PLoS ONE: en netværksbaseret Target Overlap Score til karakterisering Drug Kombinationer: høj korrelation med Cancer Clinical Trial Resultater

Abstrakt

Drug kombinationer er meget effektiv i systemisk behandling af komplekse multigenfamilier sygdomme som kræft, diabetes, gigt og forhøjet blodtryk. Mest anvendte kombinationer blev fundet i empiriske måder, hvilket begrænser hastigheden af ​​opdagelse for nye og mere effektive kombinationer. Der er derfor et stort behov for effektive og hurtige beregningsmetoder. Her præsenterer vi et princip, der er baseret på den antagelse, at forstyrrelser genereret af flere farmaceutiske midler udbreder sig gennem et samspil netværk og kan forårsage uventede forstærkning på mål ikke umiddelbart berørt af de oprindelige lægemidler. For at indfange dette fænomen, introducerer vi en ny Target Overlapning Score (TOS), der er defineret for to farmaceutiske midler som antallet af fællesskab forstyrrede mål divideret med antallet af alle mål blive berørt af de to agenter. Vi viser, at denne foranstaltning er korreleret med de kendte virkninger af gavnlige og skadelige lægemiddelkombinationer taget fra DCDB, TTD og Drugs databaser. Vi demonstrerer anvendeligheden af ​​TOS ved at korrelere score til resultatet af de seneste kliniske forsøg evaluere trastuzumab, et effektivt middel mod cancer udnyttes i kombination med anthracycline- og taxane- baseret systemisk kemoterapi i HER2-receptor (erb-b2 receptortyrosinkinase 2) positiv brystkræft

Henvisning:. Ligeti B, Pénzváltó Z, Vera R, Győrffy B, Pongor S (2015) en netværksbaseret Target Overlap Score til karakterisering Drug Kombinationer: høj korrelation med cancer kliniske forsøgsresultater. PLoS ONE 10 (6): e0129267. doi: 10,1371 /journal.pone.0129267

Academic Redaktør: Chandra Verma, Bioinformatics Institute, SINGAPORE

Modtaget: 31 Jul 2014; Accepteret: 6 maj 2015; Udgivet: 5 Juni 2015

Copyright: © 2015 Ligeti et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens Støtte Information filer

Finansiering:. LB og RV er studerende på den Tværfaglige Forskerskolen of Sciences and Technology af fakultetet for informationsteknologi, og Bionics, Pázmány Péter Catholic University, Budapest, Ungarn . BG blev støttet af tilskud K108655 fra den ungarske Scientific Research Fund OTKA

Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

I de sidste par. årtier antallet af nye markedsførte lægemidler er faldet meget under forventningerne på trods af de voksende ressourcer, der investeres i dette område [1-3]. Mange biologiske veje har rige regulerende sløjfer, som kan anvendes til at kompensere forskellige perturbationer. I cancerterapi, lægemidler, der virker på HER2 (erb-b2 receptortyrosinkinase 2) og EGFR (epidermal vækstfaktor receptor) pathways har vist denne type lægemiddel unddragelse virkninger. Multitarget lægemidler eller lægemiddelkombinationer er blevet foreslået som en generel strategi for at omgå dette fænomen [4, 5] en af ​​grundene er, at kombinationer ofte har mindre toksicitet og højere terapeutisk succes [6]. Antallet af godkendte kombinationer narkotika er stigende, selv om de fleste af dem blev oprettet ved erfaring og intuition [7, 8].

Omkring en fjerdedel af brystkræftpatienter udtrykker HER2 (human epidermal vækstfaktor receptor -2), en transmembran receptortyrosinkinase af den epidermale vækstfaktorreceptor (EGFR) familie. I HER2-positive patienter, administration af trastuzumab, et anti-HER2-terapi forbedret progressionsfri overlevelse (PFS) og samlet overlevelse (OS) [9]. Det forbedrede også overlevelse som supplerende behandling i kombination med kemoterapi [10] eller som monoterapi efter kemoterapi [11]. Siden 2006 er trastuzumab også godkendt til brug i adjuverende i HER2-positiv tidlig brystkræft. Anti-HER2 terapi er meget vellykket: selvom høj HER2 ekspression tidligere var forbundet med dårligere overlevelse, i dag HER2-positive patienter har bedre prognose i forhold til kvinder med HER2 negativ sygdom [12]

Ifølge de nuværende NCCN retningslinjer (. www.nccn.org), er trastuzumab i kombination med kun adjuverende kemoterapi. Foretrukne ordninger for kemoterapi med trastuzumab omfatter adriamycin, cyclophosphamid, paclitaxel, docetaxel og carboplatin. Talrige andre midler er også inkluderet i protokoller for brystkræftpatienter herunder Methothrexate, Epirubicine, fluorouracil og protokoller, der indeholder kombinationer af disse (FAC, CAF, CMF, EF, FEC, TAC, etc.). Kombinationen af ​​forskellige agenter i multi-agent protokoller udgør rygraden i stade i systemisk behandling for HER2-positiv brystkræft. Men at finde de mest effektive kombinationer af disse er ikke en let opgave i betragtning af kompleksiteten af ​​den underliggende biologiske system.

Flere eksperimentelle metoder, selv høje throughput metoder [13], der er udviklet til at måle effektiviteten af ​​lægemiddelkombinationer , såsom Bliss uafhængighed eller Loewe additivitet [14-16]. Wong et al. brugte en stokastisk søgealgoritme [17], mens Calzoari og associerede virksomheder ansat sekventielle afkodning algoritmer til at finde de bedste kombinationer [18]. Yang et al. brugte differentialligninger for at finde en perturbation mønster, der kan vende systemet fra sygdomstilstanden til en normal tilstand [19]. Jin og associerede ansat en Petri net baseret model til microarray data for at forudsige synergisme af lægemiddelkandidater par [20]. Et fælles træk ved disse beregningsmæssige metoder er, at de kræver et stort antal eksperimenter eller dyb viden om de kinetiske parametre for veje selv om søgningen pladsen er lille.

Andre undersøgelser anvendt forskellige kombinationer af data mining metoder til integrere farmakologiske og netværk data [21, 22]. Li og kolleger brugte begrebet netværk centrale og sygdom lighed til at prioritere lægemiddelkombinationer [23]. Wu og associerede brugte microarray profil af de enkelte lægemidler til forudsigelserne [21], og andre brugte begrebet syntetisk letalitet og tilgængelige gen interaktion oplysninger [24, 25]. På trods af de utallige forsøg, er der stadig mange udfordringer og åbne praktiske spørgsmål. Især finde egnede data repræsentationer og similaritetsmål er ikke en triviel problem på grund af heterogenitet informationskilder. I øjeblikket er der offentliggøres data på en lang række lægemiddelkombinationer (seks hundrede i DCDB og TTD databaser fra marts 2013), der refererer til en række sygdomme og terapeutiske mål. Det er et åbent spørgsmål, om de sammenhænge og tendenser udvundet fra sådanne heterogene datasæt med held kan anvendes til et specifikt problem, som den, trastuzumab.

Her præsenterer vi et helt nyt princip, der er baseret på den antagelse, at forstyrrelser genereret af de farmakologiske agenter udbreder sig gennem et samspil netværk til andre mål, der udgør det, vi kalder en formering kvarter. Overlapninger af flere formering kvarterer kan derefter forårsage uventede synergi på målgener, der ikke er i umiddelbar nærhed af de oprindelige mål for de enkelte agenter. Vi indføre et hidtil ukendt Target Overlapning Score (TOS), der er baseret på overlapningen af ​​formering kvarterer af målproteiner. Vi viser, at TOS er korreleret med den kendte effektivitet af gavnlige og skadelige virkninger af lægemiddelkombinationer rapporteret i DCDB, TTD og Drugs databaser. Vi viser også, at der er en sammenhæng mellem TOS og resultatet af de seneste kliniske forsøg, hvor trastuzumab blev anvendt i kombination med anthracycline- og taxane- baseret systemisk kemoterapi i HER2-receptor positiv brystkræft.

Resultater

2.1. TOS: En netværksbaseret Target Overlap Score for lægemiddelkombinationer

Drug molekyler nå deres terapeutiske virkninger ved at virke på specifikke mål i organismen og aktivere eller hæmme funktioner deres mål. Drug effekter naturligvis ikke ender her, da lægemiddelkandidater er medlemmer af store interaktion netværk, hvorigennem den forstyrrelse kan udbrede. For eksempel ved at inhibere virkningen af ​​en enkelt molekyle, såsom BRAF (B-Raf proto-onkogen, serin /threonin-kinase), hele RAF /MEK /ERK (Raf-1 proto-onkogen, serin /threonin-kinase, mitogen- aktiveret protein kinase kinase 1, mitogenaktiveret proteinkinase 1) vej vil blive tunet ned, og som en konsekvens, kollaterale pathways herunder PI3K (phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat 3-kinase) og Rala (v-ral simian leukæmi viral onkogen homolog A (ras relateret)) vil også blive påvirket. Med andre ord vil et lægemiddel virker på et enkelt mål samtidig forstyrrer en gruppe af forbundne mål, som vi udtrykket her som kvarter netværk (Fig 1). Vi hypotesen, at to (eller flere) lægemidler kan have en uventet kombinerede virkning, hvis deres forstyrrelse kvarterer overlapper hinanden. For at fange denne egenskab, definerer vi en Target Overlapning Score (TOS) for to lægemidler som antallet af fællesskab ramt mål divideret med antallet af alle berørte mål. Denne enkle definition har et par plausible konsekvenser: i) TOS har en værdi mellem nul og 1,0, højere værdier indikerer stærkere fælles effekter. ii) Som en matematisk konsekvens, vil et lægemiddel giver TOS = 1,0 med sig selv. Vi bemærker, at selv om en kombination af to identiske lægemidler ikke forekommer i klinisk praksis kan det forårsage en statistisk skævhed i sammenligningerne så de skal fjernes fra datasættene anvendes i den statistisk sammenligning (se Fremgangsmåder til detaljer). iii) Begrebet TOS kan generaliseres til mere end to interagerende lægemidler. Naturligvis vi nødt til at beslutte på forhånd, hvis, på den ene yderlighed, vi ønsker at overveje gener forstyrres af mere end ét middel i et lægemiddel kombination kun, eller i den anden yderlighed, mener vi netop de gener, der er forstyrres af dem alle . Her brugte vi den tidligere definition (for en detaljeret beskrivelse se data og metoder). iv) Begrebet TOS indeholder ikke nogen formodning om den gavnlige eller skadelige karakter af kombineret lægemiddel effekt. Dette er et vigtigt punkt, da “drug interaktion” i farmakologi angiver negative, skadelig virkning, mens udtrykket “lægemiddelkombinationer” henviser normalt til gavnlige, dvs. terapeutisk nyttige kombinerede virkninger. I princippet TOS kan korreleres med både som vi faktisk show i næste kapitel. v) Endelig er definitionen af ​​TOS er forskellig fra flere andre begreber i relation til traditionelle mål for lægemiddelinteraktioner (antagonisme, agonisme osv), at det meste refererer til virkninger af lægemidler på aktiviteten af ​​et mål, såsom en receptor. I modsætning hertil TOS afhænger af antallet af mål, og ikke på nuværende overveje størrelsen (eller positiv eller negativ karakter) af effekten.

Virkningerne af to lægemidler (Drug1, Drug2) nå deres forestående mål først (pile) og virkningerne vil derefter forplante sig til deres netværk kvarterer (undernet) angivet i rød og grøn, hhv. Mål i overlapningen er påvirket af begge lægemidler, og vi formoder, at lægemidler, der påvirker en række fælles mål vil påvirke effekten af ​​hinanden. Overlappet kvantificeres som andelen af ​​fællesskab berørte mål inden for alle berørte mål (i mængdelære vilkår: skæringspunkt divideret med union)

2.2.. TOS er korreleret med styrken af ​​både gavnlige og skadelige lægemiddelkombinationer

Til vurdering valgte vi en simpel rangordning test, dvs. vi sammenlignede TOS værdien beregnet for kendte narkotika par med TOS eller tilfældigt udvalgte narkotika par og beregnede et AUC værdi for ranking hjælp ROC-analyse [26], som beskrevet i metoder (afsnit 4.5). Det bemærkes, at stærke vekselvirkninger forventes at give AUC værdier tæt på 1,0, mens AUC-værdierne for tilfældigt udvalgte par forventes at være omkring AUC ~ 0.5. I den foreliggende undersøgelse anvendte vi STRING /STITCH interaktion netværk og det første spørgsmål, vi spurgte var, om evalueringssystemet opfylder disse grundlæggende kriterier, Til dette formål anvendte vi databasen over FDA-godkendte lægemidler [27] og genererede alle mulige binære kombinationer. Trivielle interaktioner (lægemidler, der virker på de samme mål og narkotika par med identiske eller næsten identiske kemiske strukturer) samt narkotika par er kendt for at have positive eller negative effekter blev udeladt fra analysen, som forlod 733542 par. Dette sæt blev evalueret som beskrevet i metoder (afsnit 4.5). Evalueringen gav en AUC-værdi på 0,48 (fig 2, til venstre), som er meget tæt på den tilfældige værdi på 0,5 Dette resultat viser således, at i betragtning TOS algoritmen anvendes på STRING /STICTH netværk, de tilfældigt udvalgte FDA-godkendt lægemiddel par faktisk opfører sig som tilfældige. Vi er nødt til at nævne, at de tilfældigt udvalgte narkotika par kan have indeholdt tilfælde, hvor interaktionen ikke er endnu opdaget. Et beslægtet spørgsmål er, at af lægemidler med identiske mål. Disse bør per definition giver en TOS værdi på 1,00, og vi fandt 271 sådanne narkotika par. Også lægemidler med tæt på identiske kemiske strukturer vil kunne påvirke lignende mål. Vi fandt 179 sådanne narkotika par, men kun 8 af disse var fælles med den tidligere delmængde. Sammenligningen viser, at begge delmængder giver høje TOS værdier, som statistisk set vil bias sammenligning hvis inkluderet enten i positiv eller i negativ datasæt af ikke-interagerende lægemidler. Så for den statistiske evaluering beskrevet nedenfor vi udeladt disse narkotika par fra begge datasæt.

Den rangordning blev målt via ROC-analyse som beskrevet i data og metoder. Standardafvigelsen af ​​AUC værdier (ikke vist) er mellem 0,0001 og 0,006 for de forskellige datasæt. Bemærk, at tendenser af lægemiddel kombinationsgrupperne er de samme mellem kræftrelaterede og ikke kræftrelaterede lægemidler. Også kombinationer af lægemidler med identiske mål eller med lignende kemiske strukturer giver høje TOS scores. Disse kombinationer blev udeladt fra statistikken fra de andre grupper, så de ikke påvirker AUC-værdierne for de andre grupper.

Næste, vi ønskede at teste, om TOS kan hjælpe med at identificere stoffet par, der er empirisk vides at have en gavnlig eller skadelig virkning. I farmakologi, er to lægemidler kaldet “interagere”, hvis deres fælles administration har en skadelig virkning [28]. Drug par opført på https://drugs.com er klassificeret i tre grupper efter sværhedsgraden af ​​de negative effekter, såsom store, moderat og mindre. I udvælgelsen betragtede vi kun kræftrelaterede drug par dvs. sådanne, hvor en af ​​de midler var eller blev foreslået til anvendelse i behandling af cancer, hvilket resulterede i 10323 kraftigt, 92.958 moderat og 17193 svagt vekselvirkende stoffer fra databasen, betegnet som sæt A, B og C (tabel 1). Resultaterne viser, at de interagerende lægemidler par viser bemærkelsesværdigt højere AUC-værdier end de tilfældigt udvalgte lægemiddel parvis øvrigt disse værdier kvalitativt følger styrken af ​​interaktionen (figur 2). Nemlig, stærkt interagerende narkotika par viser væsentligt højere AUC-værdier end de moderat interagerende dem osv

Vi har også testet narkotika par, der er kendt for at have en gavnlig virkning, når det administreres sammen. I farmakologi, udtrykket “lægemiddelkombinationer” henviser til lægemidler, som administreres sammen, fordi de har en empirisk kendt gavnlig terapeutisk virkning. Sådanne terapeutisk anvendelige lægemiddelkombinationer er inkluderet i lægemiddelkombinationen Database (DCDB) [29] samt i det terapeutiske mål Database TTD [30], sammen med den særlige mekanisme af deres interaktion. Brug samme udvælgelseskriterier vi 293 kombinationer (datasæt D, tabel 1). Resultaterne i figur 2, højre viser, at terapeutiske lægemiddelkombinationer giver AUC-værdier væsentligt forskellige fra de tilfældige kombinationer.

Næste vi foretaget de samme sammenligninger for kræftrelaterede narkotika. I dette tilfælde datasættene var naturligt mindre, vi fandt 817 kraftigt, 5700 moderat og 241 svagt vekselvirkende stoffer fra databasen, og betegnet som sæt E, F og G (Tabel 1). Sættet af gavnlige kombinationer 33 kombinationer specifikt foreslået til cancer (datasæt H, tabel 1). Resultaterne præsenteret i figur 2B viser de samme generelle tendenser, som ses i forbindelse med alle lægemiddelkombinationer (Fig 2A). Nemlig, i) de kendte interaktioner er væsentligt forskellige fra de kombinationer af ikke-vekselvirkende narkotika; ii) AUC-værdierne for mindre, moderate og stærke, skadelige interaktioner følger den rigtige rækkefølge dvs. stærkere samspillet jo højere AUC-værdier; og iii) værdien af ​​gavnlige, terapeutiske kombinationer er også væsentligt forskellig fra gennemsnittet og AUC værdi på 0,91 i kræftrelaterede kombinationer kan betragtes især overbevisende. iv) I begge paneler af figur 2, de gavnlige interaktioner viser højere AUC-værdier. Vi har ikke klar forklaring på dette fænomen, men vi spekulere i, at en af ​​grundene kunne være, at terapeutiske kombinationer normalt er optimeret via omhyggelige kliniske studier.

2.3. TOS vs. GO og ATC-koder

Da TOS er begrebsmæssigt forskellig fra andre foranstaltninger, der anvendes til at karakterisere lægemiddelinteraktioner, man kunne forvente, at yderligere parametre held anvendt i andre undersøgelser kan øge sin ranking magt. Den mest oplagte måde at øge effektiviteten af ​​en klassificeringen er at inkludere mere og mere relevant viden om narkotika. Tidligere undersøgelser tyder på, at integrationen af ​​sygdommen lighed [23] eller terapeutisk information såsom ATC kode baseret lighed [22, 31, 32] samt target lighed, såsom GO anmærkninger kunne være nyttig såvel [22, 25]. For at teste disse muligheder, vi kombineret TOS med GO eller ATC baseret lighed målinger ved hjælp af logistisk regression [33], en standard metode machine learning studier, som beskrevet i metoder. Resultaterne i figur 3 viser, at inddragelse af nye parametre ikke væsentligt ændre billedet.

De korte titler TOS, TOS + ATC, TOS + GO eller TOS + GO + ATC refererer til kombinationen anvendes. Kurverne repræsenterer AUC-værdi distribution (som en tæthedsfunktion) opnået via en kerne tæthed estimering (KDE) tilgang. Dataene blev opnået ved en 5 gange krydsvalidering beskrevet i Metoder (afsnit 4.5). Bemærk, at fordelingerne er meget lig den TOS-værdier (øverst til venstre), der indikerer, at TOS effektivt indfanger stoffet kombination fænomen.

Det faktum, at rangordningen magt TOS ikke er væsentligt forbedret, når andre parametre blev tilsat viser, at TOS i sig selv indfanger en egenskab, der er godt korreleret med empirisk kendte interaktion styrke af forskellige lægemiddelkombinationer.

2.4. TOS viser sammenhæng med resultatet af kliniske forsøg

I et klinisk forsøg (også kaldet “interventionel undersøgelse”), patienterne modtager specifikke tiltag i henhold til en veldefineret protokol [34]. I vores tilfælde blev forsøgsdata indsamlet fra https://clinicaltrials.gov og bestod af studier, hvor kombinationer trastuzumab enten som en interaktion partner eller som grundlag for sammenligning, og kun de kliniske scoringer blev brugt som blev indsamlet i henhold til RECIST [ ,,,0],35]. Listen over lægemidler afprøvet i kliniske forsøg omfattede bevacizumab, capecitabin, carboplatin, cyclophosphamid, docetaxel, doxorubicin, epirubicin, fluorouracil, gemcitabin, ixabepilon, lapatinib, oxaliplatin, paclitaxel, pertuzumab, sunitinib. Alle kliniske respons data er angivet i S1 tabel.

Først vi analysere statistisk afhængighed mellem de kliniske resultater og TOS beregnede værdier for de stof regimer, der anvendes til behandling. Flere regimer omfattede mere end to agenter, såsom trastuzumab og yderligere tre stoffer, A, B og C. Spearman rang korrelationskoefficient blev anvendt til kvantificering af den statistiske afhængighed mellem TOS score, og de kliniske effektmål. Tabel 2 viser, at TOS score viser betydelig korrelation med den overordnede respons (OR) (r = 0,64; p = 0,0028) -Fig 4. Derudover den samlede overlevelse (OSR) og bekræftede kliniske fordel (CCB) korrelerer godt med TOS r = 0,87; p = 0,017 og r = 0,84; p = 0,0021).

De forudsagte score er på x akser, det kliniske resultat, Samlet respons (for definitionen af ​​effektmål se den RECIST [35]) er på y-akserne. Hvert datapunkt svarer til en flerkomponent kombination. Den generaliserede TOS score på flerkomponent kombinationer blev beregnet som beskrevet i data og metoder.

Som konklusion data tyder på, at der er en signifikant sammenhæng mellem TOS scorer og resultatet af kliniske forsøg .

diskussion

TOS score er baseret på den intuitive forventning om, at narkotika forstyrrende overlappende kvarterer inden et gen netværk vil kombinere deres virkninger enten i positiv eller i negativ forstand, og at styrken den kombinerede virkning er proportional med forholdet mellem fællesskab berørte mål inden for alle berørte mål. Den TOS foranstaltning registrerer overlap, men en høj TOS vil ikke fortælle, om variationerne er forårsaget af positive eller negative synergier. Vores tests viste, at TOS er i en konsekvent god korrelation med både, og at denne sammenhæng ikke kunne styrkes væsentligt ved at inkludere GO og ATC vilkår.

En særlig fordel ved TOS er evnen til at rangere potentielle lægemiddelkandidater kombinationer, så ud over den bedste kombination kan det også vise, hvordan de andre potentielle kombinationer udføre i en relativ sammenligning. Eksemplerne i tabel 3 Liste tilfælde, hvor trastuzumab blev kombineret med et cytotoksisk lægemiddel (binær kombination), eller var en del af en større regime bestående af flere stoffer, der blev undersøgt i kliniske forsøg. Resultaterne illustrerer vores budskab for trastuzumab: højeste rangerende scoringer blev opnået ved kombinationer indeholdende docetaxel. Desuden til den mest potente enkelt middel administreres med trastuzumab var også docetaxel. Et par agenter nåede lave scores (cyclophosphamid, oxaliplatin, carboplatin, ixabepilon) når den anvendes sammen med trastuzumab. Men interessant nok, nogle af disse lignende cyclophosphamid og epirubicin har opnået meget højere score, når de anvendes i komplekse regimer, der ligger til grund for komplekse karakter af det terapeutiske respons. I denne sammenhæng er det værd at bemærke, at vi tilsyneladende kan endnu ikke vurdere, om TOS kan hjælpe med at forudsige progressionsfri overlevelse, som er en af ​​de vigtigste mål for kliniske resultater.

Jo større score jo stærkere interaktion.

selvom korrelationen af ​​TOS med narkotika kombination af data er lovende, dens endelige anvendelse i prædiktive indstillinger har vigtige begrænsninger. Først TOS afhængig protein-protein (eller gen-gen) interaktion data i databaserne. Selvom sådanne data hober på et voksende tempo, kan interaktioner mangler fra de nuværende datasæt føre til fejlagtige forudsigelser. En vigtig egenskab ved TOS score er, at det ikke i sig selv kan skelne mellem positive og negative virkninger. Så en høj TOS værdi kan betyde enten en positiv, synergistisk effekt eller en negativ, skadelig lægemiddelinteraktion effekt. Efterhånden som flere oplysninger bliver tilgængelige på retning, styrke og type (såsom hæmning, activiation, binding, etc.) af samspillet mellem narkotika mål, vil nogle af de ovennævnte begrænsninger gradvis bringes til ophør. Vi nævner også, at helt eller delvist identiske mål vil per definition fører til høje TOS værdier. Mens førstnævnte er trivielle, kan den anden være værd at evaluere. Sondringen er ikke indbygget i TOS score selv, men disse tilfælde kan identificeres ved enkle beregninger.

Derudover er der er en begrebsmæssig forskel mellem TOS og mange af de andre begreber lægemiddelinteraktioner. Nemlig, er TOS ikke begrænse lægemiddelinteraktioner eller forstyrrelser identiske drug mål eller berørte veje. I stedet TOS indfanger en multitarget effekt, og vi tror, ​​det er grunden til, at retningen af ​​den kombinerede effekt (dvs. gavnlig vs. skadelig). ikke let fanget af foranstaltningen. Her et notat om “gavnlige” vs. “skadelige” virkninger er måske på plads. Nemlig mange af de nuværende, terapeutisk anvendelige lægemidler, herunder immunosuppressive eller anticancerlægemidler er effektive, fordi de er giftige for en begrænset population af celler. I forbindelse med en enkelt biokemisk netværk, vil sådanne virkninger betragtes som skadelige, selv om i det terapeutiske forstand de er gavnlige for hele organismen. Vi synes, det er en opgave for eksperimentelle undersøgelser for at afgøre, hvorvidt en kombination med fremragende TOS score er terapeutisk nyttig.

Sammenfattende i dette papir, vi præsenterede Target Overlap Score, en ny beregningsmetode til karakterisering lægemiddelinteraktioner baseret på formering kvarterer i protein-protein interacton netværk. Den score er baseret på den hypotese, at de lægemidler, der deler et stort antal forstyrrede proteiner vil have en kombineret virkning, der kan være værd at studere ved eksperimentel metode. Rangeringen af ​​kandidatlandene kombinationer viste god korrelation med kliniske studier, så vi håber, at denne tilgang kan bidrage i fremtiden til design af terapeutisk nyttige lægemiddelkombinationer.

Data og metoder

4.1 Datasæt

de interaktionsdata protein-protein blev taget fra STRING databasen [36] (https://string.embl.de/, hentet den 28.

th august 2012). De narkotikarelaterede data (mål narkotika, synonymer, aliaser, ATC koder) blev taget fra Drugbank [27] via JBioWH [37] (https://code.google.com/p/jbiowh/, hentet den 12

th september 2012), Stitch [38] (https://stitch.embl.de/, hentet den 4.

th september 2012) og TTD [30] (https://bidd.nus.edu. sg /gruppe /TTD /ttd.asp, hentet den 23

th juli 2012) databaser. De interaktionsstudier data blev taget fra https://drugs.com/(hentet den 11

th november 2013). De drug kombination data blev taget fra DCDB [29] (https://www.cls.zju.edu.cn/dcdb/, 4

th marts 2012), og TTD [30] (http: //bidd.nus.edu.sg/group/TTD/ttd.asp~~number=plural, hentet den 23

th juli 2012) databaser.

fra STRING databasen det humane protein-protein forening, og deres samlede tillid scores blev anvendt. