PLoS ONE: Computational Identifikation af Novel Stage-Specifikke Biomarkører i kolorektal cancer Progression

Abstrakt

Det er velkendt, at omdannelsen af ​​normal colon epitel til adenom og derefter til carcinoma stammer fra tilkøbte molekylære forandringer i genom. Den genetiske basis for kolorektal cancer er blevet belyst i et vist omfang, og meget mangler at blive kendt om identiteten af ​​specifikke cancer gener, der er forbundet med udvikling af kolorektal cancer fra én fase til den næste. Her i denne undersøgelse forsøgte vi at identificere hidtil ukendte cancer gener, der kunne ligge til grund for trinspecifik progression og metastase af colorektal cancer. Vi gennemførte en etape-baserede meta-analyse af de voluminøse tumor genom-sekventering data og udvindes ved hjælp af flere metoder til nye gener driver progression til scenen-II, fase-III og fase-IV tyktarmskræft. Konsensus af disse driver gener seedede opførelsen af ​​fase-specifikke netværk, som derefter blev analyseret for den centrale placering af gener, clustering af undernet, og berigelse af gen-ontologi processer. Vores undersøgelse identificeret tre nye driver gener som knudepunkter for fase-II progression:

DYNC1H1

,

GRIN2A

,

GRM1

. Fire nye driver gener blev identificeret som knudepunkter for fase-III-progression:

IGF1R

,

CPS1

,

SPTA1

,

DSP

. Tre nye driver gener blev identificeret som knudepunkter for trin-IV progression:

GSK3b

,

GGT1

,

EIF2B5

. Vi identificerede også flere ikke-driver gener, der syntes at understrege udviklingen af ​​tyktarmskræft. Vores undersøgelse gav potentielle diagnostiske biomarkører for kolorektal cancer samt nye fase-specifikke lægemiddelkandidater for rationel indgriben. Vores metode kan udvides til analyse af andre former for kræft at udfylde hullerne i vores viden

Citation:. Palaniappan A, Ramar K, Ramalingam S (2016) Computational Identifikation af Novel Stage-Specifikke Biomarkører i kolorektal cancer progression. PLoS ONE 11 (5): e0156665. doi: 10,1371 /journal.pone.0156665

Redaktør: Johnson Rajasingh, University of Kansas Medical Center, UNITED STATES

Modtaget: Marts 22, 2016 Accepteret: 17. maj 2016 Udgivet: 31. maj 2016

Copyright: © 2016 Palaniappan et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

finansiering:.. forfatterne modtaget nogen specifik finansiering til dette arbejde

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Tyktarmskræft er den tredje mest almindelige kræftform hos mænd, og den anden i kvinder over hele verden ifølge Internationale Agentur for kræftforskning, Verdenssundhedsorganisationen [1]. I de senere år er forekomsten af ​​colorektal cancer signifikant øget i nyligt udviklede lande, hvor risikoen var engang lavt. Til trods for screening og forebyggende strategier, kolorektal cancer er fortsat et stort problem for folkesundheden. Kræft dødelighed er signifikant korreleret med den fase af udviklingen af ​​kræft og kunne reduceres, hvis der opdages og behandles tidligt tilfælde. Det 5-års overlevelsesraten for patienter med tyktarmskræft falder markant med den fase af kræft. Vigtigst, 5-års overlevelsesrate for patienter med spredte metastaser er kun 10%. I betragtning af at metastaser er årsag til 90% af kræftdødsfald [2], der ikke er effektive lægemidler til rådighed til at begrænse processen med cancer spredes til forskellige organsystemer. Behandling af metastaser fortsat en stor udfordring, ikke mindst fordi vores viden om faktorer, der er ansvarlige for kræft progression og metastaser er langt fra afsluttet. Med en øget tendens i incidens og dødelighed af tyktarmskræft, og uforudsigeligheden faktorer er ansvarlige for metastatiske potentiale lokaliseret tumor, vi prioriteret vores indsats mod at identificere de gener, der er ansvarlige for tyktarmskræft progression. Øget vores nuværende viden om gener og veje, der spiller en vigtig rolle i udviklingen af ​​kræft fra et trin til det næste kunne vise sig meget nyttig i den tidlige fase diagnose samt identificere mål for personlig kræftbehandling.

