PLoS ONE: Virkningen af ​​diabetes på Oncologic Resultatet af tarmkræft Patienter: Colon vs Rektal Cancer

Abstrakt

Baggrund

For at evaluere virkningen af ​​diabetes på resultater i kolorektal cancer patienter og undersøge, om denne forening varierer efter placering af tumor (colon vs. endetarmen).

patienter og metoder

Denne undersøgelse omfatter 4.131 trin i-III kolorektal cancer patienter, der blev behandlet mellem 1995 og 2007 (12,5% diabetiker, 53% kolon, 47% rektal) i Sydkorea. Cox proportionel risiko modellering blev anvendt til at bestemme den prognostiske indflydelse DM på overlevelse endpoints.

Resultater

tyktarms kræftpatienter med DM havde signifikant dårligere sygdomsfri overlevelse (DFS) [hazard ratio (HR ) 1,17, 95% konfidensinterval (CI): 1,00-1,37] sammenlignet med patienter uden DM. Når man overvejer kolon og endetarmskræft uafhængigt, blev DM signifikant associeret med dårligere samlet overlevelse (OS) (HR: 1,46, 95% CI: 1,11-1,92), DFS (HR: 1,45, 95% CI: 1,15-1,84) og recurrence- overlevelse (RFS) (HR: 1,32, 95% CI: 0,98-1,76) hos patienter med tyktarmskræft. Ingen forening for OS, DFS eller RFS blev observeret i rektal kræftpatienter. Der var signifikant interaktion af placeringen af ​​tumor (colon vs. endetarmskræft) med DM på OS (

P

= 0,009) og DFS (

P

= 0,007).

konklusioner

Denne undersøgelse tyder på, at DM negativt påvirker overlevelse udfald af patienter med tyktarmskræft, men ikke endetarmskræft

Henvisning:. Jeon JY, Jeong DH, Park MG, Lee JW, Chu SH, Park JH et al. (2013) Virkningen af ​​diabetes på Oncologic Resultatet af tarmkræft Patienter: Colon vs endetarmskræft. PLoS ONE 8 (2): e55196. doi: 10,1371 /journal.pone.0055196

Redaktør: Antonio Moschetta, University of Bari Consorzio Mario Negri Sud, Italien

Modtaget: November 19, 2012; Accepteret: December 19, 2012; Publiceret: 6 Feb 2013

Copyright: © 2013 Jeon et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Den nuværende undersøgelsen blev støttet af Grundforskningsfonden Korea (NRF) (nummer 2011- 0.004.892 til JYJ) og National F D Program for Cancer Control Ministeriet for Sundhed og Velfærd, Republikken Korea (1120230 til N.K.K). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Tyktarmskræft er den fjerde mest almindelige kræftform i USA [1], fjerde hos mænd og tredje i kvinder på verdensplan [2]. Selvom forekomsten af ​​kolorektal cancer er steget hastigt på verdensplan i løbet af de sidste to årtier, forekomsten varierer 10 gange blandt regioner i verden, med de højeste satser, der skønnes i de udviklede lande og laveste priser i udviklingslandene og underudviklede lande [3] . Interessant nok har mange regioner, herunder Asien, der bruges til at have lav forekomst af kolorektal cancer nu signifikant øget forekomst af kolorektal cancer. I Sydkorea, for eksempel, var forekomsten af ​​kolorektal cancer steget markant fra 21,2 pr 100.000 i 1999 til 42,1 pr 100.000 i 2007 [4]. Den ændring i livsstil og især stigning i fedme bidrage til en sådan hurtig stigning i incidensen af ​​colorektal cancer [5].

Det er blevet fastslået, at fedme påvirker forekomsten af ​​colorektal cancer [6], [7] . Fedme og tilhørende insulinresistens er to almindelige bidragydere til udviklingen af ​​både type 2 DM og cancer, og det er ikke overraskende at observere en øget risiko for kolorektal cancer hos type 2 diabetikere [8] – [10]. Den patologiske forklaring på denne sammenhæng har ført til en såkaldt hyperinsulinæmi hypotese [11]; øget insulin-plan kan fremme kolorektal tumorvækst og fungere som en celle mitogen [12]. Til støtte for denne hypotese blev positiv sammenhæng mellem serum C-peptid koncentration og en øget kolorektal cancer risiko findes i flere undersøgelser [13] – [15]. Selvom undersøgelser har rapporteret en klar sammenslutning af DM og hyperinsulinæmi med risiko for kolorektal cancer [16], association mellem DM og risikoen for dødelighed i kolorektal cancer patienter er noget uklart.

