Abstrakt
Interleukin-10 (IL-10) er en multifunktionel cytokin, der deltager i udviklingen og progressionen af forskellige maligne tumorer. Til dato, blev en række case-control studier udført for at opdage sammenhængen mellem
IL-10
-592C En polymorfi og kræftrisiko hos mennesker. Men resultaterne af disse undersøgelser om associering forbliver modstridende. I et forsøg på at løse denne kontrovers, vi foretaget en metaanalyse baseret på 70 case-kontrol undersøgelser fra 65 artikler, herunder 16 785 kræfttilfælde og 19 713 kontroller. Vi brugte odds ratio (OR) med 95% konfidensintervaller (CIS) til at vurdere styrken af foreningen. De overordnede resultater antydede, at varianten homozygote genotype AA af
IL-10
-592C En polymorfi var forbundet med en moderat nedsat risiko af alle typer kræft (OR = 0,90, 95% CI = 0,83-0,98 for homozygot sammenligning, OR = 0,92, 95% CI = 0,86-0,98 for recessiv model). I de stratificerede analyser, at risikoen forblev til undersøgelser af rygning-relateret kræft, asiatiske befolkninger og hospitals-baserede undersøgelser. Disse resultater tydede på, at
IL-10
-592C En polymorfisme kan bidrage til kræft modtagelighed, især i rygning-relateret kræft, asiater og hospitals-baserede undersøgelser. er behov for yderligere undersøgelser for at bekræfte forholdet
Henvisning:. Ding Q, Shi Y, Fan B, Fan Z, Ding L, Li F, et al. (2013)
Interleukin-10
Promotor Polymorfi rs1800872 (-592C A), bidrager til Cancer Følsomhed: Meta-analyse af 16 785 Cases og 19 713 kontroller. PLoS ONE 8 (2): e57246. doi: 10,1371 /journal.pone.0057246
Redaktør: Gregory Tranah, San Francisco koordinerende center, USA
Modtaget: December 7, 2012; Accepteret: 15 januar 2013; Publiceret: 27 feb 2013
Copyright: © 2013 Ding et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres
Finansiering:. Disse forfattere har ingen støtte eller finansiering til at rapportere
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser
Introduktion
Kræft er et stort problem for folkesundheden i verden. . Beviser understøtter en vigtig rolle for genetik i fastlæggelsen risiko for kræft. Associationsstudier er egnede til at søge modtagelighed gener involveret i cancer [1].
Interleukin-10 (IL-10) er en multifunktionel cytokin, der deltager i udviklingen og progressionen af forskellige ondartede tumorer [2]. Det har anti-inflammatoriske og immunosuppressive aktiviteter, herunder evnen til at nedregulere ekspressionen af makrofag costimulerende molekyle. Virkningen af IL-10 på makrofagfunktion synes at spille en rolle i væksten af blodkar, som undersøgelser viste, at IL-10 kan bidrage til reguleringen af angiogenese i mange former for tumorer [3], [4]. Som en immunsuppressiv molekyle tillader tumor at flygte fra immunovervågning, kan IL-10 virker som en potentiel tumor promotor, som resulterer i en mere aggressiv opførsel af maligne celler. Omvendt grund af sin immun-stimulerende og antiangiogene egenskaber, IL-10 formodes at forebygge eller reducere væksten og fjernt spredning af tumor [5] – [7] .Det er blevet oplyst, at IL-10 overekspression samt manglen er fundet under forskellige patofysiologiske tilstande afhængigt af de analyserede cancere [8].
IL-10 er kodet af et gen lokaliseret på kromosom 1 (1q31-1q32) [9].
