Epigenetik og amyotrofisk lateral sklerose (ALS)

ALS “Ice Bucket Challenge” socialt fænomen er still going strong, har du taget udfordringen? I en sådan en varm sommer, spande isvand hælde utallige berømtheder verden over er en virkelig glad scene, dog ikke glemme, denne aktivitet er oprindeligt designet til at vække folks opmærksomhed på ALS.

Amyotrofisk lateral sklerose (ALS) er en dødelig degenerativ lidelse af motorneuroner, der udvikler sig til lammelse af næsten alle skeletmuskulatur. ALS er en forældreløs sygdom, med 1 til 2 per 100.000 nye tilfælde og i alt omkring 5 per 100.000 samlede sager hvert år, og død fra respiratorisk lammelse er typisk inden for 5 år.

Riluzole er den eneste FDA- godkendt lægemiddel, har vist sig at forbedre overlevelsen af ​​ALS-patienter, mens andre behandlinger for ALS kun lindre symptomerne og forbedre livskvaliteten for patienter.

Omkring 90% af alle ALS tilfælde sker tilsyneladende tilfældigt uden klart associerede risikofaktorer, og omkring 10% er nedarvet. Et betydeligt antal patienter, der lider af ALS bære en udvidet ikke-kodende hexanucleotid gentagelse i C9orf72 genet, kaldet c9FTD /ALS. Denne mutation kan ændre epigenetiske mekanismer og følgelig føre til nedsat genekspression, og samtidig føre til toksisk RNA gain-of-funktion.

Ifølge de tidligere undersøgelsesresultater er der foreslået fire mekanistiske modeller af C9orf72-medierede ALS. Haploinsufficiency antydes af konstateringen af ​​reducerede niveauer af C9orf72 udskrifter i ALS-hjerner; den transkriberede ekspansion danner nukleare RNA foci; den hexanucleotid gentagelse kan promiskuøst binde og udskille transkriptionsfaktorer; neurotoksiciteten af ​​C9orf72 udvidelser er en form for illegitim proteintranslation betegnet repeat-associerede, ikke-ATG (RAN) oversættelse.

Nyere forskning på ALS har generelt fokuseret på patologiske processer, som påvirker cellelegemet, men det er klart, at kritiske hændelser i ALS patogenese indblande den neuronale periferien. For eksempel sker tidligt perifer denervering før ventrale nerve rod eller celle krop degeneration. Tilsvarende mutant-SOD1 mus viser også præsymptomatisk muskel denervering og terminal axonal degenerering før anterior horn celletab.

Desuden er nogle forsøg udført på epigenetiske studier, der kendetegner ændringer i genekspression og cellulær funktion, der ikke er nedarvet. For eksempel, histoner H3 og H4 undergår trimethylation på lysiner 9 (H3K9), 27 (H3K27), 79 (H3K79), og 20 (H4K20) i alle patogene repeat carrier hjerneprøver fra ALS model. Tilsvarende omkring 40% af c9ALS tilfælde viser hypermethylering af CpG ø beliggende ved 5 ‘enden af ​​den gentagne ekspansion i blod, frontal cortex, og rygmarven.

Siden betydningen af ​​epigenetisk regulering i ALS, epigenetisk beslægtede enzymer kan være potentielle mål for behandling af ALS.