Historisk kolon og rektal kræft har blevet behandlet samlet; dog kan ætiologi og risikofaktorer variere fra proksimale colon, distal colon og rektal cancer. Faktisk flere undersøgelser [17] – [20] har rapporteret, at DM var forbundet med risiko for proksimale colon, men ikke med distale og rektale cancere. Indtil nu har de fleste undersøgelser, der evaluerede sammenhængen mellem DM og risikoen for dødelighed enten omfattede kun kolon kræftpatienter [21] – [24] eller analyseret data fra kolon og rektal kræftpatienter sammen [25] – [27]. Meget sjældent undersøgelser rapport sammenhængen mellem DM og risikoen for dødelighed i rektal kræftpatienter adskilt fra tyktarmskræft. Dette kan skyldes relativt lavere forekomst af rektal cancer end coloncancer i vestlige lande [28], hvor de fleste undersøgelser, der undersøgte sammenhængen mellem DM og risikoen for dødelighed hos patienter med tyktarmskræft blev udført. Desuden til vores viden, er risikoen for dødelighed efter til stedet for tyktarmskræft (proksimal vs. distal colon) med og uden DM er ikke undersøgt. Kun én anden undersøgelse rapporteret sammenhængen mellem DM og onkologiske udfald i en asiatisk population [23], vigtigt, fordi virkningen af ​​DM på kolorektal cancer resultaterne kunne afvige løb. Med stigende interesse for og dokumentation af forholdet mellem DM og kolorektal cancer resultater, er det vigtigt at undersøge virkningerne af DM på risikoen for dødelighed henhold til den specifikke site af kræft i tyktarm og endetarm i asiatiske befolkning. Derfor er formålet med dette studie er at undersøge effekten af ​​DM på onkologiske udfald i fase I-III kolorektal cancer patienter og til at undersøge, om denne forening varierer efter det sted, kolorektal cancer (colon vs. endetarmen).

Patienter og metoder

Etik Statement

Alle procedurer studie blev gennemgået og godkendt af Institutional Board etisk gennemgang på Shinchon Severance Hospital og gennemføres i overensstemmelse med principperne i Helsinki-erklæringen. Informeret samtykke blev fritaget af bestyrelsen på grund af den tilbagevirkende kraft af denne forskning.

Study Kohorte

Den potentielle database anvendes i den nuværende undersøgelse er fra en enkelt hospital (Severance Hospital, Seoul, Sydkorea), som omfattede data fra patienter, som gennemgik tyktarmen eller endetarmskræft operation for fase i-III sygdom fra januar 4

th 1995 og december 31

st 2007. databasen indeholdt antropometriske målinger, dato og metoder kirurgi, størrelse tumor, lymfeknude status, familie historie af kolorektal cancer, stedet primær tumor, carcinoembryonisk antigen (CEA) niveauer, adjuvans eller neoadjuverende kemoterapi, dosis strålebehandling og sted (hvis relevant), dato for tilbagefald og dato for død. Brug af prospektivt indsamlede database, 4162 potentielle patienter, som undergik resektion for histologisk påvist adenokarcinom i colon og rektal cancer blev anset for denne undersøgelse. Vi ekskluderede patienter i alderen over 90 år gammel (N = 5) og ældet mindre end 18 år gammel (N = 1). Desuden blev forsøgspersoner, hvis dødelighed oplysninger mangler (N = 25) blev ekskluderet fra analyserne. Således blev i alt 4131 emner indgår i vores undersøgelse analyse. Deltagerne blev fulgt indtil oktober 2011.

