PLoS ONE: De TLR9 Gene polymorfier og risikoen for kræft: Evidence fra en Meta-Analysis

Abstrakt

Baggrund

Voksende undersøgelser har afsløret sammenhængen mellem polymorfier i Toll-lignende receptor 9 (

TLR9

) og modtagelighed for kræft, men resultaterne forblev inkonsekvent.

Metode /vigtigste resultater

for at vurdere effekten af ​​tre udvalgte SNP’er (rs352140, rs5743836 og rs187084) i

TLR9

om kræft, vi foretaget en metaanalyse baseret på 11 case-control undersøgelser, herunder i alt 6,585 kræfttilfælde og 7.506 kontroller. Resumé odds ratio (OR) og tilsvarende konfidensinterval 95% (CIS) for polymorfier i

TLR9

og kræftrisiko blev estimeret. Vores meta-analyse viste, at rs352140 var forbundet med en øget risiko cancer, især hos kaukasiske. Imidlertid blev der ikke fundet signifikant øget risiko for kræft at være forbundet med rs187084 og rs5743836 enten overordnede eller undergruppe estimering.

Konklusioner

Disse meta-analyseresultater viser, at polymorfier i

TLR9

kan spille en rolle i udviklingen af ​​kræft

Henvisning:. Zhang L, Qin H, Guan X, Zhang K, Liu Z (2013)

TLR9

Gene polymorfier og risikoen for kræft : Beviser fra en meta-analyse. PLoS ONE 8 (8): e71785. doi: 10,1371 /journal.pone.0071785

Redaktør: Georgina L. Hold, University of Aberdeen, England

Modtaget: Februar 19, 2013; Accepteret: 2 Jul 2013; Udgivet: 19 august, 2013 |

Copyright: © 2013 Zhang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af en bevilling fra Cheng Du Medical College (CYZ12-017) og Den Projekt i Sichuan Provincial Department of Education. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Toll-lignende receptorer (TLRs) udtrykt overvejende på antigen-præsenterende celler, hører til familien af ​​mønster-genkendelse receptorer (PRRS). Hos mennesker, TLR familien består af 10 medlemmer (TLRs 1-10) [1]. Det spiller en vigtig rolle i immunrespons mod mikrobielle patogener ved at anerkende specifikke mikrobielle molekylære bestanddele. Efter aktiveret, TLR’er indlede en signaleringskaskade resulterer i stimulering af medfødte og adaptive immunrespons rettet mod invaderende patogen [2], [3]. Selvom TLRs har været impliceret som den første linje forsvar i menneskelig for anti-mikrobielle reaktioner, de deltager også i patofysiologien af ​​mange inflammatoriske og immune sygdomme, herunder kræft [4] – [7].

Menneskelig

TLR9

er placeret på kromosom 3p21.3 [8], indeholder to exoner og fortrinsvis udtrykkes af B-celler og plasmacytoide dendritiske celler [9]. I modsætning til andre medlemmer af TLR-genfamilien, der udgør de membranbundne mønstergenkendelse receptorer, er TLR9 lokaliseret på det endoplasmatiske reticulum-membran (i hvilende tilstand) eller på den endosomale /lysosomale membran (efter ligand stimulation og handel) [10], [11]. TLR9 genkender umethylerede CpG-motiver til stede i bakterier og virus [12]. Alternativt TLR9 funktioner gennem myeloid differentiering primære respons protein 88 (MyD88) -afhængig vej, der fører til NF-kappa-B (NF-kB) aktivering, cytokinsekretion og det inflammatoriske respons [12], [13]. I de seneste år har mange genetiske associationsstudier udforsket rolle

TLR9

gen polymorfier i forskellige kræftformer, herunder blærekræft [14], prostatacancer [15], akut lymfoblastær leukæmi (ALL) [16], hepatocellulært carcinom (HCC) [17], mavekræft [18] – [20], livmoderhalskræft [2], [13], [21], Hodgkins lymfom [22], brystkræft [23], Burkitts lymfom [24] , non-Hodgkin lymfom [25], endometriecancer [26], esophageal cancer [20] og lymfom [27]. De fleste af de undersøgelser fokuserede på tre fælles single-polymorfismer (SNP’er), herunder rs352140 (C /T), rs5743836 (T /C) og rs187084 (C /T) (også kaldet 2848C /T, 1237T /C, og 1486C /T, henholdsvis). Men resultaterne forblev inkonsekvent.

