PLoS ONE: Aspirin i Primary Forebyggelse af kardiovaskulær sygdom og kræft: En systematisk gennemgang af Balance of Evidence fra Anmeldelser af randomiseret Trials

Abstrakt

Baggrund

Aspirin er blevet anbefalet til primær forebyggelse af hjerte-kar-sygdom (CVD) og kræft, men samlede fordele er uklare. Vi havde til formål at bruge nye metoder til at revurdere balancen mellem fordele og ulemper ved aspirin bruge beviser fra randomiserede, kontrollerede forsøg, systematiske reviews og meta-analyser.

Metoder og Resultater

Datakilder inkluderet ti elektroniske bibliografiske databaser, kontakt med eksperter, og kontrol af referencelister af inkluderede studier. Søgninger blev gennemført i september 2012 og begrænses til publikationer siden 2008. Af 2572 potentielt relevante papirer 27 mødte inklusionskriterierne. Meta-analyse af kontrol våben til at estimere hændelser blev modellering af død af alle årsager og l’Abbé plots at estimere heterogenitet foretaget. Absolutte fordele og ulemper var lave: 60-84 store CVD arrangementer og 34-36 kolorektal cancer dødsfald per 100.000 personår blev afværget, mens 46-49 større blødninger og 68-117 gastrointestinale blødninger er afholdt. Reduktioner i død af alle årsager var mindre og usikker (Hazard Ratio 0,96; 95% CI: 0,90-1,02 på 20 år, Relativ Risiko [RR] 0,94, 95% CI: 0,88-1,00 på 8 år); der var en ikke-signifikant ændring i den totale CVD (RR 0,85, 95% CI: 0,69-1,06) og ændring i total mortalitet cancer varierede fra 0,76 (95% CI: 0,66 til 0,88) til 0,93 (95% CI: 0,84-1,03 ) afhængig af follow-up tid og undersøgelser inkluderet. Risici blev forøget med 37% for gastrointestinale blødninger (RR 1,37, 95% CI: 1,15-1,62), 54% -66% for store blødninger (Rate Ratio fra IPD-analyse 1,54, 95% CI: 1,30-1,82, og RR 1,62, 95% CI: 1,31-2,00), og 32% -38% for hjerneblødning (Rate Ratio fra IPD-analyse 1,32; 95% CI: 1,00-1,74; RR 1,38; 95% CI: 1,01-1,82)

Konklusioner

Resultaterne indikerer små absolutte effekter af aspirin i forhold til byrden af ​​disse sygdomme. Når der anvendes aspirin til primær forebyggelse af CVD de absolutte skader overstige fordelene. Estimater af kræft fordel stole på selektiv retrospektiv re-analyse af RCT og er behov for mere information

Henvisning:. Sutcliffe P, Connock M, Gurung T, Freeman K, Johnson S, Ngianga-Bakwin K, et al. (2013) Aspirin i primær forebyggelse af hjertekarsygdomme og kræft: En systematisk gennemgang af Balance of Evidence fra Anmeldelser af randomiserede forsøg. PLoS ONE 8 (12): e81970. doi: 10,1371 /journal.pone.0081970

Redaktør: James M Wright, University of British Columbia, Canada

Modtaget: August 15, 2013; Accepteret: 18 Oktober 2013; Udgivet: December 5, 2013 |

Copyright: © 2013 Sutcliffe et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette projekt blev bestilt af NIHR MTV-programmet som projektnummer HTA11 /130/02. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Kræft og hjerte-kar-sygdom (CVD) er en tung byrde på verdensplan i sygelighed, dødelighed og omkostninger [1]. Anvendelse af primære forebyggende foranstaltninger derfor har potentiale for en stor indflydelse. En række randomiserede kontrollerede forsøg (RCT) og retningslinjer er offentliggjort på brugen af ​​aspirin til forebyggelse primær CVD [2,3,4,5,6,7,8,9,10,11]. På det seneste har man satset på muligheden for, at profylaktisk aspirin kan have en rolle i den primære forebyggelse af cancer, især colorectal cancer selvom mekanismerne bag en potentiel kemo-forebyggende virkning er uklare [12,13].

Uønskede eller skadelige virkninger, såsom blødning og mavesmerter kan også skyldes at tage aspirin [14]. Det er især vigtigt at kende risikoen for skadelige virkninger, når de overvejer en intervention for primær forebyggelse, da per definition vil det blive brugt af en population folk, der er godt og fri for CVD eller kræft.