Vi har tidligere offentliggjort på vigtige roller to gener på tyktarmskræft,

CELF2

en formodet tumorsuppressorgen [3,4] og

Rbm3

en proto-onkogen [5]. Her har vi forsøgt at identificere mere roman og vigtige gener understøtter tyktarmskræft progression på grundlag af undersøgelser fra TCGA konsortiet [6]. Mutationer i tyktarmskræft er komplekse og uklare på grund af tilstedeværelsen af ​​passager- og driver gener selv inden for samme tumor. Stor indsats har fokuseret mod at identificere føreren gener. Formålet med den aktuelle undersøgelse er at udnytte fremgangsmåder til netværk analyse for at identificere hidtil ukendte biomarkører ansvarlige for kolorektal cancer progression til hvert trin. Den differentielle anatomiske penetration af kræft for hvert trin er vist i fig 1.

Den amerikanske fælles udvalg om kræft (AJCC) har iscenesat kolorektal cancer baseret på den anatomiske omfanget af sygdommen. Trin I: Tumor der er begrænset til den mucosale lag (T1) eller muscularis propria (T2), uden at involvere nogen lymfeknude eller fjerntliggende metastatiske organer. Fase II: Tumor, der trænger ind i muscularis propria (T3) eller invaderer nærliggende organer eller strukturer (T4), uden involvering af nogen lymfeknude eller fjerntliggende metastatiske organer. Trin III: Tumor etaper med lymfeknude metastaser, men uden fjernmetastaser. Stage IV: Enhver tumor scenen og lymfeknude status med fjernt orgel metastase

Materialer og metoder

Datasæt

TCGA datasæt kommenteret af den fase af kræft blev hentet. fra DriverDB [7] ved at gøre følgende meta-analyse. Vi valgte colonadenocarcinom som vævet af interesse, og specificeret ‘tumor fase «som de kliniske kriterier. Vi opnåede datasæt for hvert trin i colon adenocarcinom, nemlig fase I, fase II, fase III, og trin IV i colon adenocarcinom.

Identifikation af konsensus driver gener

Framing den fase af tumor som enheden for analyse, vi brugte de følgende værktøjer til at identificere føreren gener: ActiveDriver [8], Dendrix [9], MDPFinder [10], Simon [11], NETBOX [12], OncodriveFM [13], MutSigCV [14], og notat [15]. For at opnå de konsensus driver gener, vi bestemt overlapningen mellem forudsigelser af de forskellige værktøjer for en given scene. Den selektive fordel, som driver gener til væksten af ​​tumorceller kunne enten være gevinst på funktion eller tab af funktion begivenheder (for eksempel onkogener er gain-of-funktion og ufølsomhed over for tumor-suppressor er et tab af funktion). Vi filtreret for chauffør gener, der blev identificeret ved mindst tre værktøjer og opnået konsensus forudsigelse af driver gener for hver etape.

Nye driver gener

For at identificere nye driver gener vi trækkes driveren gener under trin i fra føreren gener af trin II for at sikre trin II-specifik driver gener i progression af cancer. På en tilsvarende måde, opnåede vi stadium III-specifik og stadie IV-specifik driver gener. For at eliminere ikke-specifikke driver gener fra analysen, vi screenede hver fase på baggrund af chauffør gener opnået fra pooling alle prøver af colon adenocarcinom uanset fase af kræft. Dette sæt af ikke-redundante fase-specifik driver gener blev yderligere screenet mod Cancer Gene Census V68 [16] for at bortfiltrere eventuelle resterende kendte cancer-gener. Således opnåede vi nye og scene-specifik driver gen sæt til yderligere analyse.

