PLoS ONE: Forholdet mellem P53 status og reaktion til kemoterapi i patienter med gastrisk kræft: En Meta-Analysis

Abstrakt

Baggrund

Tidligere undersøgelser har givet modstridende resultater vedrørende forholdet mellem p53 status og respons på kemoterapi til patienter med mavekræft. Vi udførte derfor en meta-analyse for at udlægge forholdet mellem p53 status og respons på kemoterapi.

Metoder /Fund

Tretten tidligere publicerede støtteberettigede undersøgelser, herunder 564 tilfælde, blev identificeret og inkluderet i denne meta-analyse. p53 positive status (høj ekspression af p53 protein og /eller en mutant p53-gen) var associeret med forbedret respons i mavecancerpatienter, der fik kemoterapi (god respons: risikoforhold [RR] = 0,704; 95% konfidensintervaller [CI] = 0.550 -0,903; P = 0,006). I yderligere stratificerede analyser, association med en god respons forblev i øst asiatiske befolkning (RR = 0,657; 95% CI = 0,488 til 0,884; P = 0,005), mens der i den europæiske undergruppe, patienter med p53 positiv status tendens til at have en god respons på kemoterapi, selv om dette ikke nåede statistisk signifikans (RR = 0,828, 95% CI = 0,525-1,305; P = 0,417). Som fem undersøgelser brugte neoadjuverende kemoterapi (NCT) og en brugt neoadjuverende kemo- og stråleterapi (NCRT), vi analyserede også disse data, og fandt, at p53 positive status var forbundet med en god respons i gastrisk cancer patienter, som fik kemoterapi-baserede neoadjuverende behandling (RR = 0,675, 95% CI = 0,463-0,985;. P = 0,042)

Konklusion

Denne meta-analyse viste, at p53 status kan være en nyttig prædiktiv biomarkør for respons på kemoterapi i mavekræft. Yderligere prospektive studier med større stikprøvestørrelser og bedre studiedesign er forpligtet til at bekræfte vores resultater

Henvisning:. Xu HY, Xu WL, Wang LQ, Chen MB, Shen HL (2014) Forholdet mellem P53 status og reaktion til Kemoterapi i patienter med gastrisk kræft: en meta-analyse. PLoS ONE 9 (4): e95371. doi: 10,1371 /journal.pone.0095371

Redaktør: Klaus Roemer, University of Saarland Medical School, Tyskland

Modtaget: 8. januar 2014 Accepteret: 25 marts 2014; Udgivet 16. april, 2014

Copyright: © 2014 Xu et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af National Natural Science Foundation (nr 81101677,81070423). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

det anslås, at mavekræft er den fjerde mest almindelige cancer i verden [1]. I 2013 vil en anslået 21.600 nye tilfælde forekomme og 10.990 tilfælde i sidste ende vil dø af deres sygdom i Det Forenede [2] Stater. Trods fremskridt i kirurgisk behandling og kemoterapi, prognose forbliver fattige, især da de fleste tumorer er diagnosticeret sent og i lokalt fremskreden eller fremskredne stadier. Øjeblikket, skyldes muligheden for at skrumpe kræft at øge R0 resektion sats, er neoadjuverende kemoterapi anbefales som standard behandling for forvaltningen af ​​lokalt fremskreden gastrisk cancer [3]. Kemoterapi kan også forbedre udfaldet af inoperabel gastrisk cancer. nogle undersøgelser tyder imidlertid på, at kun de patienter, der reagerer på neoadjuverende kemoterapi med tolerable toksicitet potentielt vil drage fordel af denne tilgang, mens en del af patienterne ikke reagerer på neoadjuverende kemoterapi, eller endda fremskridt under behandlingen [4] – [6]. Derfor prædiktive markører til at identificere de patienter, der vil have gavn af neoadjuverende kemoterapi bliver aktivt søgt.

