PLoS ONE: Samlet overlevelse af trin III tyktarmskræft med kun én lymfeknudemetastase uafhængigt forudsagt af Præoperativ Carcinoembryonalt Antigen Level og lymfeknuder Sampling status

Abstrakt

Baggrund

Denne undersøgelse identificerede prædiktorer for gunstig samlet overlevelse (OS) til fase III tyktarmskræft patienter, der kun havde ét lymfeknude (LN) metastaser (N1A).

Metoder

Variabler, herunder præoperativ carcinoembryonisk antigen (CEA) niveau, LN sampling status og valg af postoperativ adjuverende kemoterapi, blev registreret. Prognostisk signifikans blev bestemt ved anvendelse af log-rank test og multivariat Cox regressionsanalyse.

Resultater

Den mediane 42-måneders opfølgningsperiode omfattede 363 egnede patienter. Blandt dem, 230 (63,3%) fik kun 5-fluoruracil (5-FU) adjuverende kemoterapi; 76 (20,9%) undergik oxaliplatin-baserede regimer; og 57 (15,7%) valgte kirurgi alene. Det 5-års overlevelsesraten for disse evaluerede patienter var 75%, 63%, og 77%, henholdsvis (P = 0,823). Multivariat analyse viste, at normale præoperative CEA-niveau (≦ 5 ng /ml) og tilstrækkelig prøvetagning LN (LN ≧ 12) var signifikante prædiktorer for højere 5-års OS (P 0,001; P = 0,007, henholdsvis). Men brugen af ​​postoperativ adjuverende kemoterapi i disse N1A kolon kræftpatienter ikke påvirke deres 5-års OS.

Konklusioner

Et præoperativt CEA niveau på mindre end eller lig med 5 ng /ml, og helbredende operation med en passende lymphadenectomy bestemt et gunstigt OS resultat i fase III tyktarmskræft med kun én LN metastase

Henvisning:. Lin BR, Lin YL, Lai HS, Lee PH, Chang KJ, Liang JT (2015) Samlet overlevelse af trin III tyktarmskræft med kun én lymfeknudemetastase uafhængigt forudsagt af Præoperativ Carcinoembryonalt Antigen Level og lymfeknuder Sampling status. PLoS ONE 10 (9): e0137053. doi: 10,1371 /journal.pone.0137053

Redaktør: Jose G. Trevino, University of Florida, USA

Modtaget: August 5, 2014 Accepteret: 26 januar 2015; Udgivet: 18 September, 2015

Copyright: © 2015 Lin et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inkluderet i de supplerende oplysninger filer

Finansiering:. Denne undersøgelse blev finansieret af National Research Program for Biopharmaceuticals (NRPB) i ministeriet for videnskab og teknologi Taiwan; MEST 103-2325-B-002-033

Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Tyktarmskræft er en af ​​de mest. fælles maligniteter og den hyppigste årsag til kræft-relaterede dødsfald i Europa og USA [1]. Tyktarmskræft er også den tredje hyppigste årsag til kræft død i Taiwan, og forekomsten er hurtigt [2] stigende. Patient prognose bygger primært på tumor scenen på diagnose. Selv om mere end to tredjedele af alle patienter med tyktarmskræft undergår radikale indgreb, 30% til 50% af patienter med stadie II eller stadie III tumorer uundgåeligt experience tumor tilbagefald manifesterer som locoregional tilbagefald, fjernmetastaser eller metachronous kolorektale læsioner inden for 5 års follow up [3]. Derfor postoperativ adjuverende kemoterapi med 5-fluoruracil (5-FU) plus leucovorin er blevet bredt anbefalet som standard behandling for fase III tyktarmskræft siden begyndelsen af ​​1990’erne [4], og har resulteret i et fald i tilbagefald 30% i forhold med kirurgi alene. Den seneste tilføjelse af oxaliplatin til de 5-FU /leucovorin regimer har yderligere forbedret resultatet af fase III kolorektal cancer (CRC) patienter, og disse tilgange er ved at blive accepteret som en ny standard for pleje [5]. Men i en rapport fra en population-baserede prøve af Medicare enrollees diagnosticeret med stadium III tyktarmskræft, kun 55% af disse patienter fik postoperativ adjuverende kemoterapi [6]. Denne faktiske medicinske praksis viste, at ikke alle trin III CRC patient modtager postoperativ adjuverende kemoterapi.