Netværk analyse

konstruktion og analyse af stagewise netværk blev hjulpet af Cytoscape [17]. De driver gen sæt identificeret ovenfor blev anvendt til at pode opførelsen af ​​de tilsvarende trin-specifikke netværk ved hjælp af Genemania værktøjet [18]. Vi søgte efter følgende typer af interaktioner af scenen driver gener: “fysisk”, “protein-protein interaktioner ‘og’ forudsagt«. Dette gav stage-wise net. For at analysere de topologiske egenskaber af de enkelte netværk, vi brugte NetworkAnalyzer [19]. Graden fordeling af hvert netværk blev beregnet og godhed pasform med en power-lov blev bestemt ved hjælp determinationskoefficienten (R

2). En høj R

2 indebar eksistensen af ​​fedt haler i graden distribution, hvilket indikerer, at nogle gener spillede rollen som hubs. Ændring af funktion af disse gener på grund af mutation, translokation eller kopiantal variation kan resultere i skadelige gener skadelige cellulær aktivitet. For at analysere strukturen af ​​scenen-wise netværk, udførte vi centrale analyse, modularitet analyse og Gene Ontology analyse. Centrality analyse identificeret de centrale knudepunkter i hver fase-specifikt netværk af forskellige målinger ved hjælp Centiscape [20]. Tre målinger af centrale blev brugt til at rangere generne, nemlig. den mellem-ness centralitet, nærhed centrale og flaskehals centralitet. Disse målinger blev valgt for deres måling af komplementære egenskaber node betydning. De øverste 15 gener fra hver foranstaltning blev valgt, og deres skæringspunkt var besluttet på at give en konsensus sæt centrale gener for hver fase (figur 2). Det er de “hub” gener identificeret i vores arbejde og diskuteret enkeltvis nedenfor. Denne fase-specifikke konsensus sæt blev sammenlignet med det sæt af driver gener for hver etape. Et gen er fælles for begge sæt er en driver og en hub. Sådanne gener benævnes ‘hub’ driver gener for hver etape. Vi analyserede derefter klyngedannelse mønster af scenen-wise netværk ved hjælp af ModuLand algoritme [21]. De opnåede klynger er vejledende for driver sub-net til scenen-wise progression af kræft. Endelig forhørte vi hver af disse netværk til Gene Ontology (GO) berigelse ved hjælp BINGO [22] for tre GO vilkår: biologisk proces, molekylær funktion og cellulære komponent. For at korrigere for den falske opdagelse sats med p-værdier i flere test hypotese, vi anvendte Benjamini-Hochberg filter i Bingo og opnåede Q-værdier [23].

Konsensus nye driver gener blev identificeret for hver etape fra driverDB data. Konsensus centrale gener ( »hubs«), blev identificeret fra hvert trin-specifikt netværk. Overlappet mellem disse to sæt af gener udbytter ‘hub førerens gener for hver etape.

Resultater og Diskussion

Tabel 1 viser antallet af føreren gener på hvert trin i vores screening procedure. Det endelige sæt af hidtil ukendte driver gener for hvert trin anvendes i det efterfølgende Genemania søgningen er vist i S1 tabel. Vi analyserede graden fordeling af hvert af scenen vise net og fandt, at knudepunktet distribution af alle de tre net tilpasset bedre til en potens lov fordeling end en lineær model (S2 tabel). En magt-lov fit indebærer tilstedeværelsen af ​​nogle få meget forbundne knudepunkter (dvs. hubs) i netværket. Generelt kunne hubs prædisponere sårbarhed over for sygdom. Mutationer i hub gener kan føre til funktionelle ændringer i det tilsvarende protein, som kan føre til ændringer i sine interaktioner med andre proteiner. Dette kunne føre til en cascading fiasko i netværket og forårsage sygdom [24]. I denne sammenhæng er en power lov adfærd medfører, at mutationer i hub gener kunne forøge modtageligheden for kendetegnende for cancer [25] og lette udbredelsen af ​​den forstyrrelse i netværket. Derfor identifikation af hub knuder kunne lokalisere de vigtigste gener, hvis fiasko ville understrege udviklingen af ​​kræft. Selvom vores metode til netværk konstruktion var blind for antallet af komponenter, alle vores resulterende netværksmodeller var enlige tilsluttede gigantiske komponenter (S3 tabel).