Study Design

Patienter enten havde DM anført i deres sygehistorie eller havde en DM-kontrollerende medicin opført blandt deres medicin på tidspunktet for kolorektal cancer kirurgi var klassificeret som diabetiske. Med denne metode, kunne vi ikke skelne, om patienterne havde type 1 eller type 2 DM og undersøgelsen omfatter således både type 1 og type 2 DM. Men forekomsten af ​​type 1 DM er 1,36 (95% CI 1,05-1,66) tilfælde per år per 100.000 personer, hvilket er cirka 10% af det i USA [29]. Derfor er de fleste diabetespatienter i databasen er mest sandsynlige type 2 diabetikere.

Det primære endepunkt med denne analyse var samlet overlevelse og de sekundære udfald var sygdomsfri overlevelse, recidiv overlevelse og kolorektal kræft- specifik overlevelse. Samlet overlevelse blev defineret som tiden fra datoen for kirurgi til død uanset årsag. Sygdomsfri overlevelse blev defineret som tiden fra datoen for kirurgi for at tumor tilbagefald eller forekomst af en ny primær kolorektal tumor eller død uanset årsag. Desuden har vi definerede gentagelse overlevelse som tiden fra operationen til tumor tilbagefald eller forekomst af en ny primær kolon tumor. For tilbagefald overlevelse, blev patienter, der døde uden kendt tumor tilbagefald censureret. Kolorektal specifik-overlevelse blev defineret som tiden fra datoen for kirurgi til døden fra kolorektal cancer-specifikke dødsårsag. I kolorektal cancer-specifik overlevelse analyser blev døden som følge af andre årsager censureret. Patienterne blev fulgt hver tredje måned i de første to år efter operationen, hver 6. måned i år 2-5, derefter årligt. Undersøgelse resultater blev konstateret den 31. oktober

st 2011 gennem kobling til hospitalets database og National Død Registry. Patienter, der forblev i live ved slutningen af ​​opfølgningsperioden blev censureret.

Statistisk analyse

blev brugt Kaplan-Meier-metoden og log-rank test for samlet overlevelse, sygdomsfri overlevelse og kolorektal cancer-dødelighed. Overlevelse analyse vurderes dødsfald som følge af alle-årsager, colorectal cancer-specifikke dødelighed samt sygdoms- og tilbagefald-fri overlevelse. Age-justeres og multivariable-justeret hazard ratio (HR) og 95% CIs blev beregnet ved hjælp af Cox proportional hazard modeller til at bestemme den prognostiske indflydelse DM på overlevelse endpoints. Deltagere uden dokumenteret og /eller behandlet DM blev brugt en referencegruppe for alle analyser. Kovariater omfatter alder (kontinuerlig) ved diagnose, køn, body mass index (BMI) (kontinuerlig), familie historie af kolorektal cancer i første slægtninge (ja, nej), TNM stadie (I, II og III), adjuverende behandling (Nej adjuverende terapi, kemoterapi alene, strålebehandling alene, kemoterapi og strålebehandling sammen), og året for kirurgi (kontinuerlig) blev ekstraheret fra journal. Interaktion blev vurderet ved hjælp af Wald test på tværs af produkter af DM og andre variabler af interesse (Alder, køn, BMI, fase af sygdoms- og stedsspecifikke effekter) i en multivariat model. Alle

P

værdier var tosidet.

P

0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af SAS 9.1 statistisk programpakke.

Resultater

Baselinekarakteristika

Den gennemsnitlige alder af de 4131 deltagere var 59 ± 11,4 år gamle med gennemsnitlig BMI på 23 ± 3,1 kg /m

2. Ud af 4131 deltagere, 517 deltagere (12,5%) havde allerede eksisterende DM før kræftdiagnose. Sammenlignet med emner uden DM, individer med DM var væsentligt ældre (

P

0,001) og havde højere BMI (

P

0,001). I løbet af opfølgningsperioden, der var i alt 1037 (467 tyktarmskræft, 570 rektal kræft) dødsfald, 951 gentagelser (411 tyktarmskræft, 540 endetarmskræft) og 679 kolorektal cancer-specifikke dødsfald (285 tyktarmskræft, 394 endetarmskræft) . Baseline karakteristika er sammenfattet i tabel 1.