Til dato, p53, den mest studerede gen, kan være den primære kandidat biomarkør til at forudsige respons af gastrisk kræft til kemoterapi [7]. Genet, der koder p53 er placeret på kromosom 17p og består af 11 exons og 10 introns. Det har vigtige cellulære funktioner, herunder cellecyklusregulering, apoptose, og DNA-reparation [8], [9]. p53 er genet hyppigst muteret i human cancer, med ændringer forekommer i mindst 50% af humane maligniteter, spille kritiske roller i deres udvikling [10]. Eksperimentel dokumentation antyder, at p53 status er forbundet med tumor respons på genotoksiske midler [11] – [13]. Men data vedrørende anvendelsen af ​​p53 status som biologisk markør til at forudsige respons af gastrisk kræft til kemoterapi er ikke fyldestgørende [14] – [19]. Nogle undersøgelser fundet, at patienter med p53 mutationer eller overekspression havde højere responsrater til kemoterapi end dem med normal p53 status; Men andre rapporter drog forskellige konklusioner. Derfor har vi foretaget en meta-analyse for at bestemme værdien af ​​p53 status i at forudsige respons på kemoterapi i mavekræft.

Materialer og metoder

Offentliggørelse Søg

Der blev identificeret af et edb-søgning på PubMed, Embase, og Web of Science-databaser (op i jun 8, 2013) ved hjælp af følgende søgetermer: “TP53 ‘,’ p53 ‘,’ p53 protein”, “p53 mutation ‘,’ 17p13 gen ‘,’ kemoterapi ‘,’ kemostråleterapi ‘og’ mavekræft. Alle potentielt berettigede undersøgelser blev hentet, og deres referencer blev omhyggeligt undersøgt at identificere andre støtteberettigede undersøgelser. Hvornår blev identificeret flere undersøgelser af den samme patientpopulation, blev offentliggjort rapport med den største stikprøvestørrelse inkluderet.

inklusion og eksklusion kriterier

Undersøgelser udvalgt i denne metaanalyse opfyldte alle følgende kriterier: (a) studier, der evaluerer p53 status til at forudsige respons på kemoterapi eller strålebehandling i gastrisk cancer; (b) undersøgelser, der involverer kliniske eller patologiske terapeutisk respons; (C) efterfoelgende eller prospektive kohorteundersøgelse; (D) undersøgelser, herunder tilstrækkelige oplysninger til, at estimering af en risiko ratio (RR) med 95% konfidensintervaller (95% CI); og (e) undersøgelser på engelsk eller kinesisk. Anmeldelser, læserbreve og artikler publiceret i bøger blev udelukket

Data Extraction og definitioner

Brug af inklusionskriterier er anført ovenfor, følgende oplysninger blev udvundet fra hver undersøgelse:. Den første forfatters efternavn, offentliggørelse år, oprindelsesland, antallet af patienter analyseret, behandlingen, metoderne til påvisning, p53 positive (overekspression eller mutation) sats, typen af ​​terapeutisk respons, kriterierne respons, og de vigtigste resultater. Disse oplysninger blev indtastet i tabeller over kliniske eller patologiske respons på kemoterapi med hensyn til p53 status. Dataene blev omhyggeligt udvundet alle berettigede udgivelser af to efterforskere. Enhver uoverensstemmelse mellem efterforskerne blev løst ved diskussion indtil enighed var nået. Hvis de ikke nå til enighed, blev en tredje investigator konsulteres for at løse uoverensstemmelser.

Som tidligere rapporteret [20], de definitioner og standardiseringer for ‘p53 “og” respons på terapi «i vores undersøgelse fulgt de af den undersøgelse, som Pakos et al. [21]. For konsistens, vi brugte ‘p53 status “til at henvise til både gen og protein markører. p53 positive status angiver patienter med forhøjet ekspression af p53-protein og /eller mutationer i p53-genet. God respons blev defineret som komplet respons (CR) og partielt respons (PR), eller klasse 1b + 2 + 3. Dårlig respons blev defineret som stabil sygdom (SD) og fremskridt sygdom (PD), eller klasse 0+ 1a i henhold til retningslinjerne for de kliniske og patologiske undersøgelser af gastrisk karcinom ved JRSGC (japansk Research Society for Gastrisk karcinom), WHO (World Health Organization), eller RECIST (respons Evaluation Criteria i solide tumorer) kriterier [22] – [25]. klassificering Svaret er nærmere beskrevet i tabel 1.

