PLoS ONE: Gratis Testosteron Drives Cancer Aggressivitet: Beviser fra US Befolkning Studies

Abstrakt

Kræft forekomst og dødelighed er højere hos mænd end hos kvinder, hvilket tyder på, at nogle kønsrelaterede faktorer bag en sådan forskel. For at analysere dette fænomen den seneste Surveillance, Epidemiologi og End Results (SEER) database tjente til at få adgang til kræft overlevelsesdata for den amerikanske befolkning. Patienter med kønsspecifik kræft og med begrænsede oplysninger blev udelukket, og dette faktum begrænsede stikprøvestørrelsen til 1,194,490 patienter. NHANES III forudsat fordelingen af ​​fysiologiske variabler i amerikanske befolkning (n = 29.314). Cox model og Kaplan-Meier-metoden blev brugt til at teste virkningen af ​​køn på overlevelse på tværs af alder, og at beregne kønsspecifikke hazard ratio for at dø af kræft fem år efter diagnosen. Fordelingen af ​​hazard ratio på tværs af alder blev derefter sammenlignet med fordelingen af ​​65 fysiologiske variable vurderet i NHANES III. Spearman og Kolmogorov-Smirnov test vurderede homologi. Kræft overlevelse var lavere hos mænd end hos kvinder i aldersgruppen 17 til 61 år. Risikoen for at dø af cancer hos mænd var omkring 30% højere end for kvinder i samme alder. Denne effekt var kun til stede i sarkomer og epiteliale solide tumorer med fjernt sygdom og effekten var mere fremtrædende i afrikansk-amerikanere end kaukasiere. Sammenlignet med de variabler vurderes i NHANES III studiet, hazard ratio næsten præcis matchede fordelingen af ​​frit testosteron hos mænd; ingen af ​​de andre analyserede variable udviste en lignende homologi. Vores resultater tyder på, at mandlige kønshormoner giver anledning til kræft aggressivitet hos patienter yngre end 61 år

Henvisning:. Shahabi S, han S, Kopf M, Mariani M, Petrini J, Scambia G, et al. (2013) Gratis Testosteron Drives Cancer Aggressivitet: Beviser fra amerikanske befolkningsundersøgelser. PLoS ONE 8 (4): e61955. doi: 10,1371 /journal.pone.0061955

Redaktør: Lars Berglund, Uppsala Clinical Research Center, Sverige

Modtaget: 27. september 2012; Accepteret: 19 marts 2013; Udgivet 24. april, 2013 |

Copyright: © 2013 Shahabi et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev delvist støttet af Ruth C. Donovan Cancer Research Program og af en generøs donation fra Mr. og Mrs. Ruggles og af en bevilling fra Associazione Italiana Ricerca sul Cancro (IG11975). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

I den menneskelige art, hunner har længere levealder end mænd. De seneste amerikanske folketælling data (https://www.census.gov) rapporterer, at mænd har en forventet levetid på 75,5 år og kvinder 80,5 år. I hele denne manuskript, vil vi definere dette fænomen som “gender effekt”. Denne kønseffekt blev maskeret i restance til høje mødredødelighed fra fødsel [1]. Effekten er nu tydeligt i hele den udviklede verden, med den eneste undtagelse er underudviklede lande, hvor sundhedssystemerne ikke er i stand til at begrænse maternelle dødsfald og den forventede levetid er stadig, at observeret i de udviklede lande et århundrede siden [1].

i de sidste to årtier har Surveillance, Epidemiologi og End Resultater (SEER) Program af National cancer Institute indsamlet oplysninger om kræft incidens, prævalens og overlevelse i USA. Den SEER database er frit tilgængelig og består geografiske områder, der repræsenterer 28 procent af den amerikanske befolkning. Det er vores opfattelse, denne database er en nyttig kilde til at løse køn effekt i kræft. En analyse ved anvendelse SEER database Cook et al. i 2009 fokuseret på kønsforskelle i forekomsten af ​​kræft [2]. Denne undersøgelse viste klart, at risikoen for malignitet er højere hos mænd, i forhold til hundyr, for størstedelen af ​​cancere på de fleste aldersgrupper. En anden undersøgelse af Cook et al rettet kræft dødelighed og bemærkede en tendens til en ringere overlevelse hos mænd for et antal af cancere. Forfatterne bemærkede, at denne tendens tendens til at afspejle den tidligere beskrevne mønster i forekomsten af ​​kræft [3]. En begrænsning af disse undersøgelser er, at forfatterne anså køn virkning som konstant gennem livet. Faktisk ved fødslen forskellene efter køn er minimale. Ved puberteten, men med købet af seksuel modenhed, kønsforskelle begynder at dukke op og i sidste ende toppe i løbet af unge voksenliv. Disse forskelle begynder at falde i midten til avanceret voksenalderen, med faldet i gonadic kønshormon produktion.