IL-10
promotor er yderst polymorfe og tre vigtige single-polymorfier (SNP’er) i promotorregionen, som påvirker transkriptionen af
IL-10
messenger RNA og ekspressionen af IL-10 in vitro er rs1800896 (-1082A G), rs1800871 (-819C T), og rs1800872 (-592C A) [10], [11]. Det er blevet rapporteret, at -1082A G og haplotype (-1082_-819_-592) var forbundet med differentiale produktion af proteinet i stimulerede celler, med ATA haplotype, der fører til nedsat IL-10 ekspression og GCC haplotype forøget IL . 10 udtryk [12]
til dato, blev en række case-control studier udført for at undersøge sammenhængen mellem
IL-10
-592 C a og kræftrisiko hos mennesker [13 ] – [77]. Men resultaterne af disse undersøgelser forbliver modstridende stedet afgørende. Så vi udførte den nuværende meta-analyse for at vurdere sammenhængen mellem
IL-10
-592 C . A og kræftrisiko
Materialer og metoder
Identifikation og Berettigelse af relevante
Vi søgte den elektroniske litteratur fra Pubmed for alle relevante rapporter (den sidste søgning opdateringen var 16 oktober, 2012), ved hjælp af nøgleordene: ( “interleukin-10” eller “IL-10” eller “IL10”) og ( “variant” eller “variation” eller “polymorfi”), og ( “kræft” eller “tumor” eller “karcinom” eller “malignitet”). Søgningen blev begrænset til engelsksprogede aviser. Desuden blev studier identificeret ved en manuel søgning af reference- lister over anmeldelser og hentede undersøgelser. Undersøgelser blev valgt, hvis der var tilgængelige data for
IL-10
-592C En polymorfisme med kræftrisiko i en case-kontrol design, herunder retrospektive eller prospektive og indlejrede case-kontrol-studier. Da undersøgelser med samme befolkning af forskellige investigatorer eller overlappende data fra de samme forfattere blev fundet, blev de seneste eller komplette artikler med det største antal emner inkluderet. Undersøgelser, der indgår i vores meta-analyse skal opfylde følgende kriterier: (i) evaluering af
IL-10
-592C En polymorfi og kræftrisiko, (ii) bruge en case-kontrol design (efterfoelgende eller prospektive og nested case-kontrol) og (iii) indeholder tilgængelige genotype frekvens. Større grunde til udelukkelse af studier var (i) kun tilfælde befolkning og (ii) duplikere af tidligere publikation.
Data Extraction
To af forfatterne ekstraheret alle data uafhængigt opfylder udvælgelseskriterierne og nået til enighed om alle punkter. I nærværende undersøgelse blev følgende karakteristika indsamlet: den første forfatterens efternavn, udgivelsesår, oprindelsesland, etnicitet, frekvenser af genotype i tilfælde, og kontroller, kilde til kontrolgrupper (befolkningsbaserede eller hospitalsbaserede kontroller) og kræft type. For undersøgelser, herunder emner af forskellige etniske grupper, blev ekstraheret data separat for hver etnisk gruppe muligt [43]. Forskellige etniske nedkørsler blev kategoriseret som europæiske, asiatiske eller afrikanske eller blandet (bestående af en blanding af forskellige etniske grupper). I mellemtiden blev studier undersøger mere end én slags kræft tælles som individuelle datasæt kun subgruppe analyser af kræft typen [15], [36], [39], [59]. En undersøgelse, som var to eksemplarer af tidligere publikation blev udelukket fra analysen [78]
Statistisk analyse
Styrken af sammenhængen mellem den
IL-10
-592C En polymorfi og kræftrisiko blev målt ved odds ratio (OR) med 95% konfidensintervaller (CIS). Den statistiske signifikans af den poolede OR blev bestemt under anvendelse af Z-test. Puljede estimater af OR blev opnået ved at beregne et vægtet gennemsnit af OR fra hver undersøgelse [79]. Først, vi skønnede kræft risici med CA og AA-genotyper, sammenlignet med vildtype-CC homozygot, og derefter vurderet de risici der er forbundet med CA /AA versus CC og AA versus CC /CA, forudsat de dominerende og recessive virkninger af variant En allel, hhv. Stratificerede analyser blev også udført af cancertyper (hvis en kræft typen indeholdt mindre end tre individuelle undersøgelser, blev det sammen til ‘andre kræftformer’ gruppe), etnicitet og kilde til kontrol. I betragtning af muligheden for heterogenitet på tværs af studier,
jeg