Virkninger af DM på risiko for dødelighed Colon og rektal kræftpatienter

I Cox proportional hazard modeller, vi undersøger indflydelsen af ​​DM på risiko for den samlede overlevelse, sygdomsfri overlevelse, recidiv overlevelse og kolorektal cancer-specifik overlevelse kontrollerende for faktorer i forbindelse med kræft overlevelse (figur 1, tabel 2). Der var en signifikant sammenhæng mellem tilstedeværelsen af ​​DM og multivariat justeret sygdomsfri overlevelse (HR: 1,17, 95% CI: 1,00-1,37). I modsætning hertil var der ingen signifikant sammenhæng mellem tilstedeværelse af DM og multivariat justeret samlet overlevelse, gentagelse overlevelse og kolorektal cancer-specifik overlevelse. For bedre at forstå associering af DM og risikoen for dødelighed Ifølge webstedet af primær tumor, analyserede vi colon og rektal kræftpatienter separat (figur 1). Efter justering for potentielle konfoundere, tyktarmskræft patienter med forud eksisterende DM oplevet markant dårligere samlet overlevelse (HR: 1,46, 95% CI: 1,11-1,92), sygdomsfri overlevelse (HR: 1,45, 95% CI: 1,15-1,84) og ikke er væsentlige tendens i retning af dårligere gentagelse overlevelse (HR: 1,32, 95% CI: 0,98-1,76). Forud eksisterende DM var ikke forbundet med coloncancer-specifik overlevelse (HR: 1,25, 95% CI: 0,87-1,80). Derimod var der ingen sammenhæng mellem DM og resultatet af rektal kræftpatienter i nogen af ​​undersøgelsen slutpunkter. Der var signifikant interaktion mellem placering af primær tumor (colon vs. endetarmen) med DM på den samlede overlevelse (

P

= 0,0094) og sygdomsfri overlevelse (

P

= 0,0068). Ingen forskel i brugen af ​​kemoterapi (

P

= 0,30) eller strålebehandling (

P

= 0,55) mellem rektal kræftpatienter med og uden DM blev observeret.

for yderligere at forstå denne effekt af placeringen af ​​colon tumor site, vi yderligere testet sammenhængen mellem DM og resultater hos patienter med proksimal og distal tyktarmskræft. DM var forbundet med overordnet overlevelse hos patienter med proksimal coloncancer (HR: 2,08, 95% CI: 1,38-3,13), men ikke hos patienter med distal colon cancer (HR: 1,34, 95% CI: 0,92-1,96) (tabel 3) .

P

for interaktion var ikke statistisk signifikant (

P

= 0,108).

undergruppe analyse af køn, alder, Stage og BMI i Colon Cancer

i lyset af den signifikant sammenhæng mellem DM og overlevelse endepunkter i tyktarmskræft, undersøgte vi sammen med DM over strata af potentielle prædiktorer for overlevelse resultater, herunder køn, alder, BMI og TNM stadie (tabel 3). Sammenhængen mellem allerede eksisterende DM og overlevelse endepunkter i kolon kræftpatienter blev ikke ændret efter køn (

P

= 0,828), BMI (

P

= 0,672), TNM stadie (fase I /II versus III,

P

= 0,369) og alder (

P

= 0,169).

diskussion

Blandt deltagerne i denne store kohorte af koreanske voksne med stadium i-III kolorektal cancer, patienter med DM erfaring betydeligt værre sygdomsfri overlevelse i forhold til ikke-diabetikere, og ikke er væsentlige tendens til dårligere gentagelse overlevelse og samlet overlevelse. Men når stedet for sygdom blev betragtet, DM var forbundet med en betydeligt værre samlet overlevelse, sygdomsfri overlevelse og nær betydelig gentagelse overlevelse (

P

= 0,065) hos patienter med tyktarmskræft, med ingen sammenhæng i rektal kræftpatienter, tyder på, at DM negativt påvirker overlevelsen udfaldet af patienter med tyktarmskræft, men DM påvirker ikke overlevelse resultat af endetarmskræft.