nationale sundhed og ernæring Undersøgelse Survey (NHANES) er en undersøgelse forskningsprogram foretaget af National Center for Health Statistics til vurdere sundheds- og ernæringstilstand amerikanske befolkning. Undersøgelsen kombinerer interview og fysiske undersøgelser, herunder medicinsk, dental og fysiologiske målinger samt laboratorieundersøgelser administreres af medicinsk personale, hvilket giver et øjebliksbillede af sundhedstilstanden af ​​den amerikanske befolkning.

Vi søgte at løse dette hul i marken ved at bestemme relevansen af ​​køn effekt på overlevelse analyse med hensyn til alder som en kontinuerlig variabel og mulig relation til fysiologiske variable vurderes i NHANES III befolkningsundersøgelse.

Materialer og metoder

SEER database

i april 2012 Meddelelse af 1973-2009 SEER-18 Forskning data i SEER * Stat-version 7.0.9 blev anvendt til denne undersøgelse. Oplysninger fra 3,133,120 patienter blev oprindeligt indsamles og bruges til at analysere fem år årsag-specifikke overlevelse for alle kræft steder defineret i databasen. Case selektion blev defineret som aktivt fulgt sager i databasen forskning med ondartet adfærd og alder ved diagnose af 1 til 84 år. Sager med dødsattest kun eller obduktion kun, sager baseret på flere primærvalg og sager live uden overlevelsestid blev udelukket (n = 189.718). Kun patienter, for hvem der forelå oplysninger om race, tumor stadie, tumortype, køn og alder ved diagnose var inkluderet. Analyse udelukket kønsspecifikke sites (æggestok, endometrie, vaginal, testikler og prostatakræft). Brystkræft ikke var inkluderet på grund af den uforholdsmæssige frekvens efter køn. Nærmere oplysninger om ICD koder af de udelukkede sygdomme er angivet i tabel 1. Dette begrænsede stikprøve til 1,194,490 patienter. SEER klassifikation Årsagen-specifikke død blev sat som definitionen af ​​dødsårsagen. Det primære endepunkt var årsag-specifik overlevelse enkelte patients oprindeligt diagnosticeret kræft site. Årsag-specifik overlevelse blev censureret i sidste opfølgning, December 31, 2009, eller fem år efter diagnosen, alt efter hvad der kom først. For at analysere for kønsbestemte overlevelse forskelle, blev sager stratificeret efter hanner og hunner. Sager blev yderligere stratificeret efter histologiske type og SEER Historisk Stage (LRD Stage) [4].

NHANES III datasæt

NHANES III er det syvende i en række undersøgelser, der begyndte i 1960 til undersøge sundheden af ​​den amerikanske befolkning. NHANES III samplet cirka 40.000 personer fra 1988 til 1994. Et-hundrede tredive variabler i relation til menneskers sundhed blev inkluderet i analysen. Alle variabler blev beregnet som fastsat i datasættet. De variabler taget i betragtning er inkluderet i laboratoriet fil tilgængelig på https://www.cdc.gov/nchs/nhanes/nh3data.htm. Sådanne variabler indberettes med to forskellige skalaer, et i den indfødte skala og den anden efter konvertering i det internationale system af enheder, hvilket repræsenterer 65 uafhængige variable i to forskellige måleenheder. Især frit testosteron indeks blev beregnet i overensstemmelse med formlen FTI (Gratis Testosteron Index) = [(TT /SHBG) * 100], som foreslået af dokument-fil knyttet til datasættet ftp://ftp.cdc.gov/pub/health_statistics /NCHS /NHANES /nhanes3 /25a /sshormon.pdf.