I betragtning af en enkelt undersøgelse måske underdimensioneret til at opdage de overordnede effekter i komplekse sygdomme, en kvantitativ syntese af de akkumulerede data fra forskellige undersøgelser blev anset for vigtigt at dokumentere om associering af varianter i

TLR9

med kræftrisiko. Således har vi udført denne meta-analyse med akkumulerede data for at vurdere den samlede kræftrisiko af udvalgte tre SNPs i

TLR9

og kvantificere heterogenitet mellem de enkelte studier samt at undersøge eksistensen af ​​potentiel publikationsbias.

Materialer og metoder

søgestrategi

Vi søgte PubMed og CNKI (China National Viden Infrastructure) for alle artikler om sammenhængen mellem

TLR9

polymorfier og Kræft risiko (opdateret til 20 januar 2013) ved hjælp af følgende udtryk: “Toll lignende receptor 9” eller “

TLR9

” og “kræft” eller “tumor” eller “karcinom” og “polymorfi” eller “polymorfier ‘ eller “SNP” for relevante rapporter. For at identificere de relevante publikationer, blev citeret i forskningsrapporter referencer også scannet.

inklusion og eksklusion kriterier

Inklusionskriterierne for aktuelle meta-analyse undersøgelser var (1) evaluering af

TLR9

polymorfi og kræftrisiko, (2) er en case-kontrol undersøgelse, (3) eksisterende nyttig genotype frekvens (eller data til rådighed til beregning af dem), (4) kontrolpersoner opfyldte Hardy-Weinberg ligevægt (HWE), og (5) undersøgelsen blev offentliggjort på engelsk eller kinesisk. Abstracts og upublicerede rapporter blev ikke taget i betragtning.

Data Extraction

Dataudtræk blev uafhængigt udført af to efterforskere (Zhang LS og Qin HJ), og uoverensstemmelser blev løst ved konsensus, herunder en tredje investigator (Zhang K.). Følgende karakteristika blev indsamlet fra hver undersøgelse: første forfatter, udgivelsesår, land af undersøgelsen befolkning, etnicitet, kræftformer, genotypebestemmelsesmetoder, antal genotyper, stikprøvestørrelse, mindre allel frekvens (MAF) i kontrollerne, og bevis for Hardy -Weinberg ligevægt (HWE). Kvalificerede studier blev stratificeret i befolkningen-baserede (PB) og hospital-baseret (HB) i henhold til kontrol kilde. Når undersøgelser omfatter emner af forskellige etniske grupper, blev ekstraheret data separat for hver etnisk gruppe.

Metodologisk Quality Assessment

Kvaliteten af ​​støtteberettigede undersøgelser blev evalueret af tre korrekturlæsere (Zhang LS, Guan X. og Qin HJ) uafhængigt af scoring efter en “metodisk kvalitetsvurdering skala ‘(tabel S2), som blev henvist til tidligere meta-analyse [28], [29]. I skalaen blev fem elementer vurderes, herunder nemlig repræsentativitet tilfælde kilde til kontrol, konstatering af relevant kræft, stikprøvestørrelse og kvalitetskontrol af genotypebestemmelsesmetoder. Kvalitetsresultater varierede fra 0 til 9 og en høj score angivne god kvalitet af undersøgelsen. Kun studier med en score på 6 eller højere blev inkluderet.

Statistisk analyse

HWE i kontroller for hver undersøgelse blev vurderet ved hjælp af en goodness of fit chi-square test inden statistisk analyse og

P

0,05 blev betragtet som signifikant uligevægt. Styrke sammenhæng mellem

TLR9

polymorfi og kræftrisiko blev evalueret ved rå odds ratio (OR) og 95% konfidensinterval (CI). Parvis gruppeforskelle af yderste periferi blev analyseret, og de bedste genetiske modeller skulle bestemmes i overensstemmelse med Thakkinstian metode [30]. Data blev derefter hældt sammen ved hjælp af den bedste model. Etnicitet, kræftformer og stikprøvestørrelse blev vedtaget for at gennemføre den lagdelte analyse, når data var tilgængelige.