spørgsmålet om sammenhængen mellem DM og overlevelse resultater i kolorektal kræftpatienter har tidligere blevet undersøgt, med flere undersøgelser rapporterer en betydelig skadelig indvirkning [22], [26], [30], mens andre ikke har vist sådanne sammenslutninger [21], [25], [27]. I betragtning af tydelige forskelle i anatomi, embryologi, fysiologi og genetik colon og rektal cancer, studerer effekten af ​​DM på overlevelse resultatet af patienter colon og rektal cancer sammen er muligvis ikke egnet. De fleste undersøgelser til dato har ikke analyseret forholdet mellem DM og kræft resultater særskilt i colon og rektal kræft populationer med passende undergruppe stikprøvestørrelser. Flere prospektive undersøgelser har vist, at DM er tilknyttet mere med risiko for enten tyktarmen eller proksimal tyktarmskræft end endetarmskræft [17], [31] – [33]. Der var en kun en forudgående undersøgelse, som undersøgte sammenslutningen af ​​DM og overlevelse resultat særskilt af tyktarmen og endetarmskræft [34]. Van de Poll-Franse et al. [34] fandt signifikant sammenhæng mellem forud eksisterende DM og risikoen for dødelighed i både colon og rektal kræftpatienter. Det er uklart, hvorfor der er uoverensstemmelse mellem resultaterne studiet af Van de Poll-Franse [34] og den aktuelle undersøgelse. En mulig forklaring kunne omfatte de racemæssige forskelle mellem de to undersøgelser. Derudover Van de Poll-Franse [34] rapporterede, at mindre aggressiv behandling regimen blev vedtaget for kræftpatienter med DM sammenlignet med patienter, der ikke har DM. Selvom rektal cancer patienter med DM var ældre end patienter uden DM i begge undersøgelser, rektal cancer patienter med DM fra studiet af Van de Poll-Franse et al. [34] var ældre end patienter fra den aktuelle undersøgelse (71,6 vs. 62 år), og dette kan forklare muligheden for mindre aggressiv kræftbehandling implementeret i deres undersøgelse. En anden interessant undersøgelse rapporterede, at neoadjuverende kemoterapi i endetarmskræft var mindre effektiv hos diabetikere end hos ikke-diabetikere muligvis på grund af forskellen i patologisk respons [35]. Men vi ikke observere nogen forskel i onkologisk resultat i endetarmen kræftpatienter med og uden DM. I den aktuelle undersøgelse var der ingen forskel i kemo og strålebehandling regime mellem rektal kræftpatienter med og uden DM.

I den aktuelle undersøgelse, har vi fundet en stærkere sammenhæng mellem DM og overlevelse resultat hos patienter med proksimal kolon kræft end distal tyktarmskræft og ingen sammenhæng mellem DM og overlevelse resultat hos patienter med endetarmskræft. Det er uklart, hvorfor DM var forbundet mere med resultaterne af proksimal tyktarmskræft end med distal colon og rektal cancer. De potentielle mekanismer for forskellige virkninger af DM på proximal, distal colon og rektal cancer kan omfatte forskellige karakteristika af tumor mikrosatellit ustabilitet status samt kromosomale ustabilitet association til proximale og distale colon [20]. Overvejer mere proksimale websted kolon tumorer (30-40%) end distal colon eller rektal tumorer (3-12%) har højere niveauer af methylerede CpG øer i flere tumorsuppressorgener eller inaktiveret ncRNA, dårligere prognose af proksimale kræftpatienter med DM i vores undersøgelsen kunne også være forbundet med epigenetik, som kan interagere mellem DM og tumor i henhold til sine anlæg [36], [37]. Desuden forskellige karakteristika af risikofaktorer som fedme, kost og fysisk aktivitet på proksimal, distal colon og rektal tumor egenskaber [38] – [40] kan forklare de forskellige konsekvenser af DM på stedspecifikke onkologiske udfald. Mekanismen hvorfor DM var forbundet med tyktarmskræft og ikke endetarmskræft fortjener flere forskningsundersøgelser siden to nylig rapporteret meta-analyse undersøgelser viste, at DM var forbundet med øget hændelse af både colon og rektal cancer [41] – [42]. Men dette er det uden for rammerne af den igangværende undersøgelse og fortjener yderligere undersøgelser