Selvom internationalt retningslinjer har vedtaget forskellige holdninger på profylaktisk aspirin, anbefaler ingen retningslinjer øjeblikket rutinemæssig brug af aspirin tværs den voksne befolkning for primær forebyggelse til enten kræft eller CVD. American Heart Association retningslinjer anbefaler aspirin for patienter i “høj risiko” for kardiovaskulære hændelser (dem med en 10-årig risiko for 6-10%) [15].

Med hensyn til forebyggelse af kræft, det amerikanske National Cancer Institute, at forskning er i gang for at fastlægge den rolle, aspirin i forebyggelsen af ​​kræft [16], og den amerikanske Forebyggende Services Task Force (USPSTF) anbefaler mod rutinemæssig brug af aspirin og non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID) for at forhindre tyktarmskræft hos personer med gennemsnitlig risiko [17].

Tidligere systematiske anmeldelser enten adresseret aspirin til primær forebyggelse af CVD eller for nylig har fokuseret på aspirin i primær forebyggelse af kræft. Ingen oversigt har syntetiseret beviser fra begge sæt anmeldelser og metaanalyser. Vi havde til formål at udfylde dette hul og at udvide tidligere analyser på dette område ved hjælp af alternative metoder. Vi foretog – a) meta-analyse af kontrol våben for at bruge puljede skøn i beregningen af ​​begivenheden, der opstår mellem aspirin og kontrolgrupper; b) modellering af virkningen af ​​aspirin på livet tid dødelighed; og c) L’Abbé plotter at udforske mellem-studie heterogenitet.

Metoder

Standard systematisk metode blev anvendt. Denne systematiske gennemgang blev styret af en protokol, der blev udarbejdet på forhånd og eksternt revideret før brug.

Datakilder og søgninger

Vi søgte elektroniske bibliografiske databaser, kontaktede eksperter på området, og gransket referencer inkluderede studier. En iterativ fremgangsmåde blev brugt til at udvikle søgestrategien dækker begreberne »aspirin” og “forebyggelse” (se tabel S1) med input fra kliniske rådgivere, en erfaren information specialist og tidligere systematiske [18,20].

Søgninger, foretaget i september 2012, udført i MEDLINE; MEDLINE In-Process Andre ikke-indekseret Citater; EMBASE; Cochrane Database over Systematiske Anmeldelser (CDRS); CENTRAL; DARE, NHS EED, MTV databaser (NHS-CRD); Science Citation Index og Conference Proceedings (Web of Science); UKCRN Portefølje Database og Clinical Trials.gov. Citation søgninger i inkluderede studier blev foretaget ved hjælp af Web of Science citation søgning. Referencelister fra relevante undersøgelser og relevante oversigtsartikler udelukket på abstrakte blev kontrolleret. Søgninger var begrænset til RCT, metaanalyser og systematiske reviews siden 2008, er baseret på timingen af ​​de seneste omfattende systematiske.

Undersøgelse Valg

Titler og abstracts blev vurderet til optagelse af to korrekturlæsere uafhængigt med uoverensstemmelser løses ved fuld offentliggørelse gennemgang, konsensus-aftalen og diskussion med en tredje korrekturlæser. RCTs, systematiske reviews og meta-analyser af RCTs blev medtaget. Undersøgelser blev defineret som primær forebyggelse, hvis deltagere med tidligere CVD eller relevante kræftformer blev udelukket (eller var separat identificerbar og kan udelukkes) eller repræsenteret 20% af inkluderet deltagere. For at blive optaget, systematiske måtte indberette data fra studier separat og mindst 50% af undersøgelserne skulle være støtteberettigede RCT. Systematiske skulle rapportere mindst en af ​​følgende: a) søgestrategi; b) optagelse /eksklusionskriterier; c) metode til kvalitetsvurdering; eller d) fremgangsmåde til data syntese.

Befolkning.

Voksne i alderen over 18 år uden klinisk CVD (etableret eller symptomatisk), eller voksne i alderen over 18 år uden cancer (etableret eller symptomatisk).

Intervention.

interventionen var aspirin (nogen dosering, herunder alternativ dag terapi) taget profylaktisk til primær forebyggelse af kræft eller CVD. Undersøgelser rapportering aspirin kombinationsbehandling (fx aspirin kombineret med en anden antitrombotisk middel) blev kun inkluderet, hvis separat placebo og aspirin-only behandlingsgrupper blev rapporteret særskilt; i hvilket tilfælde kun data fra disse grupper blev inkluderet. Komparatoren var placebo; ingen aspirin; ingen anden behandling eller normal pleje

Resultater

Resultater af interesse var:.. død af alle årsager; forekomst og dødelighed af hjerte-kar-sygdom eller kræft, og eventuelle indberettede skader.