En chi-square-baserede Q test blev anvendt til at kontrollere den statistiske heterogenitet [31]. Hvis resultatet af den heterogenitet test var

P

0,1, så yderste periferi blev samlet i overensstemmelse med den faste effekter model (Mantel-Haenszel model) [32]. Ellers blev den tilfældige effekter model (DerSimonian-Laird model) anvendes [33]. At udforske kilder til heterogenitet på tværs af studierne, gjorde vi logistisk meta-regressionsanalyse, og vurderet alle sammenligning modeller efter hyppighed af mindre allel i kontrolpersoner, hyppighed af mindre allel i tilfælde fag, kræfttyper, kilden til kontrol, stikprøvestørrelse og etnicitet . Offentliggørelse skævhed blev kontrolleret ved hjælp af Begg test [34] og Egger test [35]. Følsomhed analyse blev udført for at vurdere stabiliteten af ​​resultatet med hver undersøgelse efter tur blive fjernet. Alle statistiske tests blev udført med softwaren STATA-version 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX).

Resultater

Karakteristik af Studies

Vores indledende søgning identificeret 43 studier efter til søgeordene, og 2 registreringer tilføjet gennem henvisningen scanning. Efter screening det abstrakte, blev 24 hentet for mere detaljeret vurdering. Efter at have gennemgået hele teksten blev 10 studier udelukket af følgende grunde, tre papirer var anmeldelser [5], [11], [36], blev to papirer vedrørende risiko for infektion under kræftbehandling [37], [38], en papiret var vedrørende udfaldet af AML-patienter transplanteret fra HLA-identiske søskende donorer [39], to papirer manglede gen frekvens data til at beregne den yderste periferi og 95% CI [40], [41], og to af studierne var uligevægt fra HWE i kontrolgruppen [13], [15]. En artikel evalueret to SNP’er (rs352140 og rs5743836) med Burkitts lymfom risiko [24], og genotype fordeling i kontrollen af ​​rs352140 var uforenelig med HWE (P 0,05). Derfor udvundet vi oplysningerne om rs5743836 for vores meta-analyse. Kun én undersøgelse evaluerede rs352139 polymorfi og kræft modtagelighed [17]. Således data mangler for metaanalysen. Den detaljerede screening blev vist i figur 1. Resultaterne af ‘metodologisk skala kvalitetsvurdering’ viste, at kvalitetsresultater varierede fra 5.5 til 8, og 3 studier blev udelukket for score mindre end 6 [18], [19], [ ,,,0],21]. Endelig 11 case-kontrol studier indeholder tre separate SNPs (rs352140, rs5743836 og rs187084) blev udvalgt til denne meta-analyse. Undersøgelse karakteristika blev opsummeret i tabel 1. Som det fremgår af tabel 1, fem studier var tilgængelige for rs352140 [14], [16], [17], [22], [23], ti undersøgelser var tilgængelige for rs5743836 [16], [20], [22], [24] – [27], og fire undersøgelser var tilgængelige for rs187084 [2], [16], [26], [27]. Disse omfatter studier i Tyskland, Polen, Holland, Grækenland, Kroatien, Portugal, USA, Australien, Indien og Kina. blev anvendt Adskillige genotypebestemmelsesmetoder, herunder polymerasekædereaktion – restriktionsfragmentlængde-polymorfisme (PCR-RFLP) analyse, TaqMan probe, konkurrencedygtig allel-specifik PCR (ASPCR), tovejs PCR-amplifikation af specifikke alleler (Bi-pasa), tetra- primer assays og multiplex polymerase kædereaktioner snapshot metode (Multiplex PCR snapshot).

Kvantitativ Synthesis

for kontrolpersoner, MAF spænder fra 0,39 til 0,66 i rs352140, fra 0,08 til 0,38 tommer rs5743836 og fra 0,21 til 0,45 i rs187084. Samlet set for rs352140, rs5743836 og rs187084, ingen signifikant forskel mellem kræft og kontroller blev påvist i allel sammenligning (figur 2, tabel S4).

