PLoS ONE: Effekter af fælles Polymorfi rs11614913 i Hsa-miR-196a2 på lungekræft Risk

Abstrakt

Baggrund

Nye beviser tyder på, at en enkelt nukleotid polymorfier (SNP) i microRNA-kodende gener kan deltage i patogenesen af ​​lungekræft ved at ændre ekspression af tumor-relaterede microRNA’er. Adskillige undersøgelser blev undersøgt i de senere år for at evaluere associationen mellem HSA-MIR-196a2 rs11614913 polymorfi og øges /formindskes risikoen for lungekræft. I den foreliggende undersøgelse, vi foretaget en meta-analyse til systematisk at opsummere den mulige sammenhæng.

Metode /vigtigste resultater

Vi udførte en meta-analyse af 4 case-control studier, der omfattede 2219 lunge -cancer tilfælde og 2232 kræft-fri kontrol. Vi evaluerede styrken af ​​foreningen ved hjælp odds ratio (OR) med 95% konfidensintervaller (CIS). I den samlede analyse blev det konstateret, at rs11614913 polymorfi signifikant forhøjede risiko for lungekræft (CC versus (vs.) TT OR = 1,26, 95% CI 1,07-1,49, P = 0,007; CC /CT vs. TT: OR = 1,13, 95% CI 0,98-1,29, P = 0,007; C vs T: OR = 1,12, 95% CI 1,03-1,22, P = 0,008). I undergruppen analyse af etnicitet, blev fundet statistisk signifikant forøget kræftrisiko blandt asiater (CC vs TT: OR = 1,30, 95% CI 1,10-1,54, P = 0,003; CT vs TT: OR = 1,16, 95% CI 1,01 -1,34, P = 0,039; CC vs. CT /TT: OR = 1,21, 95% CI 1,04-1,41, P = 0,012; C vs T: OR = 1,14, 95% CI 1,05-1,25, P = 0,002). For europæerne var en signifikant sammenhæng med risiko lungekræft fundet i recessiv model (CC vs. CT /TT: OR = 0,63, 95% CI 0,40-0,98, P = 0,040). Ingen publikationsbias blev fundet i denne undersøgelse.

Konklusioner /Betydning

Vores meta-analyse tyder på, at rs11614913 polymorfi er væsentlig i forbindelse med den øgede risiko for lungekræft, især i asiater. Desuden kan C allel af rs11614913 polymorfi bidrage til øget risiko lungekræft

Henvisning:. Yuan Z, Zeng X, Yang D, Wang W, Liu Z (2013) Virkninger af fælles Polymorfi rs11614913 i Hsa-miR -196a2 på Lung Cancer Risk. PLoS ONE 8 (4): e61047. doi: 10,1371 /journal.pone.0061047

Redaktør: Giuseppe Viglietto, University Magna Graecia, Italien

Modtaget: September 21, 2012; Accepteret: 5 mar 2013; Udgivet: 12 april, 2013 |

Copyright: © 2013 Yuan et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af National Natural Science Foundation of China (81102746, 81100077, 31201768), Beijing Natural Science Foundation (5113033), Kina Postdoc Science Foundation finansieret projekt (2012M510011), Videnskabelig Research Foundation i den stat, human Resource ministeriet og undervisningsministeriet for Returneret Kinesisk Scholars, New Star projekt af Peking Union Medical College, Ungdom Foundation of Peking Union Medical College, forskningsfonden for ph.d.-programmet for videregående uddannelse (20111106120028), “Major Drug Discovery” større videnskab og teknologi forskning “12:e femårsplan “(2012ZX09301-002-001), Kina Medical Board of New York (A2009001) givet til Zhihua Liu. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Lungekræft er den hyppigste årsag til kræftrelaterede dødsfald på verdensplan og forekomsten er steget betydeligt i de seneste årtier. Mere end en million dødsfald er rapporteret på verdensplan hvert år, og de fem-års overlevelse er mindre end 15% [1], [2]. Selvom miljøfaktorer og livsstil kan bidrage til den øgede risiko lungekræft, kan genetiske faktorer spiller en kritisk rolle i patogenesen af ​​lungekræft. Desuden den nuværende prioritet for lungekræft forskning er at identificere genetiske ændringer, der er direkte involveret i lunge carcinogenese. Molekylære epidemiologiske studier tyder på, at et stort antal af genetiske varianter er blevet identificeret til at være potentielt forbundet med risiko lungekræft [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13]. Imidlertid er de pålidelige markører stadig mangler og de molekylære mekanismer, der bidrager til patogenesen af ​​lungekræft stadig dårligt forstået.