Dataudtræk og kvalitetsvurdering

Data blev udtrukket uafhængigt af en korrekturlæser og kontrolleres af en anden korrekturlæser (ved hjælp af en tilpasset udtræk ark [21] og information fra tidligere anmeldelser [18,19,20 ]). Oversigtstabeller viser alle resultater blev bygget. Kvalitetskriterier blev anvendt uafhængigt af to korrekturlæsere og en aftalt generel kvalitetsvurdering blev bestemt for hver papir. Systematiske anmeldelser var kvalitet vurderet ved hjælp af NHS CRD værktøjet [21] og RCTs var kvalitet vurderet ved hjælp af Cochrane Risiko for Bias værktøjet [22].

data Syntese og analyse

En narrativ overblik og analyse af inkluderet systematiske reviews og metaanalyser blev gennemført, suppleret med yderligere meta-analyse. Særlig opmærksomhed var fokuseret på rapportering af skadelige begivenheder, herunder de overordnede tal og proportioner; rækken af ​​skadelige hændelser, definitioner beskæftiget i primære studier. Vi fandt, at definitionen og nomenklatur af forskellige kvaliteter af blødning varierede noget mellem inkluderet systematiske; men der syntes bred lighed på tværs systematiske reviews og vi har været anvendt nomenklatur vedtaget anmeldelse forfattere. Inden for de primære undersøgelser konstatering af blødninger var generelt fra patientspørgeskemaer eller fra praktiserende optegnelser eller var uklart. Adskillige primære undersøgelser forudsat detalje med hensyn blødninger; for eksempel i de Kvinders Health Study [9] data for GI blødninger kræver transfusion blev rapporteret og i AAA undersøgelse [10] en statistisk signifikant stigning i større blødninger i aspirin-gruppen, mens der ikke var udsigt til en væsentlig forskel udvikle til den primære resultatet resulterede i for tidlig afbrydelse af forsøget.

meta-analyser, herunder kumulative metaanalyse af undersøgelser for at identificere ændringer gennem tiden, studietrin meta-analyser for at undersøge relative indflydelse af individuelle RCTs. Sonderende multi-variable meta-regression blev foretaget. Analyser blev udført ved hjælp af STATA version 11 software [23]. På grund af den kliniske heterogenitet blev en tilfældige effekter model, der anvendes [24]. Vi meta-analyseret risiko for hændelser i komparator armene på forsøg med faste og tilfældige effekter metaanalyse og brugte resulterer puljede estimater til beregning begivenhed, der opstår mellem armene (se nedenfor). Vi modelleret virkningen af ​​aspirin på livet tid død af alle årsager og undersøgt heterogenitet blandt undersøgelser og risikoen for begivenheder i hvert forsøg arm for at bruge l’Abbé plots. Statistisk heterogenitet ud over det forventede tilfældigt blev estimeret med I

2 [25].

Kvantificering absolutte fordele og ulemper.

Vi re-analyseret rapporterede studie-niveau data (se tabel S2 for metoder), for således at estimere virkningerne af aspirin om antallet af resultatet hændelser under hensyntagen års opfølgning. I den aggregerede metode opsummerede vi hændelser og patienter på tværs af undersøgelser i hvert forsøg arm (hændelser pr person) og divideres dette med anslåede samlede opfølgning (hver undersøgelse opfølgning blev vægtet efter antal deltagere). Ved en alternativ metode brugte vi pooled skøn over risikoen for en hændelse i kontrolgruppen (se figur S1) sammen med det rapporterede risikoforhold eller odds ratio for resultatet, for at generere forskellen i antallet af arrangementer. Dette blev derefter indstillet til arrangementer om året ved at dividere med det vægtede opfølgning. De to metoder, der generelt produceres meget tilsvarende. Numre, der er nødvendige for at behandle (NNT) og tal, der er nødvendige for at skade (NNH) blev anslået [22]. Absolutte forskelle i hændelser blev normaliseret til begivenheder afværget eller begivenheder afholdt til 10.000 mennesker fulgte op i 10 år, og disse blev estimeret for hvert resultat (død af alle årsager, kræft dødelighed kolorektal cancer dødelighed myokardieinfarkt, slagtilfælde eller kardiovaskulær mortalitet; alt koronar hjertesygdom, ikke-triviel bløder, store bleed; mave-tarm blødning, og hæmoragisk apopleksi). UK Office of National Statistics data26 blev brugt til at estimere for overlevelse af en 50 årige kohorte. Dette blev udstyret med en Gompertz fordeling. Skøn over virkningen af ​​aspirin på dødeligheden blev foretaget ved at justere skalaen parameter Gompertz ifølge hazard og odds ratio for død af alle årsager rapporteret i de inkluderede studier.