Statistisk analyse

Den software STATA version 12 (StataCorp, College Station, TX) blev anvendt til at udføre dataanalyse. Vi vurderet og kvantificeret statistisk heterogenitet for hver samlet estimat ved hjælp af I

2 statistik, og p 0,10 blev defineret som ingen heterogenitet. Den poolede RR blev beregnet ved hjælp af en fast-effekter model (Mantel-Haenszel metode) eller en random-effects model (DerSimonian og Laird metoden), i henhold til heterogeniteten resultater. Poolet analyse blev udført ved hjælp af Mantel-Haenszel modellen og rapporteret som RR med 95% kreditinstitutter. Betydningen af ​​den poolede RR blev bestemt ved z test og P 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. χ

2 og z repræsenterede teststørrelser af I

2 statistik for heterogenitet og z test for betydningen af ​​den poolede RR hhv. Den Begg s tragt plot og Egger test var ansat til at estimere potentiel publikationsbias. Vi udførte også følsomhedsanalyse ved at udelade hver undersøgelse eller specifikke undersøgelser for at finde potentielle outliers.

Resultater

Kvalificeret Studies

Brug af forskellige kombinationer af nøglebegreber, i alt 240 artikler blev hentet af en litteratursøgning i PubMed, Embase, og Web of Science-databaser. Som angivet i søgningen rutediagram (figur 1), blev 13 studier endelig inkluderet i denne meta-analyse [15] – [19], [26] – [33]. Egenskaberne ved de berettigede studier er opsummeret i tabel 2. Fem brugte NCT, der anvendes NCRT, og syv brugte CT (tabel 2). De stikprøvestørrelser i støtteberettigede undersøgelser varierede fra 23-131 patienter (median = 36, betyder = 43, standardafvigelse [SD] = 28). Samlet set de støtteberettigede undersøgelser omfattede 564 patienter. Fem undersøgelser blev udført i de europæiske befolkninger (167 patienter) [15], [16], [27], [28], [31], mens otte var i østasiatiske befolkninger (397 patienter) [17] – [19], [26], [29], [30], [32], [33].

Forholdet mellem p53 status og reaktion til kemoterapi i Gastric Cancer

Blandt undersøgelserne af mavecancerpatienter, der fik kemoterapi, 13 (der involverer 564 patienter) bidrog data til beregning af den samlede OR (total OR = kliniske OR + patologisk OR). p53 positive status var signifikant associeret med forbedret samlet eller blandt patienter behandlet med kemoterapi (RR = 0,704; 95% CI = 0,550-0,903; P = 0,006, figur 2). Med hensyn til undersøgelser, der rapporterer både kliniske og patologiske reaktioner blev sidstnævnte data anvendes, men de kliniske svardata blev også undersøgt med lignende resultater (data ikke vist). p53-protein-ekspression målt ved immunohistokemi (IHC) ikke direkte svarer til p53 mutation påvises ved gensekvensering [15], [16]. Som alle undersøgelser i denne metaanalyse ansat IHC-baserede protein detektion, og kun to ansat både IHC og molekylær genetisk analyse, vedtog vi de data, der genereres ved hjælp af IHC og også gennemført statistisk analyse for de molekylære genetiske data med lignende resultater (RR = 0.720, 95% CI = 0,565-0,916; P = 0,008)

undergruppe Analyse

Østasiatisk og europæiske undergrupper blev også analyseret separat (tabel 3).. p53 positive status var forbundet med forbedret respons i gastrisk kræftpatienter, der fik kemoterapi i østasiatiske undergruppe (RR = 0,657, 95% CI = 0,488-0,884; P = 0,005, figur 3). I den europæiske undergruppe dog patienter med p53 positiv status tendens til at have høje svarprocenter til kemoterapi, men resultaterne ikke nåede statistisk signifikans (RR = 0,828, 95% CI = 0,525-1,305; P = 0,417).

som fem undersøgelser brugte NCT og en brugt NCRT, vi analyserede også disse data, og fandt, at p53 positive status var forbundet med forbedret respons i gastrisk cancer patienter, som fik kemoterapi-baserede neoadjuverende behandling (RR = 0,675, 95% CI = 0,463-0,985, P = 0,042;. figur 4)

Offentliggørelse Bias og Følsomhedsanalyse

Begg s tragt plot og Egger test var ansat til at estimere publikationsbias af litteraturen inkluderet i denne undersøgelse. Formen af ​​tragten plot viste ingen tydelig dokumentation af asymmetri (figur 5), og Eggers indikerede et fravær af publikationsbias (P 0,05). Desuden blev følsomhedsanalyse udført for at vurdere indflydelsen af ​​de enkelte undersøgelser af resuméet virkning. Ingen individuel undersøgelse domineret denne meta-analyse, og fjernelse af en enkelt undersøgelse ikke havde nogen signifikant effekt på de samlede resultater (data ikke vist).