MikroRNA’er (miRNA) er små ikke-kodning, enkeltstrengede RNA molekyler af ~ 22 nukleotider, formular basepar med target messenger RNA (mRNA), der fører til en negativ regulere deres translationel stabilitet og effektivitet [14], [15]. Undersøgelser viste, at miRNA regulerer i forskellige biologiske processer, herunder orgel udvikling, regulering cellevækst, celledifferentiering, apoptose og tumorigenese [10], [14], [16], [17], [18]. Desuden har en voksende mængde af beviser støttet, at miRNA spiller en vigtig rolle i de forskellige menneskelige kræftformer udvikling og progression, herunder lungekræft, ved at regulere ekspressionen af ​​tumorsuppressorgener eller proto-onkogener [7], [9], [10 ], [19].

Single nukleotid polymorfier (SNP) eller mutationer forekommer i miRNA gen region kan påvirke funktionen af ​​miRNA gennem at ændre miRNA udtryk og /eller modning dermed bidrager til kræft modtagelighed [15 ], [20], [21], [22], [23]. For nylig har flere undersøgelser undersøgt genetisk variant i forstadiet eller modne miRNA sekvens af HSA-MIR-196a2 (rs11614913 [Homo sapiens], cytosin til thymin, C → T), https://www.ncbi.nlm.nih.gov/projekter /SNP) som muligt biomarkør, som blev forbundet med multiple slags kræftformer, såsom lungecancer [8], [9], [10], [11], [12], [13], brystkræft [24] , [25], [26], mavekræft [27], [28], levercancer [29], [30], [31], galdeblæren kræft [32], prostatacancer [33], kræft i spiserøret [34] , [35] og andre [36], [37]. Men de observerede sammenslutninger af disse undersøgelser er fortsat modstridende snarere end overbevisende, og en enkelt undersøgelse kan være for underdimensioneret til at detektere små effekter af de genetiske varianter på kræft, især når stikprøvestørrelsen er relativt lille. Den meta-analyse kunne give mere troværdige beviser gennem systematisk sammenfatter eksisteret data. Selv om flere metaanalyser har udført associationer mellem rs11614913 polymorfi og modtagelighed for integrerede forskellige kræftformer [15], [21], [22], [38], [39], [40], [41], [42], [43], [44], [45], men ikke uafhængige vist i lungekræft. Desuden har disse metaanalyser ikke tilmelde alle støtteberettigede case-kontrol undersøgelser af lungekræft, og dermed kan begrænse effekten af ​​at opdage potentielle associationer mellem rs11614913 polymorfi og lungekræft risiko [15], [43], [44], [ ,,,0],45]. Derfor, i den foreliggende undersøgelse, i betragtning af den vigtige biologiske funktion af HSA-miR-196a2 rs11614913 polymorfi i den kræftfremkaldende proces, vi gennemført en opdatering meta-analyse til at kombinere alle støtteberettigede publiceret case-kontrol studier til rådighed og udlede mere præcis og omfattende vurdering af sammenhængen mellem rs11614913 polymorfi og modtagelighed for lungekræft.