En undersøgelse af Polednak [43] rejst et vigtigt spørgsmål:. DM kunne øge dødelighed af tyktarmen og kolorektal cancer patienter, men DM kan ikke øge risikoen for colorectal cancer-specifik død. I sin undersøgelse, rapporterede han en 38% øget risiko for død af alle årsager blandt kolorektal cancer med DM. Men da han udførte sub-analyse i henhold til årsagen til dødelighed, ingen sammenhæng mellem DM og risikoen for colorectal-dødelighed. I vores undersøgelse fandt vi også, at DM signifikant var forbundet med ringere samlet og sygdomsfri overlevelse, men ikke med coloncancer-specifik overlevelse hos patienter med coloncancer. Derfor kan man spørge, hvorvidt DM ville påvirke faktiske tumor tilbagefald eller DM ville øge risikoen for at dø af andre årsager, såsom hjerte-kar-sygdom. Risikoen for kræft tilbagefald var 35 procent højere hos patienter med tyktarmskræft med DM (HR: 1.35:95% CI: 1,04-1,77), når alder og køn blev kontrolleret. Når andre kovariater blev også kontrolleret, at risikoen for tilbagefald var 32 procent højere i tyktarmskræft med DM, selv om det ikke var statistisk signifikant (HR: 1,32, 95% CI: 0,98-1,76). Overvejer undersøgelse fra Dehal et al. [44], som for nylig rapporteret signifikant øget kardiovaskulær sygdom-specifikke død i kolorektal cancer patienter, som havde DM, kan vi spekulere, at virkningen af ​​DM på dødelighed af patienter tyktarmskræft kan skyldes både gentagelse af sygdom og død af andre årsager.

Selv om tilstedeværelsen af ​​DM ikke var forbundet med onkologisk resultat af endetarmskræft, det var tydeligt, at DM var forbundet med onkologisk resultat af tyktarmskræft [45]. Adskillige mekanismer er blevet foreslået for at forklare sammenhængen mellem type 2 DM og kolorektal cancer, herunder insulin-lignende vækstfaktor (IGF-1) -hyperinsulinemia teori, som indebærer, at forhøjet insulin og frie IGF-1-niveauer øger proliferation og mindske apoptose af tyktarmskræft celler [46] – [47], hvilket indebærer med mitogenaktiveret protein kinaser, ekstracellulært signal reguleret kinase, phosphatidylinositol-3-kinase, protein kinase B og pattedyr target af rapamycin (mTOR). En anden mulig mekanisme, som forbinder DM og tyktarmskræft onkologisk udfald kan omfatte ændret inflammatoriske og anti-inflammatoriske cytokiner i type 2 diabetikere, som kan påvirke onkologisk resultat af tyktarmskræft [48] -. [49]

Der er begrænsninger og styrker undersøgelsen. Først blev DM-status baseret på fortiden sygehistorie og dermed typer DM blev ikke skelnet mellem type 1 og type 2. Men i betragtning af gennemsnitsalderen af ​​undersøgelsens deltagere med DM var 63 år, og den lavere forekomst af type 1 DM i Korea, ville de fleste diabetespatienter i vores undersøgelse være type 2 diabetikere. Desuden kan vores kohorte ikke fat potentialet i udiagnosticeret hyperglykæmiske tilstande eller DM i kontrolgruppen befolkning; dog vil en sådan forurening kun forspænde vores resultater mod nul-hypotesen. Nylige undersøgelser viste, at diabetisk medicin og anvendelse af insulinbehandling er forbundet med risiko, og resultatet eller colorectale cancerpatienter [50] – [52]. Men den nuværende undersøgelse ikke patienternes medicin samt glykæmiske kontroldata og dette er den anden begrænsning af den aktuelle undersøgelse. Endvidere data om brugen af ​​aspirin, ikke-aspirin-steroide anti-inflammatoriske lægemidler og cyclooxygenase-2-hæmmer i vores patienter var ikke tilgængelige og derfor er brugen af ​​disse medikamenter blev ikke kontrolleret.

Som konklusion, vi fundet signifikant overordnede fald og sygdomsfri overlevelse kun tyktarmskræft, men ikke i rektale patienter med DM. I vores viden, var dette den første undersøgelse til at rapportere sammenhængen mellem DM og risikoen for dødelighed var afhængig af det sted, tumor (proksimal kolon, distal colon og rektal kræft) i kolorektal cancer.