PLoS ONE: Sammenslutningen af ​​+ 331G /A PgR Polymorfi med Modtagelighed for kvindelige reproduktive Kræft: Beviser fra en Meta-Analysis

Abstrakt

progesteron receptor (PGR), en køn steroid hormon receptor, der binder progesteron er er kritisk for normal udvikling af bryster. PGR (+ 331G /A, rs10895068) promotor polymorfi er forbundet med risiko cancer eventuelt ved at ændre ekspression af progesteronreceptor B isoform. Tidligere undersøgelser har tilvejebragt inkonsistente resultater. For at validere sammenhængen mellem PgR + 331G /A polymorfi og kvindelige reproduktive kræftrisiko (bryst, endometrie og ovariecancer), udførte vi en meta-analyse af 19 studier (19,978 tilfælde og 24,525 kontroller) ved hjælp af CMA Version 2-software. Odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (CIS) blev anvendt til at vurdere styrken af ​​foreninger. De overordnede resultater viste, at varianten allel og genotyper var forbundet med en svag stigning i den samlede kvindelige reproduktive kræftrisiko (A vs G: OR = 1,063, 95% CI = 1,001-1,129; AA + AG vs. GG: OR = 1,067 , 95% CI = 1,002-1,136). Resultaterne tyder på, at PgR + 331G /A polymorfi kan være forbundet med en øget kvindelige reproduktive kræftrisiko

Henvisning:. Chaudhary S, Panda AK, Mishra DR, Mishra SK (2013) sammenslutning af + 331G /A PgR Polymorfi med modtagelighed for kvindelige reproduktive Kræft: Beviser fra en meta-analyse. PLoS ONE 8 (1): e53308. doi: 10,1371 /journal.pone.0053308

Redaktør: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, USA

Modtaget: Juni 25, 2012; Accepteret: November 27, 2012; Udgivet: 22 januar, 2013 |

Copyright: © 2013 Chaudhary et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. SC, AKP og DRM blev støttet af Institut for Bioteknologi, Rådet for videnskabelig og industriel forskning og indiske Råd for Medicinsk Research hhv. Dette arbejde blev støttet af intramuralt tildeling af Institute of Life Sciences, Institut for Bioteknologi, Indiens regering. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne erklærer, at de ikke har nogen interessekonflikt

Introduktion

Det er nu veletableret, at kræft er en multifaktoriel sygdom med en orkestreret forhold mellem genetiske og miljømæssige faktorer [1], [2]. Trods intens undersøgelse, at antallet af kræfttilfælde fortsat dramatisk øge globalt. Ifølge American Cancer Society i 2012, er mere end 500.000 amerikanere forventes at dø af kræft med mere end 1500 dødsfald om dagen [3].

progesteron receptor (PGR) er medlem af en stor ligand-aktiverede familie nuklear receptor karakteriseret ved en central DNA-bindende domæne, et carboxylterminale ligandbindingsdomæne og multipel aktivering (aF) og inhibitoriske (IF) funktionelle elementer. PGR, som er placeret på kromosom 11q22, og østrogen receptor (ER) har forskellige reproduktive funktioner i forbindelse med etablering og vedligeholdelse af graviditet, alveolær udvikling og mamma epitelial udvikling [4], [5], [6]. Progesteron, et steroid hormon, binder til PgR, forårsager dimerisering og derved aktivere dens målgener at omskrive gennem sine responselementer (for). Den binding og aktivering er ansvarlige for brystepitel- proliferation [7]. PGR-genet transkriberes af to alternative promotorer, der oversætter i to isoformer, progesteronreceptor A (PgRA) og progesteronreceptor B (PgRB), hvorigennem PgR medierer dets fysiologiske funktioner [6]. Forholdet mellem ekspressionen af ​​de to isoformer er vigtig for den normale fysiologiske funktion af progesteron signalering, som bliver ophævet i cancer [8]. Begge isoformer er identiske bortset fra fraværet af 164 aminosyrer i N-terminale ende af PgRA, som er til stede i PgRB. Dette gør PgRB unikt fra PgRA på grund af tilstedeværelsen af ​​AF-3 bortset fra AF-1 og AF-2, der normalt er til stede i PgRA [9]. Seks variable steder, fire polymorfi og fem almindelige haplotyper er blevet påvist i PgR genet [10]. Den mest undersøgte polymorfi i promotorområdet af PgR-genet er G til A substitution på position 331 (progesteronreceptor, 331 G /A, rs10895068, 331 fra ATG startkodon). Interessant nok har en unik GATA-5 bindingssted, der støder op til + 331G /A PgR polymorfisme vist sig, fører til øget transkriptionsaktivitet PgRB isoformer.