A. Sammenligning af

TLR9

rs352140 polymorfi allel sammenligning (T allel vs. C allel) med kræftrisiko i undergruppe af etnicitet under faste effekter model. B. Sammenligning af

TLR9

rs187084 polymorfi allel sammenligning (C allel vs. T-allelen) med kræftrisiko i undergruppe af stikprøvestørrelsen under tilfældige effekter model. C. Sammenligning af

TLR9

rs5743836 polymorfi allel sammenligning (C allel vs. T-allelen) med kræftrisiko i undergruppe af kræfttyper under tilfældige effekter model. D. Sammenligning af

TLR9

rs5743836 polymorfi allel sammenligning (C allel vs. T-allelen) med kræftrisiko i undergruppe af stikprøvestørrelsen under tilfældige effekter model.

For rs352140 den anslåede OR1 (TT versus CC), OR2 (CT versus CC) og OR3 (TT versus CT) var 1,414 (95% CI: 0,854, 2,342), 0,937 (95% CI: 0,746, 1,178) og 1,309 (95% CI: 0,996, 1,721), og alle af dem var ikke signifikant (

P

værdier var 0,178, 0,577 og 0,053 henholdsvis) (tabel S3). Således har vi primært samlet ELLER for allel sammenligning og recessive genetiske model i undergruppen analyse af etnicitet. Den samlede undersøgelse viste, at allel T genotypen TT var følsomheden for kræftrisiko (T /C: OR = 1,263, 95% CI: 1,029, 1,551,

P

= 0,026,

P

heterogenitet = 0,595; TT vs. CC /CT: OR = 1,397, 95% CI: 1,017, 1,919,

P

= 0,039,

P

heterogenitet = 0,766) blandt kaukasisk, men ikke i asiatiske (tabel S4).

Tilsvarende for rs187084 den anslåede OR1 (TT versus CC), OR2 (CT versus CC) og OR3 (TT versus CT) var 1,054 (95% CI : 0,857, 1,296), 0,992 (95% CI: 0,784, 1,255) og 1,008 (95% CI: 0,797, 1,276), og alle af dem var ikke signifikant (

P

værdier var 0,621, 0,946 og 0,971 henholdsvis) (tabel S3). Så vi primært samlet ELLER for allel sammenligning og recessive genetiske model i undergruppen analyse ved stikprøvestørrelsen (studier med mere end 1000 deltagere blev kategoriseret som ‘store’, og undersøgelser med mindre 1000 deltagere blev kategoriseret som “små”). ingen signifikant forskel mellem cancere og kontroller blev imidlertid påvist i undergruppen analyse ved prøvestørrelse (figur 2, tabel S4).

På grund af den manglende af den mindre allel i nogle undersøgelser, var det vanskeligt at få den OR1, OR2, og OR3. Derfor udførte vi allelen sammenligning og dominerende sammenligning at evaluere associationen mellem rs187084 polymorfi og kræft risiko. Men har vi ikke fundet nogen signifikant sammenhæng mellem denne SNP og kræftrisikoen i undergruppe analyse af cancertyper (lymfom og andre kræftformer) (figur 2, tabel S4).

Heterogenitet Analyse

heterogenitet blev fundet blandt studier i overordnede sammenligninger (C vs. T: i

2 = 54,9%,

P

heterogenitet = 0,084, dominerende model: i

2 = 58,9%,

P

heterogenitet = 0,063 for rs187084; C vs. T: i

2 = 82,6%,

P

heterogenitet 0,001, dominerende model: i

2 = 85,1%,

P

heterogenitet 0,001 for rs5743836, henholdsvis) og undergruppe analyse. At udforske kilder til heterogenitet på tværs af studierne, vurderede vi allel sammenligning af hyppigheden af ​​mindre allel i kontrolpersoner, hyppighed af mindre allel i tilfælde fag, kræftformer, etnicitet og stikprøvestørrelse, da det var til rådighed. Som følge heraf kunne frekvens af mindre allel i kontrolindivider af rs187084 forklare 82.35% af heterogenitet. Hyppigheden af ​​mindre allel i kontrolpersoner af rs5743836 og cancertyper kunne forklare en samlet andel af 62,2% til heterogeniteten.

Følsomhedsanalyse og publikation Bias

For at vurdere effekten af ​​individuel undersøgelse af samlet metaanalyse skøn, vi udelukkede en undersøgelse på et tidspunkt, og udeladelse af en enkelt undersøgelse foretaget nogen signifikant forskel, hvilket tyder på, at resultaterne af denne metaanalyse var stabile.