Resultater

Vi identificerede 2572 potentielt relevante papirer, hvoraf 2545 blev fjernet ved titel, abstract, eller fuld papir støvtætte resulterer i 27 papirer, som opfyldte inklusionskriterierne (se figur 1). Disse undersøgelser omfattede 22 systematiske reviews og meta-analyser af brugen af ​​aspirin til primær forebyggelse af CVD (n = 9) eller cancer (n = 6) og eller CVD hos patienter med diabetes (n = 7). Vi kiggede efter indlæg 2008 RCT i tilfælde vores inkluderet systematiske havde undladt at medtage samtidigt offentliggjorte primære studier. Fem indlæg 2008 RCT blev identificeret: tre berørte brug af aspirin til primær forebyggelse af CVD, en af ​​disse var en konstituerende undersøgelse i flere af vores inkluderet systematiske mens de to andre tilføjede ingen nye data (en var en pilotundersøgelse med begrænset resultat reportage og den anden en post-hoc modellering undersøgelse); de to andre indlæg 2008 berørte aspirin til primær forebyggelse af CVD hos patienter med diabetes og begge RCT var konstituerende studier i flere af de vores inkluderet systematiske reviews. Vi fandt ingen indlæg 2008 RCTs behandler primær forebyggelse af kræft med aspirin og der var ingen pre 2008 RCT hvor aspirin var den intervention for primær forebyggelse af kræft. Alle forebyggelse identificeret kræft systematiske vurderes reduktion i forekomsten af ​​kræft og dødelighed med tilbagevirkende kraft gennem re-analyse af RCT af aspirin til primær forebyggelse af CVD

Key

:. CVD = Hjerte-kar-sygdomme; RCT = Randomiserede kontrollerede forsøg; SR = Systematisk Anmeldelse

* Af de 27 omfattede publikationer: a.) CVD, SR = 9, RCT = 3; b) Cancer, SR = 6; og c) Diabetes, SR = 7, RCT = 2. ** Et papir blev identificeret fra vurdering af referencelister af udstødte papirer, var dette blevet udelukket på abstrakt støvtætte, men blev ikke anset for relevant, før læsning papiret fuldt ud.

Karakteristik af inkluderede studier

ni systematiske reviews og tre indlæg 2008 RCTs, der vurderede effekter af aspirin på CVD dødelighed og forekomst dækket publikationsdatoer spænder 2008-2012 (tabel S8) . Alle systematiske forudsat et klart mål; rapportering af metoder varieret, med en række studier ikke at rapportere: a) søgestrategien (n = 3), b) inklusionskriterier (n = 3); og c) vurdering kvalitet (n = 5). En bred vifte af resultatmål blev rapporteret. Hovedparten af ​​systematiske reviews ikke klart skelne mellem primære og sekundære udfald, og der var en mangel på klarhed og konsekvens på definitioner af skadelige hændelser (fx hæmoragisk slagtilfælde, mave bleed, større bleed). Disse ni systematiske konsekvent rapporteret på ni (eller en delmængde af ni) RCT afhængigt af året, at meta-analyse blev foretaget. De RCTs er: POPADAD [3], BDT [2], JPAD [4], AAA [10], HOT [5], TPT [6], PPP [7], PHS [8], og WHS [9], dækker publikationsdatoer spænder 1988-2010; yderligere detaljer om disse ni primære undersøgelser er tilvejebragt i tabel 1.