In vitro

overekspression af GATA-5 med hPgR luciferase konstruktion viste større transkriptionsaktivitet med + 331AA end med + 331GG inkluderet i luciferase konstruktion og dermed bidrage til bryst tumorigenese [11].

for nylig har mange undersøgelser undersøgt rolle PgR + 331G /A polymorfi i ætiologien af ​​forskellige typer af cancer, dvs. bryst, æggestok og endometriecancer. Men resultaterne af disse undersøgelser forbliver ufyldestgørende. For at præcisere, hvilken rolle + 331G /A PgR polymorfi i kvindelige reproduktive kræftformer, vi foretaget en meta-analyse af alle de støtteberettigede case-kontrol-undersøgelser for at udlede den samlede kræftrisiko forbundet denne polymorfi (figur S1).

Materialer og metoder

Identifikation og støtteberettigede relevant undersøgelse

de seneste publikationer blev identificeret gennem en litteratur søgning ved hjælp søgeordene “Progesteron receptor polymorfi”, “PgR polymorfi” eller “PR polymorfi”, og ” + 331G A “, eller” + 331G /A “og” kræft “i Pubmed og krydshenvisninger blev kontrolleret, at der ikke var tilgængelige i Pubmed eller Science Direct (offentliggøres i juli 2012). Kun de artikler skrevet på engelsk blev udvalgt til undersøgelsen. Følgende kriterier blev anvendt til optagelse af identificerede artikler til vores meta-analyse: (a) vurdering af 331 G /A og kræftrisiko, (b) case-kontrol undersøgelse eller kohorte design og (c) undersøgelser, der indeholdt tilgængelige genotypefrekvenser . Den vigtigste grund for udelukkelse af nogle undersøgelser var fraværet af brugbare data rapporteret i disse undersøgelser. Endelig blev data udtrukket fra 19 case-kontrol studier i alt til 19,978 tilfælde og 24,525 kontroller for + 331G /A PgR polymorfi.

Dataudtræk

To efterforskere (SC og DRM) uafhængigt udvindes alle data og i fællesskab nået konsensus for alle de artikler, der indgik i undersøgelsen. Uenighed mellem forfatterne blev løst efter diskussion blandt forfatterne. søgtes Følgende oplysninger fra hver enkelt artikel:. første forfatterens navn, udgivelsesår, kilde til kontrol, land, etnicitet og antallet af sager og kontroller, genotypefrekvenser og allelfrekvenserne for hver enkelt sag og kontrol

Meta analyse

den statistiske analyse for den aktuelle metaanalyse studie blev udført ved hjælp af omfattende meta-analyse (CMA) V2 software (Biostat, USA). Meta-analyse er et stærkt værktøj, der kombinerer resultater af uafhængige lignende undersøgelser og udlede en endelig konklusion [12]. CMA V2 har flere fordele i forhold andre software til rådighed til beregning meta-analyser (https://www.meta-analysis.com/pages/comparisons.html). Styrken af ​​sammenhængen mellem PgR + 331G /A polymorfi og risiko for kræft blev målt ved ulige ratio (OR) med 95% konfidensintervaller (CIS). Vi undersøgte sammenhængen mellem allel A i PGR + 331G /A polymorfi og kræftrisiko, og gjorde sammenligninger med den dominerende genetiske model (AA + AG vs. GG). En recessiv genetisk model blev ikke udført, da data ikke var tilgængelige for den homozygote mutant (AA) i de undersøgte sager. Den heterogenitet antagelse blev evalueret med en I

2-baserede Cochran Q statistik test. En signifikant p-værdi ( 0,10) blev anvendt til at indikere heterogenitet blandt undersøgelser samt kombinerede eller blev beregnet ved anvendelse af en tilfældig effekt model [13]. I modsætning hertil blev en fast effekt model [14] anvendes til beregning af den kombinerede OR for homogenitet blandt undersøgelserne. Derudover blev jeg

2 statistik anvendes til at kvantificere inter-undersøgelse variabilitet. Denne statistik varierede fra 0 til 100%, hvor en værdi på 0% angivet uden observeret heterogenitet, og da værdierne steg graden af ​​heterogenitet forøget (cut-off punkter kan nævnes: I

2 = 0-25%, ingen heterogenitet ; I

2 = 25-50%, moderat heterogenitet, jeg

2 = 50-75%, stor heterogenitet, jeg

2 = 75-100%, ekstrem heterogenitet) [15]. Tragten plot var ansat til at undersøge publikationsbias. Egger s regressionsanalyse blev brugt til revurdering for offentliggørelsen bias, og en P-værdi mindre end 0,10 blev anset for at være betydelig. Funnel plots og Egger s lineær regression tests blev anvendt til at give en diagnose af den potentielle publikationsbias.

Resultater

Undersøgelse egenskaber

For sammenhængen mellem PgR + 331G /A polymorfi og kræft modtagelighed blev artikler hentet ud fra de etablerede søgekriterier. Nitten studier mødte inklusionskriterierne, hvis kendetegn er rapporteret i tabel 1. Af disse 19 studier, 10 var brystkræft (BC) studier, hvor alle patienterne var af europæisk etnicitet [11], [16] – [24 ]; seks var ovariecancer (OC) undersøgelser, som kun inkluderede patienter af europæisk oprindelse [10], [17], [20], [25], [26], [27] og tre undersøgelser blev endometriecancer (EF) undersøgelser, der inkluderede patienter fra forskellige etniske grupper [28], [29], [30].

offentliggørelse skævhed

Begg s Tragt plot og Egger test blev udført for at vurdere, om der var nogen publikation skævhed i de inkluderede studier i vores meta-analyse. Formen af ​​tragten ikke belyse nogen åbenbar asymmetri i alle sammenligning modeller. Derefter blev Egger test bruges til at give statistisk dokumentation af tragten plot symmetri og viste ingen publikationsbias (tabel 2).

Heterogenitet test

Q-test og I

2 statistik blev anvendt til at teste for heterogenitet blandt undersøgelser. Nr heterogenitet blev observeret i enten allel (A vs. G) samt den dominerende genotype model for overordnet cancer, som var inkluderet til analyse (Samlet allel, A vs. G: Q = 31.08, P

heterogenitet = 0,186 jeg

2 = 19,58; Samlet dominerende model, AA + GG vs. GG:. Q = 25,76, P

heterogenitet = 0,11, jeg

2 = 25,76)

Meta-analyse resultere

Vores meta-analyse identificeret en tydelig mild association mellem PgR (+ 331G /A) polymorfi og en øget risiko for kræft. Sammenlignet med vildtype-G-allelen, den samlede variant A-allelen var forbundet med en mild øget risiko for kræft (OR = 1,063, 95% konfidensinterval = 1,001-1,129, p = 0,048) [Figur 1 (I)]. Derudover dominerende model (AA + AG vs. GG) også viste en beskeden sammenhæng mellem polymorfisme og en forøget risiko for kræft (OR = 1,067, 95% konfidensinterval = 1,002-1,136, p = 0,043) [Figur 1 (II) ].

de pladser og vandrette linjer svarer til undersøgelsen-specifikke OR og 95% CI. Arealet af kvadraterne afspejler vægten af ​​det respektive studies. Diamanten repræsenterer den poolede OR og 95% CI. Forest plots evaluering associering samlede allel (I) og dominerende (II) genetisk model med risiko kræft præsenteres. Brystkræft, endometriecancer og ovariecancer betegnet som a, b, og c henholdsvis.