Analyse af progression til fase II

Den rekonstruerede fase-II specifikt netværk (med node og kant attributter) er givet i S1 File. Tabel 2 viser de centrale gener identificeret ved centralitet analyse til trin II-netværket. For progression til fase II, blev tre hub driver gener identificeret: DYNC1H1, GRIN2A, GRM1. Otte ikke-driver hub gener blev identificeret: DLG4, SMC2, PLCG1, GRIN2B, RHOG, SMC1A, GRIN1, CAMK2A. Tabel 3 viser modulerne i netværket opnået ved ModuLand analyse. Syv væsentlige moduler blev opnået hver centreret på et andet gen (figur 3). Hvert modul kan fungere som en driver undernetværk for udviklingen af ​​kræft til fase II. Det mest interessante modul var, at centreret ved DLG4, som også havde føreren generne GRIN2A, GRM1, LRRC7 som dens medlemmer. Af disse GRIN2A og GRM1 er også centrale gener. Et gen ontologi analyse for biologisk proces gav de centrale veje, hvor disse centrale driver gener spillede en rolle. Den glutamat signalvej blev identificeret som en nøgle beriget biologisk proces (q-værdi 0,001). GRIN1, GRIN2A og GRIN2B opstået som centrale hub gener, der kunne modulere denne vej. Blandt molekylære funktioner, glutamat receptor aktivitet opstod betydelig (q-værdi 0,001), hvor GRM1 var impliceret. Den cellulære komponent ontologi blev beriget med ionotrope glutamat receptor kompleks og synapser (q-værdier 0,001). (Tabel 4)

Clustering blev gjort ved hjælp Moduland

Analyse af progression til fase III

rekonstruerede fase-III specifikt netværk (med node og kant attributter) er givet i S2 Filer. Tabel 5 viser de centrale gener identificeret ved centralitet analyse til trin III-netværket. For progression til fase III blev fire hub driver gener identificeret: IGF1R, CPS1, SPTA1, DSP. Seks ikke-driver hub gener blev identificeret: HEATR1, MAPK9, araf, PRKCE, Plec, MSN. Tabel 6 viser modulerne i nettet identificeret af ModuLand algoritmen. Alle fire hub driver gener blev klassificeret som centrale medlemmer af netværket klynger (Fig 4). Den mest markante berigelse i GO analyse af den biologiske proces var regulering af actincytoskelettet organisation (q-værdi 0,001; Tabel 7). GO berigelse i den molekylære funktion ( “actin bindende”) og cellulær komponent ( “actincytoskelettet”, “spektrin”) gav yderligere bevis for inddragelse af SPTA1 og Plec. DSP syntes at modulere celle adhæsionsegenskaber i at fremme kræft malignitet.

Clustering blev gjort ved hjælp Moduland. Vejviser

Analyse af progression til fase IV

rekonstruerede fase-IV specifikt netværk (med node og kant attributter) er givet i S3-fil. Tabel 8 viser de centrale generne identificeret ved centralt analyse til trin IV-netværket. For progression til fase IV blev tre hub driver gener identificeret: GSK3b, GGT1, EIF2B5. Syv ikke-driver hub gener blev identificeret: Akt1, PXN, SFN, GNAI2, CHKB, HSPA5, PLCG1. En ModuLand analyse af netværket gav et modul centreret ved EIF2B5, som omfattede alle de tre navdrevet gener anført ovenfor (tabel 9, fig 5). En GO biologisk proces berigelse analyse gav »negative regulering af translationsinitiering som reaktion på stress” (q-værdi 0,001; tabel 10). Denne hit indeholdt EIF2B5 gen, som også var medlem af det berigede cellulære komponent ‘eukaryote translationsinitiering faktor 2B kompleks’ (q-værdi 0,001). GO molekylære funktion berigelse analyse gav følgende: adenyl nukleotid binding indeholdende hub gener GSK3b og HSPA5 (q-værdi = 0,001) og gamma-glutamyltransferase aktivitet indeholder hub gen GGT1 (q-værdi ≈ 0,01). En forbindelse med neurogenese og oligodendrocyt udvikling blev set (q-værdier 0,001)., Hvilket kan synes overraskende, men de seneste undersøgelser viste en afgørende forbindelse af disse signalveje med metastaser for tyktarmskræft [26]

clustering blev gjort ved hjælp Moduland. Vejviser

Vi udførte litteraturen undersøgelse for disse nye driver gener, for at give et indblik i de mulige roller for disse gener i cancer progression. Til vores overraskelse, de fleste af de gener var under undersøgt i forbindelse med tyktarmskræft.

fase II hub gener

dynein, Cytoplasmisk 1, Heavy Chain 1 (

DYNC1H1

) .