Statistisk analyse

Cox proportionel risiko modeller blev anvendt til at estimere mandlige og kvindelige fare årsag dødelighed, her defineret som dødsårsagen bliver den specifikke kræft oprindeligt diagnosticeret og død er inden for fem år kræft diagnose. En Hazard Ratio (HR) værdi på 1 betyder ingen forskel i forhold til referencen, mens en værdi lavere eller højere end 1 betyder nedsat eller øget risiko hhv. Multivariat analyse model omfattede følgende variabler:. Alder ved diagnose, tumor stadie, kræft type (sarkom, fast tumor eller hæmatologiske malignitet), race og køn

Samlet overlevelse (OS) blev beregnet fra tidspunktet for diagnose til dødsdagen eller fem år efter diagnosen. Medianer og liv tabeller blev beregnet ved hjælp af produktet-limit estimat af Kaplan-Meier-metoden, og Log-Rank test blev anvendt til at vurdere statistisk signifikans. Analyse blev udført ved hjælp af de samme variabler beskrevet ovenfor.

For at vurdere homologi mellem fordelingen af ​​HR på tværs af alder og køn, blev fordelingen af ​​hver parameter analyseres i NHANES III datasæt beregnet over tilgængelige aldersgruppe og Spearman korrelation testen blev beregnet til at detektere tilstedeværelsen af ​​en statistisk signifikant korrelation. For yderligere at vurdere homologi mellem variablerne en ekstra analyse blev udført. To prøver Kolmogorov-Smirnov (KS) test vurderede homologi mellem HR fordeling og fordelingen af ​​en given variabel i NHANES III datasættet. Den null fordeling af denne statistik blev beregnet under nulhypotesen, at prøverne blev udtaget fra den samme fordeling. Da HR og NHANES III variabler forskellige skalaer, blev z-score beregnet for hver variabel i overensstemmelse med følgende ligning :, hvor μ og σ er middelværdi og standardafvigelse for hele befolkningen, henholdsvis. På grund af forskellene i størrelsen af ​​de to databaser, der anvendes til denne undersøgelse (SEER n = 1.194.490; NHANES III n = 29.314) vi brugt teknikken bootstrapping (n = 10.000) prøve fra SEER databasen et lige antal patienter er i stand til matche for hver aldersgruppe størrelsen af ​​NHNAES III-databasen ved anvendelse af R-funktionen censboot [5]. For hver bootstrap blev et KS-test foretaget, og resultaterne er udtrykt som% af homologi, som var% af KS tests der viser, at de to prøver kom fra den samme fordeling. I alle tilfælde det signifikansniveau blev sat til ap værdi. 0,05

Resultater

En multivariat Cox proportional hazard model blev genereret med køn, race, scene, tumortype som kategoriske variable og alder som en kontinuerlig variabel. Resultatet variable var fem år års overlevelse. Efter at have udelukket for kønsspecifikke kræftformer (tabel 1), blev analyseret ca. 1.200.000 sager fra SEER-18 database. Alle variabler i modellen var yderst signifikant på en p 0,00001 (tabel 2). Kaukasiere (HR 0,75 CI 0,74-0,76) havde en bedre overlevelse end afrikansk-amerikanere, mens epiteliale solide tumorer (HR 1.8 CI 1,79-1,83) og sarkomer (HR 1,61 CI 1,57-1,66) viste en dårligere resultat end hæmatologiske maligniteter (reference = 1). Stadium af kræft påvirkes væsentligt udfaldet, med patienter, byder på en tumor med regional (HR 0,84 CI 0,83-0,84) eller lokalt (HR 0,21 CI ,21-,21) involvering har en højere chance for at overleve i forhold til patienter med fjernt metastatisk sygdom. Alder (HR 1,03 CI 1,03-1,03) og køn (HR 1,13 CI 1,12-1,13) havde en marginal, men signifikant effekt, med mænd udviser en mere aggressiv sygdom og en lavere chance (~13%) for at overleve fem år efter diagnosen.