Diskussion

Genetiske epidemiologiske studier har antydet forholdet mellem forskellige SNP’er og sygdom. Imidlertid robuste statistiske beføjelser med genotype-fænotype undersøgelse er væsentlige for at detektere mild, moderat eller stærk sammenhæng med sygdommen. Den progesteron hormon formidler sin fysiologiske funktion gennem PGR, et steroid receptor af klasse I nuklear receptor super-familie. To forskellige isoformer af PgR (PgRA og PgRB), der er transkriberet fra to forskellige promotorer af det samme gen [31], [32] co-udtrykkes i lige niveauer i normal brystepitel- [33], ovarie- [34] og endometrisk celler [35]. Den relative ekspression af denne to isoform ændres i malign transformation. PGR 331 G /A-polymorfismen i promotoren resulterer i indførelsen af ​​en TATA-boks, som selektivt øger produktionen af ​​PgRB isoform, der forårsager en ændret PgRA: PgRB protein-forhold [36]. PGR 331 G /A promotor polymorfi er blevet grundigt undersøgt på grund af dens forhold i forskellige cancere, såsom brystcancer, endometrial og ovariecancer. Men resultaterne fra disse undersøgelser var tvetydige. Bortset fra PGR 331 G /A polymorfi, der er yderligere polymorfier såsom + 44C /T, S344T, G393G, V600L, H770H og Alulns allel [37]. Vi evaluerede + 331G /A PgR promotor polymorfi af to grunde: (1) sit samarbejde med mange kræftformer som endometrie, æggestokkene og brystkræft, selv om der er modstridende observationer og (2) den funktionelle egenskab ved + 331G /A PgR har været afgrænset og har vist sig at spille en vigtig rolle i hormon relateret kræft.

i tidligere offentliggjorte poolede studier, har Yang og kolleger rapporterede en sammenhæng mellem PgR 331 G /en variant og risiko for brystkræft [38]. Men den anden metaanalyse revideret yderligere 4 undersøgelser og fandt ikke denne forening [39]. På grundlag af tilgængeligheden af ​​flere undersøgelser om PgR 331 G /A polymorfi og kvindelige hormon afhængig kræft, vi en meta-analyse på endeligt at fastslå, om der foreligger en sammenhæng mellem dem. Vi har registreret en mild sammenhæng mellem PgR 331 G /A polymorfi med overordnet kvindelig kræftrisiko. Da alle undersøgelser omfattede kvinder kun kaukasisk oprindelse, har vi ikke udføre nogen undergruppe analyse af etnicitet. Forekomsten af ​​en mindre allel A er begrænset til kun den europæiske befolkning (5-10%) og er sjælden hos kvinder i afrikanske, asiatiske og mellemøstlige afstamning, som kan være årsagen til mild forening, selvom de inkluderede studier er høje. [40]. Den manglende opdagelse af en forbindelse mellem PgR 331 G /A-polymorfismen og brystcancer var i overensstemmelse med den tidligere undersøgelse [39].

et genom-dækkende forbindelsesundersøgelser (GWAS) er blevet udført for forskellige kræftformer (bryst-, prostata-, tyktarms- og lunge) og flere modtagelige alleler er blevet identificeret [41]. Ingen af ​​GWAS har identificeret den 331 G /A PgR polymorfi som en risikofaktor for kræft disposition på trods af denne funktionelle SNP er blevet etableret. I modsætning hertil vores meta-analyseresultater afslørede en sammenslutning af PGR (331 G /A) polymorfi med en modtagelighed for kræft. Underbyggende med aktuelle undersøgelse, er blevet rapporteret uoverensstemmelser mellem GWAS og kandidat gen associationsstudier (CG) for forskellige sygdomme [42], [43], [44], [45]. CG undersøgelser tendens til at have højere statistisk effekt end den magt i GWAS [46].