2 blev anvendt til at vurdere forskellene mellem forskellige undersøgelser [80]. Værdier fra enkelt undersøgelse blev kombineret ved hjælp modeller af både faste effekter og tilfældige effekter [81]. Vi brugte en fast effekter model, når
jeg
2 var lig eller mindre end 50%, og en tilfældige effekter model, når
jeg
2 var større end 50%. I mangel af heterogenitet, de to metoder giver identiske resultater, fordi den faste effekter model, ved hjælp af Mantel-Haenszel metode, forudsætter, at undersøgelser er samplet fra populationer med samme virkning størrelse, hvilket gør en justering undersøgelsen vægtene i henhold til den i -Studieophold varians; mens tilfældige effekter model ved hjælp af DerSimonian og Laird metode forudsætter, at undersøgelser er taget fra populationer med varierende effekt størrelser, beregning af undersøgelsens vægte både fra i-studie og mellem-studie afvigelser, fastlæggelse af omfanget af variation eller heterogenitet. Følsomhed analyser blev udført for at vurdere stabiliteten af resultaterne, nemlig en enkelt undersøgelse i meta-analyse blev slettet hver gang for at afspejle påvirkningen af de enkelte datasæt til den poolede OR. Funnel plots og Eggers lineær regression test blev anvendt til at tilvejebringe diagnose af den potentielle publikationsbias [82]. Alle analyser blev udført ved hjælp af Stata software. (Version8.0, StataCorp LP, College Station, TX), og alle test var tosidet
Resultater
Karakteristik af Studies
Endelig mødte i alt 70 studier fra 65 artikler, der omfattede i alt 16 785 kræfttilfælde og 19 713 kontroller de inklusionskriterier (fig. 1). Undersøgelse egenskaber er opsummeret i Tabel 1. For
IL-10
-592C En polymorfisme, var der 2 studier af afrikanske efterkommere, 20 studier af asiatiske efterkommere og 37 studier af europæiske efterkommere. I vores meta-analyse, de fleste typer cancer var mavekræft. Kræft blev bekræftet histologisk eller patologisk i de fleste undersøgelser. Fordelingen af genotype i kontrollen af undersøgelserne var i overensstemmelse med Hardy-Weinberg ligevægt for alle undtagen fem undersøgelser [14], [20], [21], [27], [72], som blev yderligere testet i følsomheden analyser.
Kvantitativ Synthesis
Der var en stor variation i a allel frekvens af polymorfi blandt kontrollerne på tværs af forskellige etniske grupper. For asiatiske befolkninger,
IL-10
-592C AA allel frekvens var 0,87 (95% CI = 0,85-0,90), hvilket var betydeligt højere end i de europæiske befolkninger (0,31, 95% CI = 0.29- 0,32,
P
0,001) (figur 2).. Samlet set personer med AA genotypen havde en 0,90 gange lavere kræftrisiko forhold til CC-genotypen (OR = 0,90, 95% CI = 0,83-0,98,
jeg
2 = 18,00%). Desuden blev signifikante vigtigste virkninger også observeret i en recessiv model (OR = 0,92, 95% CI = 0,86-0,98,
jeg
2 = 25,80%). I en stratificeret analyse af specifik kræfttype, vi også fundet nedsat risiko blandt studier af rygning-relateret kræft (OR = 0,77, 95% CI = 0,62 til 0,96 for AA versus CC,
jeg
2 = 15,80% for heterogenitet, OR = 0,87, 95% CI = 0,76-0,99 for CA /AA versus CC,
i
2
= 0.00% for heterogenitet). Ifølge etnicitet, faldt betydeligt risici blev også fundet blandt den asiatiske befolkning (OR = 0,79, 95% CI = 0,69-0,91 for AA versus CC,
jeg
2 = 13,30% for heterogenitet, OR = 0,85, 95% CI = 0,75-0,97 for CA /AA versus CC,
jeg
2 = 0.00% for heterogenitet, OR = 0,87, 95% CI = 0,80-0,95 for AA versus CC /CA ,
jeg
2 = 34,40% for heterogenitet). I den stratificerede analyse af kilde kontrolgrupper, fandt vi, at variant genotyper var forbundet med en signifikant nedsat risiko hospitalsbaserede kontroller i al genetiske model (OR = 0,92, 95% CI = 0,85-0,99 for CA versus CC,
jeg
2 = 0.00% for heterogenitet, OR = 0,86, 95% CI = 0,77-0,96 for AA versus CC,
jeg
2 = 9.30% for heterogenitet, OR = 0,91, 95% CI = 0,85-0,98 for CA /AA versus CC,
jeg
2 = 0.00% for heterogenitet, OR = 0,91, 95% CI = 0,84-0,98 for AA versus CC /CA,
jeg
2 = 26,60% for heterogenitet). Der blev imidlertid ikke signifikante associationer fundet for europæiske og afrikanske befolkninger. Ifølge kilden til kontrol, blev der ikke observeret signifikante associationer i populationsbaserede studier (tabel 2).