studieår offentliggjort

Aspirin dosis mg *

Kontrol arm

Køn% mænd

Design

Aktuel ryger%

Yderligere behandlinger

Deltagere

BDT 1988 [2] 300 eller 500No placebo100Open label31Nonen = 5,139PHS 1989 [8] 325 eodPlacebo100 Dobbelt blind11Beta-carotenen = 22,071HOT 1998 [5] 75 Placebo53 Dobbelt blind16Various ** n = 18,790TPT 1998 [6] 75Placebo100 Dobbelt blind41Warfarinn = 5,058PPP 2001 [7] 100No Placebo42 Open label15Vitamin En = 4,495WHS 2005 [9] 100 EOD Placebo0 Dobbelt blind10.1Vitamin E n = 39,876Beta-carotenePOPADAD 2008 [3] 100Placebo44 Dobbelt blind32Antioxidantn = 1,276JPAD 2008 [4] 81 eller 100No placebo55Open label4.4Nonen = 2,539AAA 2010 [10] 100Placebo28 Dobbelt blind33Nonen = 3,350Table 1. Aspirin dosis og deltager karakteristika i de 9 RCTs for primær forebyggelse.

BDT = britiske Læger Trial (BMJ 296.313) ; PHS = Lægens Health Study (NEJM 321, 129); HOT = Hypertension Optimal behandling (Lancet 351, 1755); Forebyggelse Trial TPT = Trombose (Lancet 351, 233); Forebyggelse Projekt PPP = Primær (Lancet 357, 89); WHS = Women Health Study (NEJM 352, 1293); POPADAD = Forebyggelse af Progression af arteriel sygdom og diabetes (BMJ 337, a1840); JPAD = japansk Primær forebyggelse af åreforkalkning med aspirin for Diabetes (JAMA 300, 2134); AAA = Aspirin for Asymptomatisk Åreforkalkning (JAMA 303, 841) * aspirin taget hver dag medmindre andet er angivet; EOD = hver anden dag; ** Behandlinger for at opnå et mål blodtryk CSV Hent CSV

Vi identificerede seks systematiske vurdering af effekten af ​​aspirin på kræft dødelighed og forekomst (tabel S9). Alle disse anmeldelser brugte RCT, hvor det primære resultat ikke var kræft. Fem af de seks anmeldelser blev afledt af det samme team af efterforskere [13,20,27,28,29]. Kvalitet blev generelt vurderet så højt [13,20,28,29].

Der var syv systematiske reviews [30,31,32,33,34,35,36] og to indlæg 2008 RCTs [3, 4] bedømme effekten af ​​aspirin i primær forebyggelse af CVD hændelser hos patienter med diabetes (tabel S10). Begge RCT var konstituerende studier i de fleste af de systematiske reviews.

Oplysninger om de 22 systematiske reviews kan findes i tabeller S8, S9, og S10. Et resumé af kvalitetsvurdering ratings i forhold til at studere design og sygdom område er fastsat i tabel S3-S7. Kvalitet ratings var generelt høj. Salg

Evidence Syntese

Relative effekter: fordele

I CVD primær forebyggelse, metaanalyser demonstrerede reducerede risici spænder fra 6% for død af alle årsager, RR 0,94, 95. % konfidensinterval (CI): 0,88-1,00 [37] til 10% for større kardiovaskulære hændelser RR 0,90, 95% CI: 0,85-0,96 [19], mens odds ratio (OR) for total CVD inkluderet en null effekt, eller skade fra aspirin (OR 0,85, 95% CI: 0,69-1,06 [18] og OR 0,86 95% CI: 0,74-1,01 [38]) (se tabel 2). I kumulativ metaanalyse vises odds ratio for total CVD gradvist at have henvendt sig til nul effekt i de senere år med ophobning af senere undersøgelser (Figur 2). Tidlige studier havde tendens til at være mere gunstige. Dette kan tilskrives en forbedring behandlinger for CVD gennem årene eller ændringer i underliggende risikofaktorer og livsstilsfaktorer som foreslået f.eks ved Seshasai et al. (2012) [38] og andre.

Udgivet undersøgelser og Rapporterede samlede skøn Vejviser Re-analyse af de indberettede data