Derefter vedtog vi den samme Cox proportional hazard model og beregnet HR over hele aldersgruppe (0 til 84 år). Som afbildet i fig. 1, vi brugte hunnerne som reference (HR = 1). Ingen signifikante effekter blev bemærket i aldersgruppen 0-17 år. Fra 18 til 41 år, HR steg til gennemsnitligt på omkring 1,5 og begyndte at falde derefter. I en alder af 61 år, HR var under 1,13, ikke signifikant på en alder af 74 år og betydeligt mindre end 1 i en alder af 83 år. Dette førte os til at stratificere patienterne i to aldersgrupper: 17-61 år (tabel 3) og 62-84 år (tabel 4). Vi har anvendt den samme model og igen, fandt, at alle variabler var yderst signifikant ved p 0,00001. Den kønsbestemte effekt var mere fremtrædende i aldersgruppen 17-61 år, med en forskel på omkring 30% i forhold til HR, sammenlignet med patienter, der er fyldt 62 år. For yderligere at undersøge dette fænomen, blev Kaplan-Meier analyse gennemført med samme datasæt. Forskelle i overlevelse mellem hunner og hanner blev beregnet ved hver alder og Log-Rank test blev anvendt til at vurdere, om variation var signifikant ved en p-værdi 0,05 (figur 2, Video S1). Indtil en alder af 17 år, blev ingen signifikante ændringer bemærket. Startende fra 18 år, blev en stigende og statistisk signifikant forskel fundet. Denne effekt toppede omkring 27 år og lidt faldt derefter, forbliver signifikant indtil en alder af 63 år. Efter 70 år, blev det modsatte fænomen bemærket, med mænd med en svag, men signifikant overlevelse fordel. Med hensyn til race grupper, køn effekt var mere fremtrædende i afrikansk-amerikanere end hos kaukasiere (Fig. 3A). Med hensyn til tumortype blev kønseffekt ligeligt repræsenteret i sarcomer og epiteliale solide tumorer, men ikke i hæmatopoietiske maligniteter (fig. 3B). Med hensyn til iscenesættelse, køn effekten var maksimal i de mest aggressive tumorer med metastatisk sygdom, let vises i tumorer med regional engagement og omvendt hos patienter med lokaliseret sygdom, med mænd knap outliving hunner (fig. 3C).

Hvert punkt repræsenterer værdien af ​​HR målt med Cox multivariate model. Søjler angiver CI-intervallet. Green, ikke signifikant; Rød, signifikant (P 0,05). Den stiplede linje er referencen, mens de stiplede angiver HR værdi opnås uden stratificering efter alder (1,126). HR er ikke signifikant i aldersgruppen 1-17. I en alder fra 18 til 61 er det hele tiden højere end 1,126 mens efter 62 er lavere. I en alder af 74 er ikke længere signifikant, bliver igen signifikant efter 83 med en lavere værdi end 1.

En positiv værdi betyder, at kvinder har en overlevelse fordel sammenlignet med mænd. Green, ikke signifikant; Rød, signifikant (P 0,05). I intervallet udstillede 17-63 hanner det værste resultat i forhold til kvinder med forskelle gennemsnitligt mere end 10% indtil en alder af 45.

Den største af kønsforskelle er tydelig i forhold, hvor tumorer er fremhævede ved høj dødelighed. Vejviser

for at identificere potentielle biologiske årsager til køn effekt, analyserede vi en række fysiologiske variabler vurderes i NHANES III studiet befolkning. Alle variabler blev beregnet på tværs af aldersgruppe for den tilgængelige befolkning prøve (n = 29.314). Spearman korrelation test efter køn blev foretaget mellem fordelingen af ​​HR og hver af de NHANES III variable (tabel 5). Den stærkeste korrelation blev bemærket gratis Testosteron Index (FTI) hos mænd med en R-værdi på 0,9 (fig. 4).

Hvert datapunkt (n = 72) er medianen af ​​værdierne for området 12 -84.

homologi mellem HR og NHANES III blev derefter beregnet for alle de tilgængelige variable på tværs af tilgængelige aldersgruppe. KS test vurderede den hypotese, at HR og en given NHANES III parameter fulgt helt eller delvist den samme fordeling. Denne analyse blev udført uafhængigt for hvert køn (tabel 6). Et slående fuld homologi (100%) blev observeret for FTI hos mænd, da de to fordelinger ikke adskiller sig væsentligt på tværs af hele aldersgruppe (fig. 5A). Ingen af ​​de andre variabler udviste en lignende grad af overensstemmelse med HR distribution. Det andet stærkeste homologi blev observeret for hæmoglobin hos mænd (11,9%, fig. 5B), hvor homologien er hovedsagelig begrænset til aldersgruppen 17-27. Bemærkelsesværdige, havde adfærd hæmoglobin hos kvinder ikke har en tilsvarende homologi med HR (Fig 5B.)