DYNC1H1 har vist sig at fungere i intracellulær motilitet lignende protein sortering, bevægelse af organeller og dynamikken i spindlerne. En nylig undersøgelse har rapporteret, at

er DYNC1H1

muteret i ovariecancer, pancreas neuroendokrine neoplasmer, og glioblastoma multiforme (GBM) [27]. Derudover er ekspressionen af ​​

DYNC1H1

var signifikant opreguleret i tre lægemiddelresistente gastriske cancercellelinier (5-fluorouracil (5FU), paclitaxel (TA) og cisplatin (DDP) -resistente gastriske cancercellelinjer) [ ,,,0],28].

glutamat receptor, ionotrope, N-methyl-D-aspartat 2A (

GRIN2A

).

GRIN2A er medlem af glutamat-gatede ionkanal-proteiner. Det er en underenhed af N-methyl-D-aspartat-receptoren. Aktiveringen af ​​disse receptorer vil øge tilstrømningen af ​​calcium resulterer i udløsning af flere signaleringskaskader. I 2011 Wei et al., Har identificeret, at

GRIN2A

blev muteret i 33% af melanom prøver [29]. Desuden D’Mello et al., Har vist, at mutationerne i dette gen er korreleret med udviklingen af ​​melanom [30].

Glutamat receptor, metabotropiske 1 (

GRM1

).

GRM1 blev vist at aktivere phospholipase C. GRM1 var forbundet med forskellige sygdomme, såsom depression og kræft. GRM1 er blevet impliceret i prostatacancer [31], efter identifikation af hidtil ukendte mutationer og enkelte nukleotidpolymorfier. Desuden

GRM1

var overudtrykt i melanom og ektopisk overekspression af dette gen i melanocytter resulterede i neoplastisk transformation [32]. Endelig undersøgelser med bryst epitelceller viste, at GRM1 samarbejder med andre faktorer i hyperplastiske brystepiteliet resulterer i udviklingen af ​​brystkræft [33].

diske, Large Homolog 4 (

DLG4

).

DLG4

(også kaldet som postsynaptiske density protein 95) har vist at blive udtrykt i normale cervikale keratinocytter. Udtrykket af

DLG4

er faldet betydeligt i livmoderhalskræft cellelinjer. Desuden blev tumorgenicitet af CaSki celler undertrykte følgende overekspression af

DLG4

[34]. Desuden Hering et al., Har vist, at DLG4 samarbejder med Frizzled proteiner for at regulere WNT signalvejen, som har været impliceret i mange forskellige typer cancer progression, herunder coloncancer [35]. Tabel 3 viser, at DLG4 er modulet centrum for et centralt modul i fase II-netværket.

Strukturel vedligeholdelse af kromosomer 2 (

SMC2

).

SMC2 spiller en rolle i kromosomale stabilitet. Det er en underenhed af kondenserende proteinkomplekser, der er vist at være involveret i kondensationen af ​​kromosomer. Tabel 3 viser, at SMC2 er placeret i centrum af et modul af fase II-netværket. Je et al., Har rapporteret, at

SMC2

er muteret i mave- og tyktarmskræft væv tyder sit engagement i kræft progression [36]. Interessant, har beta-Catenin et centralt molekyle i kolorektal cancer er påvist, at direkte binde og regulere transskription af

SMC2

[37].

Phospholipase C gamma 1 (

PLCG1

).