Begg s tragt plot og Egger test blev udført for at vurdere publikationsbias af den udvalgte litteratur. blev ikke observeret tegn på offentliggørelse skævhed i vores undersøgelse (Begg test

P

= 0,221, Egger test

P

= 0,237 for rs352140; Begg test

P

= 0,089, Egger s test

P

= 0,155 for rs187084; Begg test

P

= 0,283, Egger test

P

= 0,613 for rs5743836, henholdsvis) (Figur 3)

A:

TLR9

rs352140, B,

TLR9

rs187084, C

TLR9

rs5743836. Hvert punkt repræsenterer en separat undersøgelse for den angivne forening. Log OR, naturlige logaritme OR; S.E., standard fejl; vandret linje, betyder effekt størrelse.

Diskussion

I denne undersøgelse, vi foretaget en meta-analyse for at undersøge sammenhængen mellem

TLR9

polymorfier og kræftrisiko blandt 14,091 emner. Vores metaanalyse identificeret, forhøjet kræftrisiko statistisk var forbundet med TT genotypen i recessiv model af rs352140. Desuden med hensyn til stratificeret analyse ved ethnicity, allel T og genotype TT fandtes at øge risikoen for kræft i både allel sammenligning og recessive model blandt Caucasian. Der blev imidlertid ikke signifikante associationer fundet mellem rs187084 og rs5743836 polymorfier og kræftrisiko enten i den samlede sammenligning eller undergruppe analyse.

synonym rs352140 polymorfi lokaliserer i exon 2 af

TLR9

. Tidligere forskning erklærede, at rs352140 TT genotypen var forbundet med en højere udtryk for

TLR9 dele på mRNA niveau [21], [42] og øget hyppighed af IgM + B-celler [42]. Øget udtryk for rs352140 T variant prækursorer maligne læsioner celler kombineret med infektion med forskellige patogener kan understøtte inflammation og livmoderhalskræft udvikling [5], [21]. Det har været antaget, at kronisk inflammation kan føre til kræft udvikling og progression [5]. Derfor rs352140 kan påvirke medfødte immunrespons, inflammation og efterfølgende carcinogenese. I løbet af de sidste par år, blev talrige undersøgelser foretaget for at vurdere sammenhængen mellem rs352140 polymorfi og kræft processer, men resultaterne var inkonsekvent. Nogle undersøgelser har vist en sammenhæng mellem rs352140 polymorfi og flere typer kræft fremskridt, herunder Hodgkins lymfom [22], Burkitts lymfom [24] og livmoderhalskræft [21] i kaukasiere. Men undersøgelser foretaget i blærekræft [14], prostatacancer [15], hepatocellulært carcinom [17], mavekræft [19] og livmoderhalskræft [13] fandt ingen sammenhæng med rs352140 polymorfi blandt asiatiske befolkning. Lignende negative resultater blev observeret i akut lymfoblastisk leukæmi [16] og brystkræft [23] i kaukasiske population. Efter analyse af HWE i de undersøgelser, der evaluerede rs352140 polymorfi association med risiko kræft, fandt vi tre undersøgelser var uligevægt fra HWE i kontrolpersoner [13], [15], [24]. Afvigelse fra HWE kan skyldes genetiske årsager, herunder ikke-tilfældig parring, eller allelerne afspejler seneste mutationer, der ikke har nået ligevægt, samt metodiske årsager, herunder forudindtaget udvalg af emner fra befolkningen eller genotypebestemmelse fejl [43] – [45] . Så vi droppe de tre studier i nuværende metaanalyse. Vi slipper også data fra Zhang L [19], Zeng HM. et al. [18] og Roszak, A. et al. [21] for deres lave kvalitet i vurderingen score på grund af ingen samlede beskrivelse om kilden til kontrol. Desuden tidligere undersøgelser viste, at hvis testene ikke er udført korrekt, den samlede falsk positiv rate, for de fire genetiske modeller, stiger til 0,23, hvis den forudgående typen én fejl er 0,05 [30], [46]. I denne metaanalyse, har vi ikke finde en passende genetisk model i henhold til den Thakkinstian metode [30]. Derfor valgte vi allel sammenligning og recessive genetiske model til evaluering associationen mellem polymorfi og kræftrisikoen i den samlede og undergruppe. Vi observerede, forhøjet kræftrisiko statistisk var forbundet med TT genotype hos recessiv model af rs352140. Desuden med hensyn til stratificeret analyse ved ethnicity, allel T og genotype TT fandtes at øge risikoen for kræft i allel sammenligning og recessive model blandt kaukasere. Tidligere undersøgelser viste, at rs352140 polymorfi kunne påvirke infektion under udvikling af kræft [5], [21]. For forældelsesreglerne data af undersøgelserne inklusion, vi ikke foretage en stratificeret analyse for at undersøge virkningen af ​​miljøfaktorer såsom infektion status i nuværende meta-analyse. Yderligere undersøgelser estimerer effekten af ​​gen-miljø interaktioner er nødvendige for at udvide kendskabet til rs352140. Ikke desto mindre vores resultater med akkumulerede data viser, at rs352140 polymorfi kan spille en rolle i udvikling af cancer, især i kaukasere.

