Kombineret hæmning af BRAF og MEK i melanom patients

Behandlingen af ​​metastatisk kolorektal cancer er forbedret markant i løbet af de sidste 15 år. Med udviklingen af ​​irinotecan, oxaliplatin, anti-EGFR-antistoffer, og anti-VEGF-behandling, patienter med stadium IV tyktarmskræft lever i gennemsnit for 2 år efter diagnose, og 20% ​​af patienterne kan forvente at leve i 5 år eller longer.1 Men af ​​disse seneste tilføjelser til fluorouracil, kun oxaliplatin har været nyttig i adjuverende for patienter med stadium III tyktarmskræft.

Taieb og kolleger præsentere den nyeste adjuverende klinisk forsøg, der tester en af ​​disse nye stoffer, cetuximab. Den PETACC-8 studiet var en multi-institutionel undersøgelse, hvor 2559 patienter med stadium III tyktarmskræft blev randomiseret til at modtage enten oxaliplatin, fluorouracil, og leucovorin kemoterapi (FOLFOX4) plus cetuximab eller FOLFOX4 uden cetuximab. Det primære effektmål var at vurdere sygdomsfri overlevelse i de 1602 patienter med KRAS wild-type tumorer. Efterforskerne rapporterede ingen forskel i sygdomsfri overlevelse eller total overlevelse mellem de to grupper. Undersøgelsen havde ingen større fejl, robuste metoder, velafbalanceret grupper og ingen større design spørgsmål. Selvom CT-scanning ikke var en del af kriterierne for støtteberettigelse, 90% af patienterne fik CT-scanninger og efterforskere indspillede ingen skadelige virkninger.

Desværre er disse resultater svarer til resultaterne af N0147 retssag i USA, som var en tilsvarende designet undersøgelse, der fandt ingen positiv effekt af tilsætning af cetuximab til den ændrede sjette udgave af FOLFOX (FOLFOX6) i adjuverende. På baggrund af de seneste resultater af de vigtigste og OPUS undersøgelser, der viste, at yderligere RAS mutationer påvirkede udfald af patienter med metastatisk sygdom, kan en mere udtømmende kig på RAS mutationer giver bedre resultater. Men resultaterne fra delmængden analyse af N0147 gør dette meget usandsynlig. Uoverensstemmelse reparation status kunne have påvirket resultatet af denne undersøgelse, men igen, erfaringer fra N0147 gøre denne situation usandsynligt. Når tilsammen N0147 og PETACC-8 væsentlige cementere resultaterne af hver undersøgelse.

I betragtning af effektiviteten af ​​anti-EGFR-antistof behandling af patienter med stadie IV tyktarmskræft, der ikke har mutationer af RAS-vejen spørgsmålet er hvorfor en strategi, der virker rimeligt godt i metastasebehandling har ingen effekt i adjuverende? To hovedområder undersøgelse kan give svar på dette spørgsmål. Først, mekanismen for udvikling af metastaser i tyktarmskræft er sandsynligvis forskellig fra den mekanisme for forværring metastatisk sygdom. Resultaterne af undersøgelsen af ​​Taieb og kolleger viste, at cetuximab ikke påvirker metastase kaskade for tyktarmskræft. Den gavnlige effekt hos patienter med T4N2 sygdom ses på delmængde analyse var sandsynligvis på grund af effekten af ​​dette regime på subkliniske metastaser som hurtigheden af ​​tilbagefald antyder. Måske efterforskere var heldige med fluoruracil; lægemidlets effekt i metastasebehandling kan have noget at gøre med dens effektivitet i adjuverende. Et interessant område af undersøgelsen kunne være at fastslå, hvad aspekter af metastatisk kaskade i tyktarmskræft er påvirket af fluorouracil at cetuximab, bevacizumab og irinotecan ikke.

Det andet område af undersøgelsen omfatter heterogenitet for tyktarmskræft. Klinikere opdele tyktarmskræft på grundlag af molekylær genetik. Resultaterne af undersøgelser har vist, at disse forskelle måske ikke fremgår genekspressionsprofiler, men de mekanistiske fundament og biologiske funktion af disse transkriptionelle fodspor forbliver et aktivt område af undersøgelsen. Sammen antyder disse data, at molekylære ændringer i forbindelse med den metastatiske fænotype ikke udelukkende defineres af genetiske mutationer og veje er forbundet med udbredelse sandsynligvis vil være forskellige fra dem beriget med primære tumorer og etablerede metastaser.

På baggrund af knapheden af ​​nye lægemidler i horisonten for tyktarmskræft, måske har vi en chance. Den nylige opdagelse, at aspirin fortrinsvis kan forhindre metastatisk sygdom i PI3K-mutant coloncancerformer. bør fornyes Indsatsen inden for de kooperative grupper og store akademiske programmer til at bygge videre på videnskabelige resultater vedrørende metastatiske kaskade og forsøge at hæmme den ved at se på formodede hæmmere af specifikke veje. Den nuværende Intergroup adjuverende tyktarmskræft studie (CALGB-SWOG 80.702) forsøger at gøre dette med celecoxib. For at finde en kur, de nuværende rammer for lægemiddeludvikling i adjuverende behov for at ændre

Reference:.

Den brede kløft mellem fase III og fase IV tyktarmskræft. The Lancet Oncology. 2014,15 (8): 785-786