Stjernerne repræsenterer outliers.
Test for Uensartede
i sub-analyse af mavekræft, var der betydelig heterogenitet for recessiv model sammenligning (AA versus CC /CA:
jeg
2 = 56,60% for heterogenitet). Derefter vurderede vi kilden til heterogenitet for recessive model sammenligning (AA versus CC /CA) ved etnicitet og kilde til kontrol. Som et resultat, hverken etnicitet (χ
2 = 5,06, df = 2,
P
= 0,08) eller kilde kontrol (χ
2 = 0,01, df = 1,
P =
0,91) viste sig at bidrage til en betydelig heterogenitet.
Følsomhed analyser
Følsomhed analyser angivet, at to uafhængige undersøgelser fra Wu
et al.
[50] blev det vigtigste oprindelse af heterogenitet i sub-analyse af mavekræft. Den heterogenitet blev reelt nedsat eller fjernet ved udelukkelse af undersøgelsen (AA versus CC /CA:
jeg
2 = 46,90%). Selv genotypen distribution i fem undersøgelser ikke fulgte Hardy-Weinberg ligevægt, blev de tilsvarende puljede yderste periferi ikke væsentligt ændret ved at inkludere undersøgelserne. Derudover ingen anden enkelt undersøgelse påvirkede samlet eller kvalitativt, som angivet af følsomhedsanalyser, hvilket tyder på, at resultaterne af denne meta-analyse er stabile.
Offentliggørelse Bias
Begg s tragt plot og Egger s test blev udført for at vurdere publikationsbias af litteratur. Som vist i fig. 3, har formerne af tragten parceller ikke afsløre tegn på åbenlys asymmetri i alle sammenligning modeller. Således blev Egger test bruges til at give statistisk dokumentation for tragt plot symmetri. Resultaterne stadig ikke vise tegn på offentliggørelse bias (
t
= -1,38,
P
= 0,172 for CA versus CC
t
= -0,86,
P
= 0,390 for AA versus CC
t
= -1,99,
P
= 0,051 for AA /CA versus CC
t
= -0,12,
P
= 0,903 for AA versus CC /CA).
Hvert punkt repræsenterer en separat undersøgelse for den angivne forening. Log [OR], naturlige logaritme odds ratio. Vandret linje, mener effekt størrelse
Diskussion
Den nuværende meta-analyse undersøgte sammenhængen mellem
IL-10-592C . En
polymorfier og kræftrisiko , baseret på 70 publicerede case-kontrol undersøgelser fra 65 artikler. Resultaterne dokumenteres, at
IL-10
-592C En polymorfi var forbundet med et signifikant fald i den samlede kræftrisiko. Varianten homozygot genotype AA af
IL-10
-592C En polymorfisme, var forbundet med en beskeden, men signifikant nedsat risiko i homozygot sammenligning og recessive model. I den stratificerede analyse, at risikoen forblev til undersøgelser af rygning-relateret kræft, asiatiske befolkninger og hospitals-baserede undersøgelser. I betragtning af de vigtige roller i IL-10 i carcinogenese, det er biologisk plausibelt, at
IL-10
polymorfi kan modulere risikoen for kræft.
