -miR-149 rs2292832 polymorfi og kræftrisiko i alle genetiske modeller (T versus C: OR = 1,01, 95% CI 0,95-1,06, P

heterogenitet = 0,286; TT vs CC: OR = 0,98, 95% CI 0,86 -1,11, P

heterogenitet = 0,451; CT vs. CC: OR = 0,96, 95% CI 0,86-1,05, P

heterogenitet = 0,851; TT /CT vs. CC: OR = 0,97, 95% CI 0,88 -1,06, P

heterogenitet = 0,858; TT vs. CT /CC: OR = 1,05, 95% CI 0,96-1,14, P

heterogenitet = 0,118) (se figur S1 til figur S5 i File S1). Heller ingen signifikant sammenhæng mellem HSA-miR-149 rs2292832 polymorfi og kræftrisiko blev fundet i vores undergruppe analyse af etnicitet (asiatiske og kaukasiske), studiedesign (hospital-baserede og population-baserede), eller cancer type (skællede kræft, bryst cancer, endetarmskræft, lungekræft og mavekræft).

N

sag /kontrol

T vs C

TT vs. CC

CT vs. CC

TT /CT vs. CC

TT vs. CT/CC

OR

Ph

OR

Ph

OR

Ph

OR

Ph

OR

P

h

Total125937/60811.01(0.95,1.06)0.2860.98(0.86,1.11)0.4510.95(0.86,1.05)0.8510.97(0.88,1.06)0.8581.05(0.96,1.14)0.118Cancer typeSC21589/15550.93(0.83,1.05)0.2180.8(0.62,1.04)0.1910.82(0.49,1.37)0.070.81(0.51,1.3)0.0660.89(0.73,1.1)0.978BC21254/13221.08(0.86,1.35)0.1211.04(0.79,1.37)0.3610.98(0.82,1.16)0.9070.99(0.84,1.17)0.6561.17(0.82,1.27)0.123CRC31041/11231.02(0.9,1.16)0.6691.07(0.81,1.43)0.6210.94(0.73,1.22)0.5480.99(0.77,1.26)0.8891.05(0.88,1.25)0.186LC21159/11641.09(0.76,1.56)0.0731.26(0.55,2.9)0.0580.99(0.76,1.27)0.5620.99(0.78,1.27)0.2381.23(0.6,2.54)0.071GC2735/7161.07(0.92,1.25)0.8760.99(0.7,1.4)0.9830.79(0.56,1.12)0.6280.89(0.64,1.24)0.7871.18(0.96,1.45)0.608Study designPB53021/30690.99(0.92,1.07)0.4020.98(0.82,1.16)0.8420.97(0.84,1.11)0.7550.97(0.85,1.11)0.9241.01(0.9,1.13)0.147HB72916/30121.02(0.94,1.11)0.1820.98(0.82,1.18)0.1470.94(0.82,1.07)0.6310.96(0.85,1.09)0.5051.1(0.97,1.24)0.172EthnicityAsian94567/46441.01(0.94,1.07)0.260.96(0.83,1.1)0.6480.93(0.82,1.05)0.7420.95(0.84,1.06)0.7861.05(0.96,1.14)0.166Caucasian31370/14371.01(0.9,1.14)0.221.05(0.81,1.38)0.1020.99(0.85,1.16)0.6881(0.86,1.16)0.5671.29(0.76,2.17)0.082Table 2. Meta-analyseresultater

N:. Antal undersøgelser omfattede; OR: odds ratio; P

h: p-værdi for heterogenitet; SC: pladecellekarcinom CRC, kolorektal cancer; BC: brystkræft; GC: mavekræft; LC: lungecancer; PB: populationsbaseret; HB: hospital-baserede CSV Hent CSV

Følsomhedsanalyse

En enkelt undersøgelse blev slettet hver gang fra poolede resultater for at undersøge indflydelsen af ​​individuel undersøgelse af de puljede yderste periferi. Vores resultater viste, at poolede yderste periferi ikke blev ændret, som foreslog, at ingen enkelt undersøgelse væsentligt påvirket de samlede resultater.

Offentliggørelse skævhed

Vi brugte Begg s tragt plot og Egger s lineær regression test for at vurdere publikationsbias . Offentliggørelse skævhed blev påvist (T vs C: P = 0,047 for Begg test og P = 0,025 for Egger test, TT vs CC: P = 0,011 for Begg test og P = 0,028 for Egger test, TT vs. CT /CC: P = 0,024 for Begg test og P = 0,007 for Egger test). Således blev en trim og fyld anvendte metode og poolede yderste periferi blev genberegnet med hypotetisk ikke-offentliggjort at evaluere asymmetri i tragten plot (figur 2). De genberegnede yderste periferi ikke ændre sig væsentligt (T vs C: OR = 0,981, 95% CI = 0,914-1,053; TT vs CC: OR = 0,912, 95% CI = 0,814-1,022; TT vs. CT /CC: OR = 1,031, 95% CI = 0,917-1,16), hvilket indikerer stabilitet af resultaterne