PLCG1 har vist sig at spille en væsentlig rolle i intracellulære signalveje samt en forøget apoptotisk modstand og invasivitet af cellerne [38]. PLCG1 niveauer blev signifikant forøget i brystkræft væv sammenlignet med normal [39]. Raimondi et al., Har vist en forbindelse mellem PLCG1 og phosphoinositid-afhængig kinase 1 (PDK1), og deres betydning i processen med cancercelleinvasion [40]. Desuden Park et al., Har rapporteret, at PLCG1 niveauer er signifikant høj i adenomer og carcinomer i forhold til den normale tyktarmsslimhinde tyder rolle i progressionen af ​​tyktarmskræft [41].

glutamatreceptor, ionotropiske, N methyl D-aspartat 2B (

GRIN2B

).

GRIN2B er en glutamat-ionkanal med meget højt calcium permeabilitet. Park et al., Har vist, at

GRIN2B

promoter region er hypermethyleret under brystkræft progression [42]. Tilsvarende epigenetiske ændringer på

GRIN2B

locus kan inddrages i at drive udviklingen af ​​tyktarmskræft.

Ras Homolog familiemedlem G (

RHOG

).

RHOG er medlem af Rho-familien af ​​GTPaser. RHOG er mindre karakteriserede blandt Rho familiemedlemmer, og dens rolle i kræft progression er ukendt. Det er blevet vist at regulere morfologiske ændringer i cellerne. Desuden har RHOG blevet vist at fremme celleoverlevelse via aktivering af PI3Kinase og Akt [43].

RHOG

er blevet vist at være opreguleret i glioblastom sammenlignet med en ikke-neoplastisk hjerne. Desuden har det vist sig at mægle glioblastom celleinvasion efter cMet og EGFR stimulation [44].

Strukturel vedligeholdelse af kromosomer 1A (

SMC1A

).

SMC protein familie indeholder 6 medlemmer fra SMC1 at SMC6 med varierende funktioner.

SMC1A

er muteret i forskellige maligne carcinomer. Nedregulering af

SMC1A

resulterede i væksthæmning i lunge adenocarcinom celler [45]. Desuden

knockdown af

SMC1A betydeligt undertrykt spredning af glioblastom celler [46]. For nylig, Wang et al., Har offentliggjort, at SMC1A er en prædiktiv faktor for dårlig prognose for tyktarmskræft [47].

Glutamat Receptor ionotrope, NMDA 1 (

GRIN1

).

GRIN1 er under studerede medlem af glutamat receptor familie med hensyn til kræft. Der er kun én undersøgelse, der viser samspillet mellem GRIN1 og GRIN2A og deres rolle i forankring uafhængig vækst melanomaceller [48].

Calcium /calmodulin-afhængig proteinkinase II Alpha (

CAMK2A

) .

CAMK2A er en serin /threoninproteinkinase. Yuan et al., Har vist, at CaMKII spillet en meget vigtig rolle i osteosarkom spredning, og dette kunne være et terapeutisk mål for osteosarkom [49].

Stage III hub gener

Insulin-like vækstfaktor 1 receptor (

IGF1R

).

Denne tyrosinkinasereceptor spiller en kritisk rolle i cellulær transformation hændelser efter binding af insulin-lignende vækstfaktor. Det overudtrykkes i forskellige maligne væv, og det øger cancer celleoverlevelse ved inhibering apoptotisk celledød. Derudover var der en signifikant korrelation mellem ekspressionen af ​​

IGF1R

med colorektal tumor størrelse og dybde af tumorinvasion [50]. Endelig Kucab et al., Har klart understreget rolle IGF1R i brystkræft metastaser [51].

Carbamoyl fosfat syntetase 1 (

CPS1

).

CPS1 er en mitokondrie enzym involveret i urinstof-cyklus. Nylige undersøgelser har nævnt, at ekspressionen af ​​CPS1 er en negativ prognostisk faktor i rektale cancere, der modtager samtidig kemostråleterapi [52]. Desuden Li et al., Har demonstreret anvendelsen af ​​anti-CSP1 til påvisning af cirkulerende tumorceller i hepatocellulært carcinom (HCC) [53]. Endelig har undersøgelser også vist, at

CPS1

udtryk i humane HCC celler bragt til tavshed af DNA methylering [54] .CSP1 kunne være en potentiel biomarkør for HCC.Milinkovic et al., Har identificeret CPS1 som genetisk ændret på maligne gliom patientprøver [55].

spektrin, alpha, erythrocytkoncentrationen 1 (SPTA1).