tumor-node-metastaser (TNM) udviklet af amerikanske Blandede Cancer (AJCC) er en internationalt anerkendt metode til evaluere stadier af tyktarmskræft. Den sjette udgave af AJCC system opdelt stadie III sygdom i IIIA (T1-2N1), IIIB (T3-4N1), og IIIC (enhver TN2), [7] og denne version af iscenesættelse valideret baseret på data fra tilsyns-, epidemiologi og End Resultater (SEER) program [3]. Men denne nationale baserede befolkning overlevelse resultat viste en modstridende fund af længere samlet overlevelse (OS) blandt patienter med stadie IIIA sygdom end dem med stadium IIB (T4N0) sygdom. Derfor AJCC revideret sin sjette udgave af tyktarmskræft iscenesættelse til den syvende udgave i 2009 [8]. Bortset fra visse forbedringer, den primære substaging princip i den syvende udgave forbliver uændret. En ændring fordeltes N1 i N1A (én positiv lymfeknude) og N1b (to eller tre positive lymfeknuder). Den store SEER tyktarmskræft analyse yderligere valideret berettigelsen af ​​den syvende udgave, der viser, at patienter med N1A har en 5% til 13% forbedret 5-års OS sats end dem med N1b i samme T-kategori [9]. Vi bemærkede, at patienter med T1-2N1a (stadie IIIA) har en lignende 5-års OS sammenlignet med dem med T2N0 (fase I) eller T3N0 (fase IIA) stadier [73,7% (T1-2N1a), 74,3% (T2N0) og 66,7% (T3N0), henholdsvis].

Derfor stadie III tyktarmskræft patienter med kun én lymfeknude (LN) metastaser (N1A) kan have en tilsvarende 5-års OS sammenlignet med bestemte patienter tyktarmskræft diagnosticeret med trin I (T2N0) eller trin IIA (T3N0). I denne udvalgt gruppe af patienter, har sparsomme publicerede data beskrevet de faktorer, der påvirker tumor tilbagefald eller OS. Derfor forsøgte vi at identificere de gunstige prognostiske faktorer ved at sammenligne patienter, der gjorde og ikke fik adjuverende kemoterapi. Definition af procentdel af disse fase III N1A patienter, som måske ikke kræver postoperativ adjuverende kemoterapi er afgørende for at forhindre patienter fra at opleve kemoterapi toksicitet og bivirkninger.

Metoder

trin III tyktarmskræft patienter blev efterfølgende identificeret fra lister opnået fra Medical Information Management Office og Cancerregisteret Office of National Taiwan University Hospital (NTUH) fra december 2004 til juli 2010, som indeholder den registreres og analyseres kliniske og patologiske data fra egnede patienter. Denne undersøgelse blev godkendt af Institutional Review Board of NTUH. Patienterne forudsat skriftligt informeret samtykke til at deltage i denne undersøgelse, og den etiske komité i NTUH godkendt godkendelsesproceduren.

Alle resektioner blev afsluttet med helbredende hensigt, som omfattede de primære colon læsioner, fjernede tilstødende organer, og alle resektion LN. På grund af kompleksiteten af ​​endetarmskræft behandling, herunder neoadjuverende radio-kemoterapi og postoperativ adjuverende kemoterapi, blev patienter med endetarmskræft udelukkes i vores undersøgelse. Alle operation blev udført ved at deltage kirurger subspecialized i forvaltningen kolorektal cancer. Emergency operationer for kolon obstruktion eller perforering og resektion for tilbagevendende sygdomme blev udelukket i denne analyse. Diagnosticering af tyktarmskræft blev etableret ved at gennemgå morfologi af kræftceller og immunhistokemi (CK20 eller CDX2) patologiske prøver af to uafhængige patologer. Den kliniske beslutning af postoperativ kemoterapi var baseret på en diskussion med patienterne om fordele og ulemper ved at modtage adjuverende kemoterapi, de potentielle komplikationer og bivirkninger efter behandlingerne, eksistensen af ​​høj risikofaktorer, der kan føre til tilbagefald og kompromitterer patienternes resultat, og endelig deres præferencer. Over forsøgsperioden, to muligheder for adjuverende kemoterapi var tilgængelige: (1) infusion 5FU /leucovorin alene, og (2) oxaliplatin /5FU /leucovorin. Infusion 5FU /leucovorin bestod af 5-FU 1500 mg /m