EVENTAuthor (N undersøgelser) Pooled estimat (95% CI) NNTNNHAbsolute Forskel (% /patientår) person års udsættelse for en mindre eller en ekstra eventEvents afværget eller begivenheder afholdt til 10.000 personer blev fulgt op i 10 yearsAll-årsag mortalityRaju [37] (9) RR 0,94 (0,88-1,00) 314 ** 2752 * 36 * 2172 ** 46 ** All-årsag mortalityBerger [19] (9) RR 0,94 (0,89-1,00) 318 ** 2996 * 33 * 2198 ** 46 ** All-årsag mortalityRothwell [28] ^ (8) OR 0,92 (0,85-1,00) 85 * 75 ** All-årsag mortalityRothwell [28] ^^ (3) HR 0,96 (0,90-1,02) Kræft dødelighed ~ 7 år følge op Seshasai [38] (8) OR 0,93 (0,84-1,03) 677 ** 5974 * 17 * 4779 ** 21 ** Cancer mortalityRothwell [28] ^ (8) OR 0,79 (0.68-0.92) 85 * 54 ** Kræft mortalityRothwell [28] ^^ (3) HR 0,80 (0,72-0,88 ) kræft mortalityRothwell [20] ^ (51) OR 0,84 (0,75-0,94) 319 ** 25 * (36 antager betyde opfølgning 7 år) 31 ** (44 antager betyde opfølgning 7 år) Colo-rektal cancer død ~ 20 år følger op Rothwell [13] (4) OR 0,66 (0,51-0,85) 0,034 *** 34 * 360.036MI /slag /CV deathATT [41] IPD (6) RAR 0,88 (0,82-0,94) -0.061,66760MI /slagtilfælde /CV deathBerger [19] (9) RR 0,90 (0,85-0,96) 171 ** 1,676 * 60 * 1.184 ** 84 ** Samlet CHDSeshasai [38] (9) eller 0,86 226 ** 2.146 * 47 * (0,74-1,01 ) 1564 ** 64 ** I alt CHDBartolucci [18] (9) OR 0,85 (0,69-1,06) NCNCNCNon-trivielle bleedSeshasai [38] (9) OR 1,31 (1,14-1,50) 146 ** 562.178 * 1010 ** 99 ** Major bleedBerger [19] (9) RR 1,62 293 ** 2,08248 * (1,31-2,00) 2,20849 ** Major bleedRaju [37] (7) RR 1,66 312 ** 2078 * 48 * (1.41-1.95) 2186 ** 46 ** Major bleedATT [41] IPD (6) RAR 1,54 (1,30-1,82) 0.030333330GI bleedRaju [37] (8) RR 1,37 (1.15-1.62) 211 * 853 ** 117 ** 1476 * 68 * hæmoragisk slagtilfælde Raju [37] (8) RR 1,36 (1.01-1.82) 534 * 10.516 * 10 * 4.080 ** 25 ** hæmoragisk strokeBerger [19] (8) RR 1,35 (1.01-1.82) 1421 * 11.165 ** 9 ** 10.798 * 9 * hæmoragisk strokeATT [41] IPD (6) RAR 1,32 (1,00-1,74) 0,01

#

10

#

0,00818

# #

8

##

tabel 2. Resultater fra CVD og kræft systematiske:. alle sammenligninger aspirin vs. kontrol

CHD = koronar hjertesygdom; MI = myokardieinfarkt; GI = gastrointestinal; RAR = rate ratio; RR = risiko forhold; OR = odds ratio; HR = hazard ratio; NC = ikke beregnet, fordi enkelte patients og hændelsesnumrene ikke rapporteret * samlet metode.; ** Alternativ metode; *** Samlede data fra figur 1 af Rothwell 2010 [13] (119 kolorektale dødsfald /8282 aspirin brugere og 121colorectal dødsfald /5751 aspirin “ikke-brugere”, over 20 års opfølgning (herunder ca. 5 års planlagte aspirin brug) ; # baseret på afrundet data ## baseret på uafrundede aggregerede data ^ antager middelværdi opfølgning på 10 år ^^ opfølgning 20 år. cancer dødeligheden refererer til død uanset kræft CSV Hent CSV

Undersøgelser ordnet efter rekruttering år (data fra Seshasai et al., 2012) [38].

Tilsyneladende cancer fordele viste sig efter omkring fem år fra starten af ​​behandlingen. Den rapporterede samlet ELLER for total dødelighed kræft var 0,93 (95 % CI: 0,84-1,03), når betyde opfølgning var på seks til syv år [38] med længere følge op (op til 20 år), en hazard ratio på 0,80, (95% CI: 0,72 til 0,88) er blevet rapporteret. . [28] OR for inden retssagen kræft død i otte forsøg (25,570 personer) var 0,79, 95% CI: 0,68-0,92 [28]. Imidlertid blev de store kvinders sundhed undersøgelse og Lægens Health studie udeladt [39,40]. Tilsammen disse undersøgelser rapporteret på næsten 62.000 personer og brugt alternativ-dages dosering [39], [40]. Relative gavnlige virkninger var mest slående for kolorektal kræftdødelighed hvor en OR på 0,66 (95% CI 0,9-1,02) blev rapporteret [13] (se tabel 2). Denne undersøgelse udeladt også de to største undersøgelser, hvor aspirin blev givet hver anden dag [39], [40]. Når disse to store undersøgelser blev inkluderet, skøn over kolorektal cancer incidens faldt og blev ikke-signifikant tyder på, at aspirin kan øge samt reducere risikoen. Den hazard ratio for død af alle årsager til tre langtidsstudier på 20 år var også ikke-signifikant (0,96, 95% CI: 0,90-1,02) [28]. Forfatterne antaget, at dette negative resultat kan skyldes en rebound effekt efter tilbagetrækning fra aspirin brug.