Diskussion

p53 status spiller en nøglerolle i reaktionen på mange anticancerlægemidler. Der er imidlertid ikke konsekvent konklusion vedrørende virkningen af ​​p53-mutationer på følsomhed eller resistens af gastriske cancere til anticancerlægemidler blevet rapporteret. Til dato har de fleste af de tilgængelige kliniske rapporter involverer små stikprøvestørrelser, og var derfor ude af stand til at bestemme værdien af ​​p53 status til at forudsige respons på kemoterapi. Således har vi foretaget en metaanalyse af 13 studier med systematisk at evaluere sammenhængen mellem p53 status og respons på kemoterapi i en stor population med mavekræft.

Vores resultater viser, at p53 positive status kan forudsige respons på kemoterapi i patienter med gastrisk cancer. p53 positive status var forbundet med forbedret total OR. Stratificering efter etnicitet viste, at p53 positive status var signifikant forbundet med øget OR i østasiatiske befolkninger. Hertil kommer, med hensyn til neoadjuverende kemoterapi, viste vores resultater, at p53 positiv status var forbundet med god respons.

Selvom vi gjorde vores yderste for at udføre en omfattende analyse, nogle begrænsninger forblive i denne undersøgelse. For det første kan den meta-analyse er blevet påvirket af offentliggørelse bias, da vi begrænsede litteratursøgningen til undersøgelser udført på engelsk eller kinesisk, og vi ikke udforske konference sagen eller abstrakte bøger. Selvom vi forsøgte at identificere alle relevante data, nogle manglende data er uundgåelige. Men ved hjælp af statistiske metoder, blev der ikke publikationsbias opdaget, hvilket tyder på, at de samlede resultater vil sandsynligvis være upartisk. For det andet, i denne meta-analyse anvendte vi data fra IHC-baseret detektion af p53, som blev foretaget i alle inkluderede studier. Men de rapporterede frekvenser af positive p53 farvning var variable, hvilket kan afspejle brugen af ​​forskellige antistoffer, farvning standarder, kriterier for positivitet, og inddragelse af forskelligt udvalgte grupper af gastrisk kræft patientgrupper. For det tredje, evaluering kriteriet om respons på behandling blandt undersøgelserne var meget varierende. Standardisering er derfor af stor betydning for at opnå en præcis vurdering af den kliniske betydning af p53 status. På trods af vores store indsats for at standardisere definitioner, nogle variation blandt studier var uundgåelig. Derudover kan mange andre faktorer, der kan påvirke tumor følsomhed over for behandling, såsom tumor størrelse, histologisk undertype, patientens alder, kemoterapi, dosis af kemoterapi eller strålebehandling, og behandlingsforløb, ikke opnås tilstrækkelig detaljeret til at indgå i statistisk analyser. For det fjerde, da vores analyse var observerende i naturen, kan vi ikke udelukke confounding som en potentiel forklaring på de observerede resultater.

På trods af disse begrænsninger, denne meta-analyse havde flere fordele. Dette er den første meta-analyse for at vurdere anvendeligheden af ​​p53-status til forudsigelse af respons mavecancerpatienter til kemoterapi. Også, som nævnt ovenfor, blev opdaget nogen offentliggørelse bias. Resultaterne viste, at p53 status kunne være en nyttig prædiktiv biomarkør for at vurdere respons på kemoterapi i mavecancerpatienter, især i østasiatiske befolkninger. fremtidige prospektive studier med større stikprøvestørrelser, bedre studiedesign og præcise påvisningsmetoder er imidlertid forpligtet til at bekræfte vores resultater.

Støtte oplysninger

Tjekliste S1.

PRISMA Tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0095371.s001

(PDF)