2 plus leucovorin 75 mg /m

2, intravenøs infusion i 20 timer i 2 dage, gentages hver 2. uge i alt 6 måneder. Den oxaliplatin kemoterapi bestod af leucovorin 400 mg /m

2 infusion i 2 timer før 5-FU efterfulgt af 5-FU 400 mg /m

2 bolus på dag 1, og 5-FU 2400 mg /m

2 infusion over 46 timer; oxaliplatin 85 mg /m

2 infusion på dag 1, gentages hver 2. uge til i alt 6 måneder.

modtog Alle patienter regelmæssig opfølgning bestående af periodiske fysiske undersøgelser, blod kemi paneler (såsom komplet blodlegemer og leverfunktionen test), carcinoembryonisk antigen (CEA) niveau, colon endoskopi, og abdominal ultralyd og røntgenbilleder af brystkassen. Computertomografi (CT) eller magnetisk resonans imaging (MRI) blev også udført i de tilfælde, hvor der blev mistænkt tumor tilbagefald.

Statistisk analyse

Vi brugte chi-square test for at sammenligne kategoriske variable. Sygdomsfri overlevelse (DFS) blev målt fra datoen for den primære colon kirurgi til datoen for tilbagefald. OS tid blev beregnet fra tidspunktet for kirurgi til tidspunktet for det sidste besøg eller død. Opfølgning blev opdateret i januar 2014 den aktuelle undersøgelse. Censor blev optaget på den dato låst for patienter, der var fri for tilbagefald, som var i live, eller som blev tabt til opfølgning. Derfor skal patienter med ufuldstændig opfølgning eller dem tabte til opfølgning var stadig medtaget i denne undersøgelse. Vi vurderede hver variabel faktor overlevelsesrate ved anvendelse af Kaplan-Meier-metoden. Betydningen af ​​forskelle mellem undergrupper blev beregnet under anvendelse af log-rank test. Multivariate Cox regressionsanalyse med trinvis udvælgelse blev anvendt til at søge efter uafhængige prognostiske faktorer forbundet med overlevelse. En P-værdi 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. Alle tests var to-sidet. Disse analyser blev udført ved hjælp af SPSS version 16.0 til Windows og patientdata anvendt i denne undersøgelse kan findes i S1 datasæt.

Resultater

Under medianen 42-måneders opfølgningsperiode (interval 18-103 måneder), 363 stadie III tyktarmskræft patienter, der udviser kun én LN metastaser (N1A) blev behandlet og fulgt på NTUH. Blandt dem, 230 (63,3%) modtog 5-FU alene postoperativ adjuverende kemoterapi; 76 (20,9%) undergik oxaliplatin-baserede regimer, og 57 (15,7%) blev opereret alene (ingen kemoterapi). Årsagerne til ikke at modtage kemoterapi inkluderet patient co-morbiditet (12 tilfælde), patient præference (26 tilfælde), gunstige patologi som anses af kirurger (5 sager), og ingen detaljerede medicinske dokumenter (14 tilfælde). Beskrivende kliniske funktioner og tumor karakteristika for patienter, der gjorde og ikke fik adjuverende kemoterapi er beskrevet i tabel 1. Med undtagelse af alder, som var en afgørende faktor for valg af postoperativ behandling, de resterende kritiske prognostiske faktorer, herunder køn, performance status, placering af den primære tumor, T fase, differentiering, præoperativt CEA-niveau, invasion, og antallet af LN prøvetagninger var ikke væsentligt, forskellige blandt disse tre grupper. Vi observerede, at alderen af ​​patienterne i gruppen af ​​oxaliplatin-baserede regimer var signifikant yngre end dem i alene 5FU gruppen eller no-kemoterapi gruppe fordi effektivitet og bivirkninger af oxaliplatin-baserede regimer kan være stærkere end den 5FU alene regimer eller ingen kemoterapi.