SPTA1 er et stillads protein, der fungerer i fastlæggelsen celle form og organisering af organeller. Disse familier af proteiner er primært sammensat af spektrin gentagelser involveret i dimerdannelse. Nylige undersøgelser har vist, at β2-spektrin er impliceret i colorektal og pancreascancer, hvor det regulerer de transskriptionelle aktivatorer SMAD at påvirke transformerende vækstfaktor beta (TGFp) signalvejen. Dysregulering af TGFp signalering gennem tab af β2-spektrin uhensigtsmæssigt aktiverer Wnt signalering og fremmer tumorigenese [56] – [57]. Derudover har spektrin familie af proteiner blevet vist at spille en rolle i hepatocellulær kræft gennem regulering af cyclin D1 [58]. Interessant nok har de vist sig at bidrage til medikamentresistens i ovariecancer [59]. Desuden er stigningen i udtryk og heterogenitet cytoplasmatiske spektrin associeret med invasivitet af malignt melanom og pladecellekræft [60].

desmoplakin (

DSP

).

DSP er en vigtig del af intercellulære junctions kaldet desmosomes. Tab af DSP ekspression er blevet vist at spille en vigtig rolle i brystkræft progression og metastase [61]. Papagerakis et al., Har vist nytten af ​​DSP som markør for vurdering af risikoen for svælg cancer metastaser [62].

HEAT Gentag indeholdende 1 (

HEATR1

).

HEATR1 vides at være at være involveret i biogenesen af ​​ribosomer. Liu et al., Har for nylig vist, at HEATR1 spiller en væsentlig rolle i bugspytkirtelkræft celle resistens, og at HEATR1 regulerer Akt pathway [63]. Derudover Wu et al., Har vist, at overekspressionen af ​​

HEATR1

i glioblastomceller resulterede i induktion af en cytotoksisk T-lymfocyt respons på sine epitoper, hvilket tillod den selektive targeting af glioblastomceller og gliom stamceller lignende celler [64].

mitogen-aktiveret protein kinase 9 (

MAPK9

).

MAPK9 også kaldet som c-jun N-terminale kinaser (JNK2), hører til familien af ​​MAPK kinaser, og har vist sig at regulere flere cellulære processer, herunder proliferation, differentiering, og transskription regulering. Ahmed et al., Har vist, at JNK2 medieret suppression af JNK1 apoptosecyklus er påkrævet for overlevelsen af ​​cancerceller [65]. Desuden blokerer ekspressionen af ​​JNK2 har væsentligt hæmmede migration evne brystkræftceller [66].

A-Raf serin /threonin-kinase (

araf

).

araf

protoonkogen er medlem af RAF-underfamilien, og har været impliceret i celle vækst og udvikling. Mutationer i dette gen er blevet vist at omdanne immortaliserede humane luftvejs-epitelceller [67]. Desuden Mooz et al., Har vist, at araf har en væsentlig rolle i at stimulere MAPK aktivitet og celle migration [68].

Protein kinase C, Epsilon (

PRKCE

).

PRKCE er en anden serin- og threonin-specifikt protein kinase aktiveres af calcium og diacylglycerol. PRKCE er korreleret med celletransformation og tumorigenese. Det er blevet vist at undertrykke apoptotisk celledød. Den onkogene potentiale PRKEC i thyreoideacancer blev demonstreret af Zhang et al [69]. PRKCE har vist sig at spille en vigtig rolle i at fremme en aggressiv metastatisk brystkræft fænotype [70].

Plectin (

Plec

).

Plec er cytolinker protein vist at regulere vævsintegritet, actin organisation og cellevandring. Yoneyama et al., Har demonstreret rolle plectin lette cancercelleinvasion og metastase [71]. Desuden har plectin blevet vist at regulere invasionsevne ved at modulere actin samling i SW480 colon cancerceller [72].

moesin (

MSN

).