cirkler:. inkluderede studier. Diamonds: formodet manglende undersøgelser

Diskussion

miRNA spiller vigtig rolle i forskellige cellulære processer og er involveret i mange sygdomme, herunder forskellige kræftformer [2,27,28].. Genetiske variationer, der opstår i miRNA gener, herunder deres pri- og pre-miRNA regioner kan påvirke behandlingen og ekspressionen af ​​miRNA som forekommer i nedregulering af modent Lad-7e af en G til A-mutation ved 19nt nedstrøms for præ-let -7e [29]. For nylig har mange undersøgelser vist sammenhængen mellem SNPs af miRNA gen og kræftrisiko. MIR-27a polymorfi (rs11671784) kan nedsætte ekspressionen af ​​moden miR-27a og reducere modtageligheden for mavekræft [30]. En signifikant øget risiko for kolorektal cancer blev observeret med MIR-196a2 (rs11614913) CT /CC genotype sammenlignet med TT genotype [31].

Som et tumorsuppressorgen, MIR-149 kan inhibere proliferation og inducerer standsning af cellecyklus ved at målrette ZBTB2 i gastrisk cancer [32]. Pan et al. viste, at MIR-149 kan være involveret i proliferation og invasion af gliomaceller via blokade af Akt1- signalering [33]. Således kan ændringer i MIR-149-gen bidrager til risikoen for kræft. Association mellem HSA-miR-149 rs2292832 polymorfi og kræftrisiko er blevet udforsket i nogle undersøgelser. Kim et al. påvist, at risikoen for HCC var signifikant lavere for patienter med MIR-149 CT eller CT /CC genotyper [18]. Der blev observeret en potentielt beskyttende rolle af C-allel af HSA-miR-149 i mandlige gastrisk kræft [21,26]. Men, var ingen signifikant sammenhæng mellem HSA-miR-149 rs2292832 polymorfi og kræftrisiko observeret blandt andre undersøgelser. Med hensyn til de inkonsistente resultater fra individuelle undersøgelser til alle typer af kræft blev denne meta-analyse, herunder 12 studier med 5937 tilfælde og 6081 kontroller i alt bygget til at vurdere foreningen. Viste imidlertid, vores resultater, at ingen signifikant sammenhæng mellem HSA-miR-149 rs2292832 polymorfi og modtagelighed for kræft. Tilsvarende undergruppe analyser af kræft type, gjorde studiedesign eller etnicitet ikke foreslå et væsentligt anderledes resultat. Når vi slettet Chu undersøgelse [17] manglende overensstemmelse til HWE i kontrolgruppen i følsomhedsanalysen, har de samlede resultater ikke ændre sig væsentligt. Som det blev observeret publikationsbias vedtog vi trim og fyld metode til at genberegne de justerede yderste periferi og fandt ikke et andet resultat, hvilket tyder stabilitet statistik analyse.

Flere begrænsninger metaanalysen bør overvejes. For det første, de undersøgelser, søgte på PubMed var fulde tekst på engelsk. Dette kan være delvist ansvarlig for den observerede publikationsbias, selvom de ikke ændrer resultaterne ved hjælp af trim og fyld metode. For det andet er antallet af undersøgelser med henblik undergruppe analyse var lille, at kun én undersøgelse undersøgte sammenhængen i orale pladecellecarcinom [17], pladecellecarcinom i hoved og hals [23] og hepatocellulært carcinom [18] respektivt, hvoraf Kim undersøgelse [18] afslørede biologisk betydning. blev behov for flere studier med homogene kræftpatienter og kontroller for at bekræfte resultaterne. Nogle kovariater såsom køn, alder og bopæl område var også ikke tilgængelig i alle undersøgelser for justerede yderste periferi, der skal overvejes yderligere, da vi fandt den potentielt beskyttende rolle C allel i mandlige befolkning af mavekræft.

konkluderes, at de samlede resultater af denne meta-analyse antydede, at HSA-mIR-149 rs2292832 polymorfismen ikke kan bidrage til modtagelighed af alle typer af cancere til trods for de potentielt beskyttende rolle ved C-allel i hepatocellulært carcinom og mandlig gastrisk cancer. Imidlertid bør vores resultater overvejes med forsigtighed på grund af den observerede publikationsbias og begrænsninger er anført ovenfor. For yderligere at bekræfte resultaterne, er der behov for storstilede case-kontrol studier med forskellige etniske grupper og flere kræftformer.

Støtte Information

File S1.

Forest plots af sammenhængen mellem HSA-miR-149 rs2292832 polymorfi og kræftrisiko

doi:. 10,1371 /journal.pone.0073762.s001

(DOCX)

tabel S1.

PRISMA tjekliste.

doi: 10,1371 /journal.pone.0073762.s002

(DOC)