Vi udforskede potentielle forudsigende og prognostiske faktorer, der kan påvirke patienternes resultater og fandt, at et præoperativt CEA niveau på ≦ 5 ng /ml og en LN prøvetagning af ≧ 12 under drift var begge mere præcise forudsigende og prognostiske faktorer for øget 5-års DFS og 5-års OS (tabel 2). Når disse trin III tyktarmskræft patienter, der kun havde ét LN metastaser (N1A) modtog forskellige postoperative adjuvans kemoterapi, den 5-årige OS mellem forskellige grupper var ikke væsentligt, forskellige (figur 1). Den 5-årige OS lå 75% i patientgruppen, der fik 5FU alene regimer, 63% i patientgruppen, der gennemgik oxaliplatin-baserede regimer, og 77% i patientgruppen, der modtog eneste observation (P = 0,823). Desuden adjuverende kemoterapi påvirkede ikke den 5-årige DFS af disse fase III-patienter, der kun havde ét LN metastase (N1A) (Tabel 2).

I multivariate analyse, den præoperative CEA niveau af ≦ 5 ng /mL forblev uafhængigt prædiktiv for prognostiske faktorer for øget 5-års DFS og 5-års OS. Den DFS rate 5-året for patienter med en præoperativ CEA niveau på ≦ 5 ng /ml og 5 ng /mL var 69,2% og 38,9%, henholdsvis (P 0,001; hazard ratio [HR], 3,28; 95% konfidensinterval [CI], 2,24-4,81) (fig 2A). Derudover 5-års OS hos patienter med præoperativ CEA niveau af ≦ 5 ng /ml og 5 ng /ml var 81,2% og 54,6%, henholdsvis (P 0,001; HR: 3,42; 95% CI, 2,05-5,73) (Fig 2B). Men LN sampling af ≧ 12 under drift, i multivariat analyse, var en anden uafhængig prognostisk faktor for højere 5-års OS (tabel 3). Det 5-års OS hos patienter med LN prøvetagning ≥ 12 og 12 var 78,9% og 64,6%, henholdsvis (P = 0,007; HR: 2,11; 95% CI, 1,28-3,41). (Fig 3)

Figur 2A: sygdomsfri overlevelse i N1A kolon kræftpatienter, divideret med præoperativ carinoembryonic antigen (CEA) niveau. Figur 2B:. Samlet overlevelse i N1A kolon kræftpatienter, divideret med præoperativ carinoembryonic antigen (CEA) niveau Vejviser

Diskussion

I denne undersøgelse, vi viste, at fase III tyktarmskræft med kun én LN metastase kan repræsentere en unik patientpopulation af følgende grunde. (1) trin III tyktarmskræft patienter, som har kun én LN metastase, baseret på syvende klassifikation den AJCC scenen, tilhører forskellige substages, herunder stadie IIIA (T1-2N1aM0), IIIB (T3-4N1aM0), eller IIIC (T4aN1aM0). (2) trin IIIA, IIIB, og IIIC patienter typisk åbenbart anderledes DFS og OS. (3) I henhold til den konsensus [4] og randomiseret resultat kliniske forsøg [5], anbefales postoperativ adjuverende kemoterapi for alle trin IIIA, IIIB, og IIIC CRC patienter. Men i vores analyse, den 5-årige OS af fase III-patienter tyktarmskræft med kun én LN metastaser, som gjorde eller ikke modtog adjuverende kemoterapi var ikke væsentligt, anderledes. Derimod vores resultater afslørede to uafhængige gunstige prognostiske faktorer, herunder et præoperativt CEA niveau på ≦ 5 ng /mL og LN sampling ≧ 12 under drift, til forbedret 5-års OS.