Materialer og metoder

Identifikation af støtteberettigede Studies

Vi foretaget en systematisk søgning ved hjælp af PubMed, Excerpta Medica Database ( EMBASE), ISI Web of Science, Cochrane Central Register of Controlled Trials, ScienceDirect, Wiley Online Library, kinesisk Biomedical Litteratur Database (CBM) og kinesisk Videnscenter Infrastruktur (CNKI) databaser med den sidste søgning opdateret den 31. august 2012. følgende søgetermer blev analyseret: “microRNA ELLER mir ELLER miRNA”, “lungekræft eller tumor eller tumor ELLER neoplasme eller karcinom”, “gen eller allel ELLER polymorfi ELLER variation”, og “196a2 ELLER rs11614913”. Søgning blev undersøgt uden begrænsninger på udgivelsesdatoen og sprog. Vi evaluerede alle potentielt tilknyttede publikationer til at hente de mest støtteberettigede undersøgelser. Listerne blev søgt manuelt til yderligere at identificere yderligere støtteberettigede litteratur

inklusion og eksklusion kriterier

kriterier Følgende inklusionskriterier blev analyseret i udvælgelsen undersøgelser for den aktuelle meta-analyse:. (1) evaluering af HSA -miR-196a2 rs11614913 polymorfi og lungekræft; (2) Brug en uafhængig case-kontrol design undersøgelser til human; (3), der beskriver nyttige allel og genotypefrekvenser til estimering af en odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (95% CIS); (4) kun fuld tekst manuskripter blev inkluderet. De store udelukkelseskriterier var: (1) gentagelse af de tidligere udgivelser; (2) abstract, kommentar og revision; (3) blev rapporteret ikke tilstrækkelige data.

Data Extraction

Tre efterforskere (Yuan, Zeng og Yang) udvindes alle data uafhængigt, overholdt inklusionskriterier er anført ovenfor. Uoverensstemmelser blev bedømmes af andre forskere (Wang og Liu) indtil konsensus blev opnået på alle punkter. Følgende punkter blev indsamlet fra hvert støtteberettiget publikation: den første forfatterens navn, udgivelsesår, land oprindelse, etnicitet, antal sager og kontroller, allel og genotypefrekvenser for sager og kontroller, og genotypning metode. Forskellige etniske nedkørsler blev kategoriseret som asiatiske og kaukasiske.

Statistisk analyse

Vi udførte PRISMA checkliste som protokol af metaanalysen og fulgte retningslinje (tabel S1) [46]. Afgang af frekvenser af HSA-miR-192a rs11614913 polymorfi fra forventning under Hardy-Weinberg ligevægt i kontrolgruppen population blev vurderet ved hjælp af goodness-of-fit chi-square test og en P-værdi 0,05 blev betragtet som signifikant uligevægt. Styrken af ​​sammenhæng mellem HSA-miR-196a2 rs11614913 polymorfier og modtagelighed for lungekræft blev evalueret ved yderste periferi med 95% kreditinstitutter. Betydningen af ​​de poolede yderste periferi blev bestemt ved Z-testen, og P-værdi 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. De samlede yderste periferi blev opnået fra kombination af enkelt studier ved homozygot sammenligning (CC versus (vs.) TT), heterozygot sammenligning (CT vs. TT), dominerende og recessive modeller (CC /CT vs. TT, og CC vs. CT /TT), allel sammenligning (C vs. T), hhv. Undergruppe analyser blev undersøgt af racemæssige afstamning. Den chi-square-baserede Q-test [47], [48] og jeg

2-indeks [49] blev brugt til at kontrollere heterogenitet blandt forskellige undersøgelser. En P-værdi 0,10 og /eller jeg

2 indeks 50% for Q-test indikerede tilstedeværelsen af ​​bemærkelsesværdige heterogenitet blandt undersøgelser [50], den poolede yderste periferi estimat af hver undersøgelse blev beregnet ved tilfældig- virkninger model (DerSimonian og Laird metode) [51]. Ellers blev det faste effekter model (Mantel-Haenszel metoden) anvendt [52]. Offentliggørelse bias litteratur blev diagnosticeret med Begg s funnel plots og Egger s lineær regression metode [53]. En P-værdi mindre end 0,05 blev betragtet som repræsentative for statistisk signifikant publikationsbias. I Begg s tragt plot, blev standardfejlen af ​​logaritmen (log) for OR afbildes mod sin OR, og Log ELLER blev plottet versus standard fejl Log OR for hver tilmeldt undersøgelse [54]. Alle analyser blev udført med STATA software (version 11.0, STATA Corporation, College Station, TX, USA)., Og alle test var tosidet