MSN er en membran -organizing udvidelser spike protein. Moesin er identificeret til at være til stede i filopodia og andre hindeagtige fremspring, der spiller en kritisk rolle i celle bevægelighed og cellesignalering. En nylig undersøgelse har vist, at microRNA 200b hæmmede brystkræft metastaser gennem regulering af moesin udtryk. Derudover har forøget ekspression af moesin vist sig at have en forening med dårlig tilbagefald overlevelse [73]. Interessant phosphorylering af moesin af G-protein-koblet receptor-kinase har vist sig at regulere prostatacancer metastaser [74].

trin IV hub gener Salg

Glycogensynthasekinase-3 (

GSK3b

).

GSK-3 er en serin-threonin-kinase og vist at spille en rolle i en lang række cellulære processer. Inhibering af GSK3b aktivitet ved Akt er blevet vist at påvirke udviklingen af ​​kræft. Desuden har undersøgelser vist, at hæmning af GSK3 induceret invasiv af brystkræft. Wnt signalering spiller en kritisk rolle i tyktarmskræft progression, og GSK3b er kendt for at regulere denne vej [75]. Forståelse af mutationer i

GSK3b

vil føre til bedre behandlinger for tyktarmskræft.

Gamma-glutamyltransferase 1 (

GGT1

).

GGT1 er en membranbundne enzym catabolizing reduceret glutathion til cystein og glycin. GGT er en markør for oxidativt stress i celler. Øget ekspression af

GGT

har vist sig at ophøje risikoen for progression af livmoderhalskræft [76]. Desuden er forhøjede niveauer af GGT vist at være associeret med øget invasion af melanomceller i både in vitro og in vivo studier [77].

eukaryot translationsinitiering Factor 2B, Subunit 5 Epsilon (

EIF2B5

).

EIF2B5 er en regulator af proteinsyntese. Det har været forbundet med ovariecancer, og angiogenese [78]. Derudover har genom-bred vifte undersøgelse identificeret EIF2B5 gen kopi ændring i esophageal pladecellekræft patienter [79] – [80]

paxillin (

PXN

)

PXN er et cytoskelet protein vist at være involveret i celleadhæsion.

PXN Salg mutationer er associeret med lungeadenocarcinom og er en uafhængig forudsiger af overlevelse og tilbagefald af ikke-småcellet lungecancer [81]. Derudover er der undersøgelser, der viser den rolle, PXN i metastase af osteosarkom og prostatacancer [82,83]. En meget nylig undersøgelse rapporterede, at PXN regulerer tumor invasion, og er ansvarlig for dårlig patient resultat i kolorektal cancer patienter [84].

Stratifin (

SFN

).

SFN er en adapter protein vist at regulere flere signalveje. De promotorområder af

SFN

i de fleste af de invasive lunge adenocarcinom prøver methyleres at lukke munden

SFN

udtryk [85]. I 2015, Shiba et al demonstrerede rolle SFN på lunge tumor udvikling og progression [86].

guaninnukleotidbindende bindende protein, Alpha hæmmende aktivitet Polypeptid 2 (

GNAI2

).

GNAI2 har vist sig at være involveret som modulatorer eller transducere i flere transmembrane signalveje. GNAI2 har været impliceret i kræft i æggestokkene, hvor det virker som en drivkraft for kræft progression [87]. Jiang et al., Har rapporteret proto-onkogen rolle GNAI2 i tungen pladecellekræft initiering og progression [88].

Cholin kinase Beta (

CHKB

).

CHKB er blevet vist at være involveret i biosyntesen af ​​phospholipider. Der er meget lidt information om den rolle, CHKB på kræft. Dog kan TP53 og CHKB regulere CDK4 /6 fællesskab at undertrykke udviklingen af ​​ovariecancer [89]. Gallego-Ortega et al., Har forsøgt at bestemme inddragelsen af ​​CHKA og CHKB i kræft [90].

Heat Shock 70 kDa Protein 5 (

HSPA5

).

HSPA5 er involveret i foldning og samling af proteiner.