(A):. Dobbelt Y diagram rapportering HR (venstre y-aksen, rød) og FTI (højre Y aksen, grøn) i løbet af alder i år (X-aksen). Homologi mellem HR distribution og hæmoglobin (HGB) (B). Dobbelt Y diagram rapportering HR (venstre Y-akse, rød) og HGB (højre Y-akse, grønne mænd, blå hunner). I alder i år (X-aksen)

Diskussion

i denne tid med personlig medicin, er forskningen nu fokuseret på at identificere specifikke biomarkører for at skræddersy den terapeutiske tilgang til både sygdommen og den unikke genetiske makeup af patienten. Dette koncept er hurtigt fremme i onkologi, hvor forskellene i den genetiske sammensætning af en enkelt tumor kan udnyttes til at vælge individuelle målrettede behandlinger. Indtil nu har søgningen efter personlige terapeutiske strategier ikke taget virkningen af ​​køn i betragtning. Vores undersøgelse understreger, at køn kan være ansvarlige for betydelige forskelle i kræft resultat overvejende hos patienter 17-61 år. Disse forskelle er blevet undervurderet i tidligere undersøgelser, der ikke overveje betydningen af ​​alder for køn effekt. Til vores viden, er dette den første undersøgelse, der systematisk undersøger kønseffekt stratificeret i alder som kontinuerlig variabel ved hjælp amerikanske befolkningsdata. Den eneste anden undersøgelse, der har undersøgt køn effekt med henvisning til alder blev gennemført i Europa og fandt en 5% kønsbaseret overlevelse forskel [6], sammenlignet med 30% effekt rapporteret her. Denne uoverensstemmelse kan forklares med den heterogene europæisk database, overrepræsentation af ældre patienter eller undersøgelsen design, hvor aldersgrupper blev valgt vilkårligt [6]. Vores indledende hypotese var, at, hvis til stede, ville kønseffekt være påvirket af alder, da de hormonelle forskelle mellem mænd og kvinder er maksimal i de frugtbare år; på samme måde, vi forventede køn effekten at falde i indflydelse efter disse år. Denne hypotese blev bekræftet af vores analyse, da kønseffekt toppede i de frugtbare år, hvor hormonelle forskelle er maksimal efter køn.

Hvad bestemmer kønseffekt? Hidtil har begrebet hormon-afhængig sygdom er begrænset til prostata og brystkræft, hvor anti-hormon strategier er primære modaliteter for terapi. Vores resultater tyder på, at kønshormoner, mere generelt, kunne være de vigtigste drivkræfter for en malignitet aggressivitet, især når kræft er udviklet i en ung alder, og kan således udnyttes til at øge kræft overlevelsesrater.

En anden vigtig konklusion i vores undersøgelse er, at ud af 65 fysiologiske variabler [7], frit testosteron viste den stærkeste homologi til den for HR. Den kønsbestemte effekt har traditionelt været forklaret at skyldes forskelle i østrogenniveauet i den kvindelige befolkning, med fokus på en kvindelig før eller efter overgangsalderen status. Vores undersøgelse tyder på, at også androgener kan inddrages i at køre køn effekt. Faktisk er mængden af ​​frit testosteron hos mænd er ikke konstant gennem hele livet [8]. Snarere stiger på omkring 17 år, højdepunkt i midten af ​​tyverne, og gradvist falde derefter indtil vender tilbage til før-puberteten niveauet i en alder af 61 år.

I vores undersøgelse, køn effekt var mere fremtrædende i afrikansk-amerikansk end i kaukasiske. I den amerikanske befolkning, unge afrikansk-amerikanere udviser højere knogletæthed og muskelmasse [9], alle parametre, som er blevet relateret til forhøjede androgen niveauer [10]. Samtidig er der også en forøget risiko for prostatacancer hos afro-amerikanere, som er blevet korreleret med højere niveauer af androgener [11]. Af disse grunde kan afrikansk-amerikanere gavne mere af en terapeutisk manipulation af de hormonelle niveauer til formål at øge virkningerne af metastatisk kræft behandlinger. Foruden frit testosteron, bemærkede vi, at også mængden af ​​hæmoglobin vises en signifikant sammenhæng med kønseffekt hos mænd, men ikke hos kvinder. Hæmoglobinniveau er kendt for at afhænge af gratis testosteronniveau hos mænd [12], hvilket vil styrke den biologiske sammenhæng mellem HR tendens hos mænd og cirkulerende androgen niveau.

Hvordan er androgener involveret i dødeligheden af ​​kræft? Her rapporterede vi, at køn effekten er ikke synlig i alle patienter, men kun når sygdommen er solid (epitelial og sarkomer men ikke hæmatologiske maligniteter) og på et fremskredent stadium, som vil kræve yderligere behandlinger. Dette faktum tyder på tilstedeværelsen af ​​et forhold mellem køn effekt og respons /resistens over for behandlinger, der anvendes til metastatiske cancere. For nylig har androgener blevet rapporteret at aktivere en prosurvival vej i kolorektal cancer gennem overekspression af klasse III og V-p-tubulin isotyper [13]. Klasse III β-tubulin er en adaptiv overlevelse vej til en barsk mikromiljø bragt af hypoxi [14] og dårlig næringsstofforsyning [15]. I denne sammenhæng kunne androgener aktivere en overlevelse pathway uanset udsættelse for et sådant mikromiljø, hvilket gør en cancer mere aggressiv og modstandsdygtig over for anoikis, som forekommer i fastsættelsen af ​​lavt iltindhold og næringstilførsel. Dette ville gøre det muligt for kræftceller til at metastaserer lokalt og fjernt og flygte fra kræftbehandling. Disse processer kan etablere en biologisk grund til at forklare en androgen-afhængige køn effekt.

Men gør østrogenniveau udøve nogle beskyttende virkninger for kræft overlevelse? Denne hypotese, stammer fra Adami og coll. i 1990 [16], ikke direkte kan udelukkes i vores undersøgelse, som NHANES III datasættet ikke analyserede østrogen niveauer i sin kvindelige befolkning. Men andre kvindelige-specifikke kønshormoner, hvis udtryk er direkte relateret til østrogen niveauer, såsom FSH og LH [17], blev undersøgt i NHANES III befolkning. Ingen af ​​disse hormoner udstillet en direkte sammenhæng med HR fordeling med både Spearman og KS-test. Desuden østrogen produktion i kvinder toppe på omkring 12 år [18], og falder på omkring 50-51 års alderen [19], hvilket er tidligere end mønsteret af frit testosteron hos mænd. Sådanne fysiologiske observationer tyder på, at kurven for østrogen produktion ikke svarer til HR fordeling over alderen rapporteret her.

Den største begrænsning i vores undersøgelse er, at alle resultaterne er fordrevet fra patientpopulation undersøgelser og at SEER database og NHANES III omfatter kræftpatienter og raske forsøgspersoner, hhv. Derfor blev vores analyse lavet af to uafhængige delmængder og data kom ikke fra de samme patienter. Imidlertid er en sådan risiko delvist afbødes ved størrelsen af ​​de undersøgte populationer, og det faktum, at de var på vej tværs USA, hvorved den risiko at blive påvirket af specifikke behandlinger leveret i en enkelt institution.

Ikke desto mindre vores data understrege den nye hypotese, at androgener, snarere end østrogener, kunne være førere af køn virkning. En vifte af antiandrogen behandlinger er udviklet til styring af prostatakræft, herunder lægemidler, der også sænker væv produktion af androgener [20]. Vores befolkning undersøgelse understøtter behovet for prospektive kliniske forsøg for at teste, om unge mandlige kræftpatienter (i alderen under 61 år) med metastatisk sygdom kunne drage fordel af terapeutisk modulering af mandlige hormon niveauer.

Støtte Information

Video S1 .

Survival analyse fra alderen 0 til 84. Videoen er genereret af Kaplan-Meier analyse fra dataene i manuskriptet fra alderen 1 til 84, og animationen er opnået med overlapning af de 84 billeder. For hver alder, blå og røde linjer angiver overlevelse kurven for mandlige og kvinder, henholdsvis

doi:. 10,1371 /journal.pone.0061955.s001

(MP4)

Tak

Vi er taknemmelige for Sam Kopf for kritisk læsning. Dette arbejde er dedikeret til Monica DeFeo der mistede sin modige kamp mod kræft i den unge alder af 53.