Resultater

Karakteristik af Kvalificerede Studies

i alt 72 artikler blev hentet ved litteratursøgning fra PubMed, EMBASE, ISI Web of Science, Cochrane Central Register of Controlled Trials, ScienceDirect, Wiley Online Library, CBM og CNKI databaser, ved hjælp af forskellige kombinationer af nøglebegreber. Som vist i figur 1, efter vores udvalg, 4 case-kontrol studier opfyldte inklusionskriterierne [8], [10], [11], [12], herunder 2219 tilfælde og 2232 kontroller. Der var tre undersøgelser af asiater og en undersøgelse af europæernes befolkninger. De genotypebestemmelsesmetoder blev anvendt i undersøgelserne, herunder polymerasekædereaktion-restriktionsfragmentlængde-polymorfisme (PCR-RFLP), Fuorescence /PCR-smeltende-kurve analyse (PCR-MCA), PCR-høj opløsning smeltepunkt analyse (PCR-HRMA) og Sequencing Taqman. Fordelingen af ​​genotyper i kontrollen af ​​alle undersøgelser ikke afvige fra Hardy-Weinberg ligevægt (tabel 1). Vigtigste karakteristika for de inkluderede publikationer undersøger sammenslutning af rs11614913 polymorfi med lungekræft blev præsenteret i tabel 1.

Meta-analyseresultater

Der var en tydelig variation i allel frekvens af HSA-miR-196a2 rs11614913C T polymorfi blandt kontrollerne på tværs af forskellige etniske grupper. C allel frekvens rs11614913C t polymorfi varierede fra 45,27% til 68,60% på tværs af asiatiske og kaukasiske kontroller. Hos kaukasiere kontroller, C allel frekvens var 68,60%, hvilket var højere end i de asiatiske kontroller (46,05%, χ

2 = 49,59, P 0,01). Tidligere undersøgelser rapporterede de parallelle observationer [21], [38]

Resuméet af denne meta-analyse for foreningen styrke mellem rs11614913C . T polymorfi og modtagelighed for lungekræft blev vist i tabel 2. Der blev en statistisk øget risiko for lungekræft i tre genetiske modeller (CC vs TT: OR = 1,26, 95% CI 1,07-1,49, P = 0,007, figur 2, CC /CT vs TT: OR = 1,13, 95% CI 0,98 -1,29, P = 0,007; C vs T: OR = 1,12, 95% CI 1,03-1,22, P = 0,008). Desuden fandt vi en marginal betydning i heterozygot sammenligning (CT vs TT: OR = 1,15, 95% CI 1,00-1,33, P = 0,053). Vore data antydede, at transporten af ​​C allel af rs11614913 polymorfi viste sig at være forbundet med øget risiko lungekræft. Vi udførte også undergruppe analyse for rs11614913C T polymorfi i henhold til forskellige etniske grupper. For den asiatiske gruppe, blev signifikant øget risiko for lungekræft findes i fire genetiske modeller (CC vs TT: OR = 1,30, 95% CI 1,10-1,54, P = 0,003, figur 3; CT vs TT: OR = 1,16, 95% CI 1,01-1,34, P = 0,039; CC vs. CT /TT: OR = 1,21, 95% CI 1,04-1,41, P = 0,012; C vs T: OR = 1,14, 95% CI 1,05-1,25, P = 0,002), undtagen for dominant model (CC /CT vs. TT: OR = 1,13, 95% CI 0,99-1,30, P = 0,077). Som for den kaukasiske gruppe, signifikant sammenhæng mellem rs11614913C T polymorfi og nedsat risiko for lungekræft blev fundet i recessiv model (CC vs. CT /TT: OR = 0,63, 95% CI 0,40-0,98, P = 0,04). Der var imidlertid ingen tegn på signifikant sammenhæng mellem rs11614913C T polymorfi og risikoen for lungekræft i fire genetiske modeller (CC vs TT: OR = 0,50, 95% CI 0,20-1,29, P = 0,151; CT vs. TT : OR = 0,74, 95% CI 0,30-1,84, P = 0,515; CC /CT vs TT: OR = 0,88, 95% CI 0,37-2,06, P = 0,767; C vs T: OR = 0,73, 95% CI 0,49-1,07, P = 0,107)