Adskillige rapporter har vist, at en lavt præoperativt CEA niveau repræsenterer lav risiko for tilbagefald [10,11]. I en stor SEER database resultat (N = 17.910), den abnorme præoperative CEA-niveau ( 5 ng /ml) blev uafhængigt associeret med en 60% øget risiko for total mortalitet (HR dødens = 1,60, 95% CI = 1.46- 1,76, P 0,001). [12] Men en tilstrækkelig høst LN under operationen er også afgørende for præcist at definere sygdom scenen. Den foreslåede antal LN, der skal fjernes ved operation for præcis stadieinddeling er steget fra ni i en undersøgelse fra 2002 [13], til mindst 12 i de seneste undersøgelser [14-19], som vores multivariat analyse fund understøtter. Desuden ved anvendelse af en undergruppe analyse for tilstrækkeligt trinvis ( 12 LN) N1A patienter, at præoperativ CEA niveauer var den mest afgørende prognostisk faktor for den overordnede sygdomsfri overlevelse (P 0,001). Administration af adjuverende kemoterapi påvirkede ikke signifikant deres overlevelse. Derfor er vores undersøgelse viste, at en præoperativ CEA niveau på ≦ 5 ng /ml og en passende prøvetagning LN (≧ 12) under operationen var uafhængige prognostiske faktorer for en højere 5-års OS. Disse to faktorer kan definere overlegne kandidater, der ikke kræver adjuverende kemoterapi inden stadie III patienter tyktarmskræft med kun én LN metastaser. Dog skal vores resultater undersøgelse testes kun i prospektive randomiserende indstillinger.

Denne undersøgelse har flere begrænsninger. For det første fordi undersøgelsen var retrospektiv, konkluderede, at adjuverende kemoterapi tillægges ingen overlevelse fordele hos patienter med en positiv LN er uhensigtsmæssig. Desuden undersøgelsesperioden omfattede ændringer i adjuvans kemoterapeutiske regimer, fra 5FU /leucovorin i den tidlige æra til oxaliplatin-baserede i senere studietid. På grund af det lille antal patienter, der fik oxaliplatin, var det ikke muligt at afgøre, om en mere moderne adjuverende kemoterapeutiske regimen var forbundet med øget overlevelse. I vores undersøgelse, patienter i oxaliplatin-baserede regime gruppe var yngre end dem i den alene 5FU gruppen og ingen kemoterapi gruppe. Dette fund afspejler praksis, at den yngre patienterne, jo stærkere de adjuverende kemoterapi, der administreres [6,20,21]. Det faktum, at ældre patienter får færre eller svagere adjuverende kemoterapi er typisk baseret på lægers kliniske dømmekraft og beviser fra kliniske undersøgelse. For eksempel, i en stor stikprøve undersøgelse (14,528 patienter) evaluere effekten af ​​alder på effekten af ​​adjuverende behandlinger fra syv adjuverende terapi forsøg forfatterne konkluderede, at ældre patienter (alder 70 år) oplevet reduceret udbytte fra at tilføje oxaliplatin til 5FU.

21 Men debatter fortsætter vedrørende virkningen af ​​alder på effekten af ​​adjuverende behandlinger [6, 20-22]. For at minimere alder skævhed, der fører til at administrere adjuverende kemoterapi, vi udførte Cox regressionsmodellen, justeret efter alder, og resultatet viste, at administration af adjuverende kemoterapi ikke påvirkede potentialitet for den overordnede eller sygdomsfri overlevelse (P = 0,442, 0,997 stigende, henholdsvis).

Det kan konkluderes, stadie III tyktarmskræft patienter i vores undersøgelse med kun én LN metastaser er en unik gruppe af patienter, og adskiller sig fra dem med mere fremskredent stadium III sygdom. Vi dokumenteret, at et præoperativt CEA niveau ≤ 5 ng /mL og helbredende operation med tilstrækkelig lymphadenectomy (LN ≧ 12) er gunstige prognostiske indikatorer for OS i fase III-patienter tyktarmskræft der kun havde ét LN (N1A) metastaser. Brug postoperativ adjuverende kemoterapi i denne unikke gruppe af patienter synes ikke at medføre forskellige resultater.

Støtte Information

S1 datasæt.

doi: 10,1371 /journal.pone.0137053.s001

(PDF)

Tak

Forfatterne anerkender statistisk bistand fra Chin-Hao Chang, Ph.D., Taiwan Clinical Trial Bioinformatik og Statistisk center, Training center, Farmakogenomforskning Laboratory (som er finansieret af National Research Program for Biopharmaceuticals (NRPB) i Ministeriet for Videnskab og Teknologi i Taiwan; mEST 103-2325-B-002-033) og Institut for Medicinsk Forskning i National Taiwan University Hospital.