En fælles [ATA] haplotype er dannet af polymorfier på positionerne -1082, -819 og -592 i promotoren for
IL-10
gen [83], [84]. Det er blevet rapporteret, at -592 En variant -1082 En variant samt [ATA] haplotype var associeret med lavere IL-10 ekspression [51], [85], [86]. Således kan -592 En variant anses som en lav-producent allel af
IL-10
genet. Forskning har vist, at øget serum IL-10 niveauer kunne lette udviklingen af tumorer ved at undertrykke ekspressionen af MHC klasse I og II antigener [87] og forhindre tumorantigen præsentation til CD8-cytotic T-lymfocytter. Det er blevet afsløret, at den homozygote
IL-10-592AA
genotype, hvilket indikerer homozygoti for [ATA] haplotype, var beskyttende mod brystkræft [51]. Ligeledes blev forhøjede serumniveauer af IL-10 findes i ikke-små patienter celle lungekræft; desuden blev IL-10 serumniveauer vist at være højere hos patienter med metastatisk sygdom, når sammenlignet med dem med undisseminated cancer [88]. Konsekvent, vi fandt også, at individer med AA-genotypen, som udviser lav produktion af IL-10 blev forbundet med en lavere risiko for kræft end deltagere med CC genotypen i vores meta-analyse.
Tobaksrygning er en vel- etableret risikofaktor for kræft i mange organer, herunder lunge, spiserør, mundhule, svælg og nyre [89] – [92]. Brug af tobak har vist sig at påvirke immunsystemet og påvirke produktionen af IL-10 [93]. Samtidig udviste undersøgelser, at rygere har nedsat T-lymfocyt-suppressor-cellefunktion og nedsat naturlig killer celle aktivitet sammenlignet med ikke-rygere. Endvidere IL10 kan beskytte tumorer ved inhibering cytotoksisk T-lymfocyt (CTL) -medieret tumorspecifik cellelyse [87], [94]. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at undersøge forholdet.
Vores resultater viste, at AA-varianten genotypen var forbundet med nedsat risiko i rygning-relateret kræft, men ikke for brystkræft, livmoderhalskræft, tyktarmskræft, kræft i spiserøret, mavekræft , melanoma, lungecancer, hepatocellulær carcinom, Non-Hodgkin lymfom eller prostatacancer. En mulig forklaring på uoverensstemmelsen er, at kræftfremkaldende mekanisme ligger til grund for ætiologi kan variere af forskellige tumor steder, og at
IL-10
genetiske varianter kan spille en anden rolle i forskellige kræftformer. Selv på den samme tumor, i betragtning af den relativt lille stikprøve i nogle undersøgelser og den mulige lille effekt størrelsen af denne genetisk polymorfisme til kræft, vil uoverensstemmelsen blive synlige, da nogle af disse undersøgelser kan have tilstrækkelig statistisk styrke til at påvise en lille, men reel association. For eksempel var der kun tre studier medtaget i analysen med begrænset stikprøve størrelse for kræft i spiserøret, med 456 tilfælde og 628 kontroller, så resultaterne kan være lunefuld og skal tolkes med forsigtighed.
I undergruppen analyse ved etnicitet, fandt vi et bevis for sammenhængen mellem
IL-10
-592C en polymorfi og kræftrisiko blandt asiater, men ikke blandt europæere eller afrikanere, hvilket tyder på en mulig rolle af etniske forskelle i genetiske baggrunde og den miljø, de boede i (tabel 2). Flere bekymringer kan tegne sig for det. Først ni af de 20 asiatiske studier undersøgte mavekræft (vægtet 36,68% og 42,24% i sammenligning af AA versus CC og AA versus CC /CA), mens kun fem ud af de 37 undersøgelser fokuserede på mavekræft i den europæiske befolkning (vægtet 18.02% og 18,48% i sammenligning af AA versus CC og AA versus CC /CA). For det andet, at forekomsten af variant allel af
IL-10
-592 C En polymorfi blandt kontrollerne varierer markant med etnicitet. For asiatiske befolkninger,
IL-10
-592C AA allel frekvens var 0,87 (95% CI = 0,85-0,90), hvilket var betydeligt højere end i de europæiske befolkninger (0,31, 95% CI = 0.29- 0,32,
P
0,001). Andre faktorer såsom forskellige matchende kriterier, selektionsbias og tilpasning i de statistiske analyser, misklassifikation om sygdomsstatus og genotype metode kunne også spille en rolle. Desuden er der kun to rapporteret undersøgelser og begrænset antal patienter var til rådighed for Afrika, som begrænsede os til at opdage stabile effekter i denne population. Yderligere undersøgelser er berettiget til yderligere at validere etnisk forskel i effekten af
IL-10
-592C . En polymorfi på risiko kræft, især i afrikanere
Når stratificering kilden til kontrol, en moderat styrke blev observeret i hospitals-baserede kontroller, men ikke befolkningen-baserede kontroller. Forskellen kan skyldes en differentieret effekt af udvælgelseskriterier i forskellige kræftformer, samt vægten af hver undersøgelse, som blev dikteret af stikprøvestørrelsen i meta-analysen. En anden årsag kan være, at hospitals-baserede undersøgelser har nogle iboende udvælgelsesskævhed som sådan kontrol kan bare repræsentere en prøve af dårligt definerede henvisning befolkningen og kan ikke være meget repræsentant af den undersøgte population eller den almindelige befolkning, især når genotyperne undersøgte var forbundet med de sygdomssymptomer, at hospitals-baserede kontroller kan have.