ELLER:. odds ratio; CI: konfidensinterval; I-squared, måle at kvantificere graden af ​​heterogenitet i meta-analyser. De pladser og vandrette linjer svarer til undersøgelsen-specifikke OR og 95% CI. Arealet af kvadraterne afspejler undersøgelsen egenvægt. Diamanten repræsenterer den poolede OR og 95% CI

ELLER:. Odds ratio; CI: konfidensinterval; I-squared, måle at kvantificere graden af ​​heterogenitet i meta-analyser. De pladser og vandrette linjer svarer til undersøgelsen-specifikke OR og 95% CI. Arealet af kvadraterne afspejler undersøgelsen egenvægt. Diamanten repræsenterer den poolede OR og 95% CI.

Offentliggørelse Bias

Begg s tragt plot og Egger test blev udført for at vurdere publikationsbias af inkluderet litteratur. Resultaterne fra dette studie foreslået, at der blev observeret nogen tegn på offentliggørelse skævhed i enhver sammenligning model (alle P 0,05). Som vist i figur 4, formerne af tragten grunde til homozygot sammenligning (CC vs TT) syntes omtrent symmetrisk, og Egger test ikke viste signifikant statistisk dokumentation for offentliggørelse partiskhed

ELLER:. Odds ratio; Log ELLER afsættes mod standardafvigelse på Log OR for hver tilmeldt undersøgelse. Horisontal linje står for gennemsnitlig effekt størrelse. Hver cirkel punkt repræsenterer en separat undersøgelse for den angivne sammenhæng mellem HSA-miR-196a2 rs11614913 polymorfi og lungekræft risiko ved homozygot sammenligning (CC vs TT).

Diskussion

Forrige undersøgelser tyder på, at miRNA deltage i vigtige biologiske processer og betragtes som en nøglefaktor i onkogenese. Megen forskning indsats er blevet rettet mod forståelse rolle SNP’er til stede i precursor og modne miRNA og deres indflydelse på genfunktion eller ekspression, kræft modtagelighed, og progression af forskellige sygdomme. Identifikationen af ​​SNPs er vigtigt at hjælpe med at forudsige individuelle og befolkningens risiko og forstå patogenesen af ​​kræft. Mange undersøgelser viste, at HSA-miR-196a2 rs11614913 SNP var signifikant associeret med modtagelighed af forskellige kræftformer såsom lungekræft [8], [9], [10], [11], [12], [13], bryst kræft [24], [25], [26], mavekræft [27], [28], levercancer [29], [30], [31], galdeblæren kræft [32], prostatacancer [33], esophageal kræft [34], [35]. Som for lungekræft, Tian et al. fandt, at rs11614913 variant homozygot CC var forbundet med ~ 25% signifikant øget risiko for lungekræft sammenlignet med vildtype homozygot TT og heterozygot TC i kinesiske befolkning (CC vs. CT /TT: OR = 1,25, 95% CI 1,01-1,54 , P = 0,038) [8]. Hong et al. observationer foreslog, at luftfartsselskaber med TC /CC genotype af rs11614913 havde højere risiko for ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) sammenligne med TT luftfartsselskaber (TC /CC vs TT: OR = 1,42, 95% CI 1,03-1,94, P 0,05 ). Når grupperet efter alder, køn, rygning status, og familie historie af kræft, var signifikante sammenhænge fundet mellem TC /CC genotype af rs11614913 polymorfi og risikoen for NSCLC i undergrupper af dem, der var over 60 år (OR = 1,43 , 95% CI 1,01-2,03, P 0,05), rygere (OR = 1,49, 95% CI 1,05-2,13, P 0,05), mand (OR = 1,53, 95% CI, 1,09-2,16, P 0,01), og dem uden en familie historie af kræft (OR = 1,55, 95% CI 1,09-2,21, P 0,01). Således Hong et al. indikerede, at HSA-miR-196a2 rs11614913 polymorfi kan påvirke rolle regulering processer i Korean NSCLC patienter [11]. Hu et al. observeret ekspressionsniveauerne af kønsmodne HSA-MIR-196a2 blev forøget i rs11614913 CC genotype i de humane lungecancer væv og de bindingsassays afslørede, at rs11614913 polymorfi kan ændre binding af modent HSA-MIR-196a2 til dets mål-mRNA. Desuden blev HSA-miR-196a2 rs11614913 homozygot CC forbundet med en 1,76-fold-forhøjet hazard ratio (HR) for ugunstige samlet overlevelse af NSCLC (CC vs. TT /CT, HR = 1,76, 95% CI 1,34-2,32, P 0,001). Personer med CC genotype af HSA-MIR-196a2 blev overvejende formindsket overlevelsestiden for NSCLC kinesiske patienter. CC eller CC /CT genotyper signifikant øget risiko for lungekræft. Således Hu et al. foreslået, at rs11614913 polymorfisme kunne være en prognostisk biomarkør for lungekræft [9]. Vinci et al. viste, at en signifikant stigning af HSA-MIR-196a2 ekspression i NSCLC (33,7 ± 8,9) i forhold til parret ikke-angrebne væv (1,9 ± 0,5) blev påvist (P 0,001). Endvidere Vinci et al. fandt en signifikant sammenhæng mellem rs11614913 CC genotype og høj ekspression, hvorimod TT genotype viste en meget lav ekspression i sammenligning med både CT (P = 0,005) og CC genotyper (P 0,01). Men Vinci et al. undladt at finde nogen sammenhæng mellem rs11614913 genotyper og risikoen for NSCLC (P 0,05) [12]. Yoon et al. bevist, at når opdelt ved tumor fase rs11614913 genetisk variant positivt korreleret med en bedre gentagelse overlevelse (RFS) (justeret HR = 0,60, 95% CI 0,38 til 0,94) hos patienter med stadie II og fase III-sygdom. Disse resultater antydede, at rs11614913 polymorfisme var forbundet med prognosen hos patienter med fuldstændig resektion NSCLC [13]. Kim fandt, at CC-genotypen var forbundet med en 1,45 gange så stor risiko for lungekræft sammenlignet med TT genotype in Korean population (CC vs. TT: OR = 1,45, 95% CI 1,07-1,98, P = 0,02), hvilket giver mere troværdighed, rs11614913 polymorfi påvirkninger modtagelighed for lungekræft [10]. Men de observerede associationer forbliver kontroversielle og ufyldestgørende, på grund af den relativt lille stikprøve og den potentielle bias tilfælde udvælgelse.

Flere tidligere metaanalyser er udført for at afsløre de potentielle sammenslutninger af HSA-miR -196a2 rs11614913 polymorfi med overordnet kræft modtagelighed. Xu et al. [15] Han et al. [43] og Wang et al. [44] både identificeret, at T-allelen eller dens bærere af rs11614913 polymorfi var forbundet med samlet nedsat kræftrisiko. I en anden meta-analyse, blev samlet øget kræftrisiko med C-allelen eller dens bærere af rs11614913 polymorfi findes i alle genetiske modeller (P 0,05) [45]. I stratificeret analyse af cancertyper, He et al. [43], Wang et al. [44] og Wang et al. [45] fandt, at rs11614913 polymorfi var signifikant associeret med risiko for lungekræft i undergruppe analyse. Men undergruppen analyse omfattede kun tre undersøgelser og asiatiske etnicitet [8], [10], [11]. Til dato er der ingen meta-analyse med fokus på sammenhængen mellem HSA-miR-196a2 rs11614913 polymorfi og risiko for lungekræft. Der var nogle af de tidligere metaanalyser evaluerede sammenslutning af rs11614913 polymorfi og lungekræft ved hjælp af undergruppe analyse [15], [43], [44], [45]. Desværre blev pålideligheden af ​​de konklusioner, begrænset på tværs af disse metaanalyser, der kan i det mindste delvis skyldes, at ingen af ​​disse metaanalyser tilmeldt alle tilgængelige case-control studier vedrørende forholdet mellem rs11614913 polymorfi og risiko for lungekræft. Endvidere, når hensyn til etnicitet, blev der kun asiater populationer inkluderet i disse metaanalyser. I den aktuelle meta-analyse, med fokus på lungekræft, vi systematisk sammenfattet alle tilgængelige up-to-date case-kontrol undersøgelser af sammenhængen mellem rs11614913 polymorfi og lungekræft risiko ved udførelse til søgeresultater omfattende litteratur på flere databaser uden at begrænse udgivelsesdato og sprog. I alt 4 støtteberettigede case-kontrol undersøgelser (2219 tilfælde og 2232 kontroller) blev inkluderet i denne opdaterede metaanalyse [8], [10], [11], [12], herunder tre undersøgelser af asiater og én undersøgelse af europæerne populationer (tabel 1). Vores undersøgelse foreslog, at tilstedeværelsen af ​​C-allel signifikant forøgede risiko for lungekræft med sammenligningen til T-allelen. Desuden blev rs11614913 polymorfi fundet at være associeret med en signifikant øget risiko for lungekræft i CC homozygot og CC /CT-genotypen i modsætning til TT homozygote (tabel 2). I undergruppen af ​​etnicitet, vi har registreret signifikant sammenhæng mellem den rs11614913 polymorfi og øget risiko for lungekræft i asiater (tabel 2). Interessant, tværtimod, fandt vi, at rs11614913 polymorfisme kunne være potentielt forbundet med nedsat risiko for lungekræft hos kaukasiere, mens kun én signifikant sammenhæng med nedsat risiko for lungekræft blev fundet i recessiv model (P = 0,040, tabel 2). Således kan C allel af rs11614913 polymorfi bidrage til øget risiko for lungekræft i asiater, men faldt i europæere, hvilket tyder på potentielt forskellige mekanismer i forskellige etnicitet baseret på forskellige genetiske baggrund og det miljø, de boede i [45], [55]. Tidligere undersøgelser godkendt, at miRNA deltog i menneskelig tumorigenese [56], [57], [58], og SNP’er eller genetiske mutationer i miRNA sekvens kunne ændre miRNA udtryk eller modning [11]. Dysfunktion af miRNA som målretter onkogen eller tumor-suppressor-aktivitet kan påvirke udviklingen af ​​cancer [13], [59], [60], [61]. Baseret på den vigtige rolle, som rs11614913 polymorfi lokalisering i HSA-miR-196a2 3’mature sekvens påvirker miRNA modning og sit mål mRNA mulighed [21], [62], er det biologisk plausibelt, at genetiske varianter af HSA-miR- 196a2 kunne modulere modtagelighed for kræft. Derfor disse mulige forhold fra denne undersøgelse blev postuleret, at blive forbundet til den differentierede bindingskapacitet til sit mål mRNA’er og ændret ekspression og funktionelle af modent HSA-MIR-196a2. Resultater fra denne opdaterede meta-analyse understøttes endvidere, HSA-miR-196a2 genetiske varianter afgørende kan ændre risikoen for lungekræft. Der var flere biokemiske undersøgelser på rs11614913 polymorfi bekræftede resultaterne af vores meta-analyse. Hoffman et al. indikerede, at rs11614913 polymorfi kan påvirke behandlingen af ​​miRNA precursor til dens modne form og ændre sin målgenekspression [25]. Hu et al. rapporterede, at rs11614913 polymorfi har en indvirkning på bindingen af ​​HSA-mir-196a2-3p til lymfocyt-specifik protein 1-genet (LSP1) mRNA gennem generere LSP1 3′-utranslateret region (3’UTR) luciferase reporter plasmider, som blev cotransficeret med HSA-mir-196a2 ekspressionsplasmider eller kemisk syntetiserede modne HSA-mir-196a2-3p miRNA i ovarieceller fra kinesisk hamster (CHO), 293T, og A549-cellelinier [9]. Tidligere undersøgelser afslørede, at adskillige cancerrelaterede gener, såsom homeobox (HOX) gen-klyngen, var forbundet til lungekræft udvikling og metastase [63], [64]. Dereguleret HOX-gener ekspression er blevet detekteret i lungekræft [65]. Yekta et al. foreslog, at rs11614913 polymorfi kan ændre modne MIR-196a ekspression, som delvis styrer spaltningen af ​​HOX gen-klyngen [66]. Hamada et al. rapporterede, at den unormale ekspression af homeobox D3-genet (HOXD3) i human lunge cancer A549-celler forhøjet invasion og metastase af koordineret ekspression af metastase-associerede molekyler [63]. Vores metaanalyse, men med begrænsninger, forudsat mere tilstrækkelige beviser for, at HSA-miR-196a2 rs11614913 polymorfi var en funktionel polymorfi på lungekræft modtagelighed baseret på større stikprøvestørrelser og øget statistisk styrke sammenlignet med tidligere metaanalyser, især når de forskellige etnicitet er taget i betragtning. Flere undersøgelser bør undersøges for at bekræfte resultaterne. Spredningen af ​​offentlige datalagre skaber behov for meta-analyse, som er et almindeligt anvendt metode til effektivt at vurdere, integrere og validere relaterede datasæt [67] -. [73]

Nogle af fordelene kan fremhæves i aktuelle undersøgelse. For det første, vores undersøgelse belyse sammenhængen mellem HSA-miR-196a2 polymorfi og øget risiko for lungekræft systematisk og omfattende. For det andet, ifølge vores udvælgelseskriterier, alt inkluderet studier i vores metaanalyse var acceptabel kvalitet, og antallet af sager og kontroller blev indsamlet fra alle inkluderede studier, som i væsentlig grad øget den statistiske styrke. For det tredje blev der ikke observeret nogen tegn på offentliggørelse bias, hvilket indikerer, at hele poolede resultater kan være objektive. For det fjerde, vores undersøgelse foreslået, at funktionel polymorfi af HSA-miR-196a2 kunne gennemføres, og kopiere disse observationer, derfor kunne det være en fordel at opdage ny mekanisme til at forudsige risikoen for lungekræft. Dog bør nogle begrænsninger af denne undersøgelse blive bemærket i vores meta-analyse på samme tid. Først, mangel på de originale data af de herunder undersøgelser begrænset vores yderligere evaluering af de potentielle interaktioner, fordi genetiske faktorer, tumor biologiske egenskaber og deres samspil med miljømæssige faktorer kan modulere lungekræft risiko. En mere præcis analyse med et estimat justering kunne udføres, hvis individuelle data var til rådighed. For det andet, i denne meta-analyse blev kun offentliggjorte undersøgelser medtaget, blev igangværende undersøgelser og upublicerede data ikke søgt, hvilket kan have forudindtaget vores resultater. For det tredje blev de inkluderede case-kontrol undersøgelser gennemført fra asiater (kinesiske og koreanske populationer) og kaukasiere (italiensk populationer). Derfor kan resultaterne fra denne meta-analyse anvendes kun til disse etniske befolkningsgrupper.

Som konklusion på trods af begrænsningen, vores meta-analyse antydede, at HSA-miR-196a2 rs11614913 polymorfi kan bidrage til genetisk modtagelighed for øget risiko for lungekræft, især i asiatiske befolkninger. Den rs11614913 polymorfi kunne betydeligt fungeret som en kandidat biomarkør for lungekræft screening, diagnose og terapi i fremtiden. For at bekræfte vores resultater, yderligere veldesignede studier med stor stikprøvestørrelse i forskellige etniske befolkningsgrupper bør udføres for at validere foreningen.

Støtte oplysninger

tabel S1.

PRISMA 2009 Tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0061047.s001

(DOC)