SNP rs5743836 substituere tyrosin til cytosin, lokaliserer i promotorregionen af ​​

TLR9

[2]. Denne SNP blev anset for at være forbundet med øget transkriptionel aktivitet og funktion af

TLR9

[22], [47] – [50]. Noack J, et.al [24] bemærkede, at BL cellelinjer med C allel rs5743836 var mangel på celledød på

TLR9

udløsning, hvilket tyder på, at de forskellige celle død svar upon CpG-oligodeoxynukleotider (CpG ODN) behandling i BL celler kan være knyttet til rs5743836. Desuden C allel af rs5743836 polymorfi genererer en IL6 reagere element. I mononukleære celler, der bærer CT genotype rs5743836, IL6 opregulerer

TLR9

ekspression, hvilket fører til forværre cellulære reaktioner på CpG, herunder IL6 produktion og B-celleproliferation. Desuden tidligere undersøgelse observeret, at C-allel af rs5743836 skabe en formodet NF-kB-bindingssted og udviser en større NF-kB bindingsaffinitet, som fører til forøget transkription af NF-kB og resulterer i større frigivelse og produktion af pro-inflammatoriske mediatorer [ ,,,0],49]. Derfor er tilstedeværelsen af ​​C-allel ser ud til at resultere i forøget NF-KB-aktivering efter

TLR9

udløsning og fungere som en vigtig rolle i værtens immunrespons, inflammation og tumorigenese. Selv om nogle undersøgelser viser sammenhængen mellem rs5743836 polymorfi med tumorigenese, dokumentation fra epidemiologiske undersøgelser synes kontroversiel. De fleste tidligere undersøgelser viste ikke nogen sammenhæng mellem rs5743836 polymorfi og kræftrisiko [16], [20], [24] – [27], bortset fra tre undersøgelser, der udføres i ikke-Hodgkin lymfom fra Portugal og Italien [25] og i Hodgkins lymfom fra Grækenland [22]. Vores resultater med akkumulerede data fandt ikke nogen signifikant sammenhæng mellem rs5743836 polymorfi og samlede kræftrisiko. I denne metaanalyse, fandt vi signifikant heterogenitet blandt studier i overordnede sammenligninger. Og hyppigheden af ​​mindre allel i kontrolpersoner og cancertyper bidrager med en samlet andel af 62,2% til heterogenitet. I betragtning af heterogenitet dels fra lymfom, udførte vi en undergruppe analyse til at undersøge effekten af ​​cancer type. Desværre, vi fandt ikke nogen tegn på en signifikant sammenhæng mellem rs5743836 polymorfi og modtagelighed for lymfom. Vores resultater var i modsætning til nogle enkelt undersøgelse fra lymfom [22], [25]. Denne uoverensstemmelse kan forklares ved to grunde: (1) genetiske forskelligheder. En meget bred vifte af MAF blev observeret mellem de forskellige undersøgelser, som kan inter individuelle forskelle i forhold til sygdom modtagelighed. (2) udsættelse for forskellige sygdomsstatus. I nogle undersøgelser (sygdom), rs5743836 gælder på de tidlige stadier af den neoplastiske proces. Andre faktorer påtage sig mere betydning i de sene stadier, der kulminerer i malign transformation. Det polymorfisme kan være relevant i at sætte scene med induktion af alvorlig betændelse, og det kan give andre faktorer til at påtage sig større betydning senere [20], [49]. Vi udførte også en undergruppe analyse af prøvens størrelse, blev ingen sammenhæng mellem rs5743836 polymorfi og kræftrisiko fundet. I betragtning af betydelig heterogenitet i meta-analyse af rs5743836, bør resultaterne behandles med forsigtighed. Der er behov for store, multietniske og veldesignede undersøgelser for at bekræfte vores nuværende resultater.

SNP rs187084 placeret i promotoren af ​​

TLR9

, skabte en formodet Sp1 bindingssted, som kan være funktionelt relevant [51]. Variant alleler af rs187084 polymorfier kan ændre funktionsevne af

TLR9

[21] og ændre respons på bakterielle patogener og derved varierende interindividuel sygdom modtagelighed [49]. Flere studier har undersøgt virkningen af ​​rs187084 på humane kræftformer, såsom livmoderhalskræft [2], [21], endometriecancer [26], gastrisk cancer [18], akut lymfoblastisk leukæmi [16] og lymfom [27], men de fleste af dem viste ingen signifikante associationer. I den aktuelle undersøgelse, den poolede undersøgelse viste heller ingen signifikant sammenhæng mellem rs187084 polymorfier og kræftrisiko.

For heterogenitet, fandt vi hyppigheden af ​​mindre allel i tilfælde fag var den vigtigste kilde til heterogenitet for rs187084. Mens kræft typer og hyppighed af mindre allel i kontrolpersoner var de vigtigste kilder til heterogenitet for rs5743836. Således bør gennemføres yderligere undersøgelser med store antal deltagere fra flere diskrete regioner og tilstrækkelige cancertyper.

bør overvåges Nogle begrænsninger af denne meta-analyse. Først, de fleste af de tilmeldte undersøgelser kun medtaget sammenslutningen af ​​

TLR9

polymorfier med kræftrisiko og en mere præcis justeret OR for andre kovariater som alder, familie historie, inficere tilstand og miljømæssige faktorer var ikke tilgængelig. For det andet undersøgelserne evaluerede kræftrisiko med rs352140 og rs187084 var begrænset. Derfor gjorde undergruppe analyse med den specifikke kræftform ikke udføres på grund af utilstrækkelige data. For det tredje, for rs5743836, de fleste deltager var kaukasere. Manglende data fra andre etiske gruppe kan føre til en forkert resultat. På grund af den lave frekvens af den mindre allel, er det vanskeligt for analyse ved hjælp af mere genetiske modeller for rs5743836. Endelig har vi ikke fundet et passende genetisk model til at vurdere sammenhængen mellem rs352140 og risikoen for cancer ifølge den Thakkinstian metode. Således bør vores resultater stammer fra genetisk model af rs352140 være diskutabel. På trods af disse begrænsninger, blev denne meta-analyse med metodiske kvalitetsvurdering anvendes og alle undersøgelser, der indgår i denne metaanalyse opfyldt vores udvælgelseskriterier klart. Allel sammenligning og genetiske modeller sammenligning blev anvendt til at vurdere kræftrisikoen med TLR9 polymorfier. For det andet undergrupper analyse af etnicitet, cancertyper og stikprøvestørrelse forudsat bedre viden om

TLR9

polymorfier og kræftrisiko.

Som konklusion, vores meta-analyse viste, at

TLR9

rs352140 var forbundet med øget risiko kræft, især hos kaukasiere, foreslog, at polymorfier i

TLR9

kan spille en rolle i udviklingen af ​​kræft. Eftersom genetiske mangfoldighed og kræft typen var de vigtigste kilder til heterogenitet, er det afgørende, at der skal udføres større og veldesignede multicenter undersøgelser baseret på andre område populationer og tilstrækkelige cancertyper at revurdere foreningen. Desuden yderligere fremtidige undersøgelser bør kombinere med andre potentielle risikofaktorer udvide vores undersøgelser.

Støtte oplysninger

tabel S1. .

PRISMA 2009 tjekliste

doi: 10,1371 /journal.pone.0071785.s001

(DOC)

tabel S2.

Skala for metodisk kvalitetsvurdering

doi:. 10,1371 /journal.pone.0071785.s002

(DOC)

tabel S3. Salg Multiple sammenligninger af genotype effekter

doi:. 10,1371 /journal.pone.0071785.s003

(DOC)

Tabel S4.

Stratificeret analyse af

TLR9

polymorfier med kræftrisiko

doi:. 10,1371 /journal.pone.0071785.s004

(DOC)