progesteron hormon udøver sin fysiologiske effekt udelukkende gennem tilstedeværelsen af ​​PGR som vist i musemodeller [47], [48]. PGR isoformer, PgRA og PgRB, vise forskellige transaktiveringsassays egenskaber baseret på celletype og target-promotor [49]. PgRB fungerer som en stærk transskriptionel aktivator af PGR-afhængige promotorer i PgRA-inaktive celletyper, men den agonist-bundne PgRA under denne betingelse kan repressere PgRB transkriptionel aktivitet og andre steroidreceptorer som ER α [50]. Progesteron virker som en antagonist for estrogen (E2) -induceret celleproliferation af livmoderepitelet gennem PgRA [48]. Behandling PRAKO

– /- mus (deficiente i PgRA) med E2 og progesteron resulterede i en progesteron-afhængig celleproliferation, som ikke blev detekteret i E2 og progesteron-behandlede vildtype eller PRAKO mus, hvilket antyder, at PgRB har en rolle i endometrium proliferation. Desuden kunne PgRB isoform også fremkalde normal proliferation og differentiering som observeret i PRAKO

– /- brystepiteliet gennem progesteron. Under endometriose, kun PgRA isoform udtrykkes, og fraværet af PgRB foreslås som følge af upassende cyklusser endometrie kirtel [25]; men PgRA udtryk i normal cykling er fremherskende i den proliferative fase, der skifter retning PgRB udtryk i den tidlige sekretær fase [33]. Den opregulering og proliferative karakter af PgRB isoformen i bærere af + 331A allel kan resultere i forskellige typer af kræft [25]. Med hensyn til denne biologiske postulat kan + 331G /A PgR modulere kræftrisikoen. Men sammenslutningen af ​​denne polymorfi med samlede kræftrisiko var mild (OR = 1,063, p = 0,048). Det er vigtigt at bemærke, at ekspression af PgR er forbundet med bedre sygdomsfri overlevelse [51]. En ændring i forholdet mellem ekspressionen af ​​PGR isoformer forud ændringer, der kan føre til endometrial carcinom [52]. Stigningen i PgRB ekspression skyldes polymorfi i promotoren fører til ændringer i isoformen forhold og er forbundet med en øget risiko for at udvikle endometriecancer [53]. Derudover en case-kontrol undersøgelse af endometriecancer med + 331G /A PgR polymorfi og PgR udtryk forudsagde, at tilbagefald risiko og klinisk respons på progesteron behandling var seks gange større sandsynlighed hos kvinder med PR (+) end med PR (-) tumorer. Progesteron terapi er effektiv mod den udviklede endometriecancer, som er afhængig af østrogen-medieret proliferation. , PR (+) endometriecancer var også en uafhængig prognostisk faktor i sygdomsfri overlevelse [54]. Konstateringen af, at PgRB kunne bidrage til celledeling kan give kliniske implikationer for hormonal styring af endometrie og pattedyr epitel ved udbedring relative udtryk for PgRA: PgRB isoform, hvilket er afgørende for passende reproduktive vævsreaktioner. Isoformspecifik modulatorer som progestin, som kunne skelne mellem PgRA og PgRB isoform, kan også være af klinisk værdi.

Selvom tidligere rapporter om deltagelse af PgR (+ 331G /A) polymorfi og kræft er inkonsekvent, de nuværende meta-analyse har givet en endelig konklusion. Uoverensstemmelser blandt CG associationsstudier kunne tilskrives små stikprøvestørrelser, forkert klinisk kategorisering og inddragelse af forskellige etniske grupper.

Konklusion

En mild association mellem PgR + 331G /A polymorfi og kvindelige reproduktive blev påvist kræftrisiko. Da de støtteberettigede case-kontrol-undersøgelser ikke kan give et afslappet forhold, store og veldesignede genotype-fænotype undersøgelser af forskellige kræft er nødvendige for at udlede en endelig rolle af denne SNP med kræft.

Støtte oplysninger

Tjekliste S1.

PRISMA 2009 tjekliste.

doi:. 10,1371 /journal.pone.0053308.s001

(DOC)

Tak

Vi takker KWB sundhed kommunikation, Inc. til redigering af manuskriptet