En af de vigtigste mål for meta-analysen er at identificere kilden til heterogenitet. I sub-analyse af mavekræft, var der betydelig heterogenitet for recessiv model sammenligning. Således har vi stratificeret undersøgelserne på mavekræft efter etnicitet og kilde til kontrol. Gennem analyse, blev det konstateret, at hverken etnicitet eller kilde kontrol bidrager til betydelig heterogenitet. Det er muligt, at andre ikke-målte karakteristika i forskellige undersøgelsespopulationer og /eller nedarvede begrænsninger af de rekrutterede undersøgelser delvis kan bidrage til den observerede heterogenitet.
Metaanalysen har nogle styrker og begrænsninger. Denne artikel er potentielt begrænset på flere måder. Først blev vores resultat baseret på ukorrigerede skøn, mens bør gennemføres en mere præcis analyse justeret af andre faktorer såsom alder, køn, rygning og drikke status. Manglende information om dataanalyse kan forårsage alvorlig confounding bias. Desuden mangler den oprindelige data af de inkluderede studier begrænset vores yderligere evaluering af de potentielle interaktioner, fordi gen-gen, gen-miljø interaktioner og endda forskellige polymorfe loci af det samme gen kan modulere kræftrisikoen. For det andet, nogle af studierne havde en meget lille stikprøve og ikke har tilstrækkelig strøm til påvisning af eventuel risiko for
IL-10
-592C En polymorfi og de observerede betydelige yderste periferi i nogle undersøgelser af små stikprøvestørrelse kan være falsk forening. For det tredje kan fejlklassificeringer om genotyper og sygdomsstatus påvirke resultatet, fordi kvalitetskontrol af genotypning ikke var veldokumenteret i nogle undersøgelser og sager i flere undersøgelser blev heller ikke bekræftet af patologi eller andre guld standardmetoder. Ikke desto mindre bør fordele i vores metaanalyse også anerkendes. Først blev den statistiske effekt af analysen stærkt forøget, fordi et væsentligt antal sager og kontroller blev puljet fra forskellige undersøgelser. For det andet, at kvaliteten af case-control studier inkluderet i denne metaanalyse var tilfredsstillende i henhold til vores udvælgelseskriterier. For det tredje har vi ikke afsløre eventuelle publikationsbias indikerer, at hele poolet resultat skal være objektive
Som konklusion, vores metaanalyse tyder på, at
IL-10
-592C . En polymorfi var forbundet med et signifikant fald i den samlede kræftrisiko, især i rygning-relateret kræft, asiater og hospitals-baserede undersøgelser. Dog er store undersøgelser anvender standardiserede upartiske genotypebestemmelsesmetoder, indskrive præcist definerede kræftpatienter og godt matchede kontroller, især i de afrikanske befolkninger, med mere detaljerede individuelle og miljødata berettiget til at validere resultaterne af vores meta-analyse.
Leave a Reply
Du skal være logget ind for at skrive en kommentar.