l’Abbé plots angivet betydelig heterogenitet mellem studier i hændelser for alle udfald (død af alle årsager, kræft dødelighed , større CVD events) (se figur S2). Meta-analyser, hvor hver undersøgelse igen blev udeladt fra poolede skøn viste, at flere store undersøgelser (f.eks, WHS [9], PHS [8]) var meget indflydelsesrige i fastlæggelsen resultater af meta-analyser for nogle udfald (Figur S2).

relative virkninger:. Harms

Undersøgelse niveau metaanalyser af ni forsøg viste en 62% RR 1,62, 95% CI 1,31-2,00) [19] og 66% øget risiko for en større bløder fra aspirin brug (RR 1,66, 95% CI 1,41-1,95) [37]. Individuelle patientdata (IPD) metaanalyse af seks forsøg foreslået en tilsvarende øget begivenhed på 54% (Rate Ratio 1,54, 95% CI 1,30-1,82) [41]. Øget risiko for en gastrointestinal blødning blev anslået til at være 37% (studietrin analyse af 8 forsøg, RR 1,37, 95% CI 1,15 til 1,62) [37]. Den anslåede øget risiko for en hæmoragisk apopleksi varierede fra 32% (IPD-analyse af 6 forsøg; Rate Ratio 1,32, 95% CI 1,00-1,74) [41] til 37% (studietrin analyse af 8 forsøg, RR 1,37, 95% CI 1,15-1,62) [37]. .

absolutte antal hændelser afværget eller afholdt ved brug af aspirin

ATT forfattere [41] rapporterede hastigheden af ​​afværget og afholdte arrangementer i% /person år; således en absolut forskel (aspirin – kontrol) på -0,06% svarer til 0,06 hændelser undgås pr 100 patientår eksponering. Men denne analyse omfattede kun seks af de centrale ni forsøg øjeblikket er til rådighed [41]. Baseret på vores re-analyse ved hjælp rapporteret undersøgelser [13,19,20,28,37,38] fandt vi antallet af begivenheder afværget efter opfølgning af 10.000 mennesker over ti år var: 33 til 46 dødsfald (uanset årsag), 60 til 84 større kardiovaskulære hændelser (MI eller slagtilfælde eller kardiovaskulær død), 47 til 64 i alt CVD hændelser (større kardiovaskulære hændelser som komposit af ikke-fatal MI, ikke-fatalt slagtilfælde eller kardiovaskulær død), 34 til 36 kolorektal kræftdødsfald og 17 til 85 dødsfald fra enhver kræft (det første estimat fra studiet niveau data indberettet af Seshasai [38] med omkring 7 år betyder opfølgning og den anden fra IPD analysedata rapporteret af Rothwell [28] med omkring 10 år opfølgning). Kræft resultater blev primært konstateret fra retrospektiv analyse af medicinske journaler. Antallet af skadelige hændelser afholdt pr 10.000 mennesker i 10 år var: 46 til 49 større blødninger, 68 til 117 gastrointestinale blødninger, og 8 – 10 hæmoragiske slagtilfælde. Anslået hændelser (både positive og negative) forekom med en sats på et par snese begivenheder per 100.000 personår, bortset mave blødninger som synes at forekomme ved noget højere 68 til 117 pr 100.000 personår. Disse værdier repræsenterer “bedste point” skøn og selvom baseret på den mest komplette tilgængelige systematisk review beviser er forbundet med betydelig usikkerhed. Tabel 2 viser disse fund.

Sammensatte primære resultater i primær forebyggelse af CVD i diabetes viser, at for alle syv af de inkluderede systematiske reviews og metaanalyser, alle øverste 95% konfidensintervaller omfattede muligheden for nogen forbedring , og for nogle, konfidensintervaller klart indebar muligheden for en større risiko fra aspirin [30,31,32].

Vi anslået betyde leveår over en levetid tidshorisont hjælp dødelighed data fra evaluerede undersøgelser (tabel 2) og overlevelsesdata [26] for 50-årige beskrives ved hjælp af en Gompertz distribution (Figur 3). Brug den rapporterede poolede odds ratio på 0,94 for død af alle årsager fra tidligere metaanalyser [19,38] og under forudsætning af et gennemsnit på 10 år følger op, er en gennemsnitlig levetid gevinst på omkring 6 måneder genererede (forskel i arealet under kurverne ) (figur 3). Ved at anvende 20 år død af alle årsager HR på 0,96 baseret på IPD [28] en lavere gevinst på ca. 4,3 måned er opnået. Det skal erindres, at den øvre 95% konfidensinterval på denne hazard ratio omfatter en null effekt. denne langsigtede dødelighed data således ikke give en overbevisende sag for aspirin beskyttelse mod CVD og kræft dødelighed.

Symboler repræsenterer britiske ONS overlevelse for 50 årige individer; den optrukne linje er en Gompertz tilpasning til ONS data; den stiplede linje repræsenterer overlevelsen af ​​aspirin brugere baseret på en ti år eller for død af alle årsager til 0,94 (Seshasai [38] Berger [19]) og modelleret holde skala parameter for Gompertz passer konstant. Forskellen i området under de faste og stiplede kurver repræsenterer den gennemsnitlige gevinst i livet i løbet af en levetid tidshorisont.

Diskussion

Oversigt over væsentligste resultater

Vi sigter til oversigten publicerede systematiske som behandles spørgsmålene om primær forebyggelse af kræft og CVD med aspirin og supplere disse med beviser offentliggjort efter offentliggørelsen. Vi undersøgte og syntetiseret beviser om risici og fordele ved aspirin for primær forebyggelse og fandt, at fordelene ved aspirin til primær forebyggelse af CVD er beskedne, forbliver statistisk usikkerhed, og er en størrelsesorden mindre end observeret for sekundær forebyggelse af CVD. I modsætning hertil skader (især blødning) forekommer ved en højere frekvens (tilsyneladende meget høj frekvens i nogle populationer) og estimerede priser er baseret på stærkere beviser.

Undersøgelser, som bruger en blanding af IPD og studietrin analyser af RCT nu pege på en mulig primær beskyttelse mod flere kræftformer (navnlig tyktarmskræft) udgår efter omkring fem år af aspirin brug. Imidlertid bør disse undersøgelser ses med forsigtighed, da de udelukkede data fra de to største forsøg primær forebyggelse [8,9], som hver især viser få tegn på beskyttelse kræft ved aspirin efter ≥ 10 år opfølgende [39,40] . Fordi disse er retrospektive re-analyser af undersøgelser rettet mod en anden primære resultat, og hvor streng tilfælde konstatering efter længere sigt opfølgning ikke kan verificeres, kan selektionsbias være i drift. Det er i praksis mennesker, der lider gastrointestinale problemer eller mindre blødning kan selv vælge at afbryde aspirin brug, forstyrre fordelene ved ækvivalens tillagt ved randomisering mellem interventions- og kontrolgrupper.

Vi fandt, at absolutte fordele og risici ved aspirin brug, anslået ved hjælp af forskellige metoder, er sjældne, (normalt snesevis af hændelser per 100.000 personår opfølgning) i forhold til den samlede belastning af de pågældende sygdomme i befolkningen og er fint afbalanceret. Anslåede værdier repræsenterer bedste skøn, og selv baseret på den mest komplette tilgængelige systematisk review beviser er forbundet med betydelige usikkerheder.

Begrænsninger i evidensgrundlaget

Den offentliggjorte RCT evidensbaseret synes ikke at være vokset siden den seneste afsluttede forsøg [10]. Denne dokumentation har været genstand for intens systematisk gennemgang og meta-analyse, herunder mange studie niveau meta-analytisk undersøgelser, en milepæl IPD meta-analyse for CVD [41] og flere publikationer af Rothwell og kolleger for kræft [13,20,28,29 ]. I almindelighed er de offentliggjorte meta-analyser synes at være godt udført og er ajour. Men slutninger og konklusioner er forskellige fra studie til studie. Et tilbagevendende problem med den primære bevis base er muligheden for håndkøb anvendelse af aspirin ved patienter i kontrolgrupperne af undersøgelserne;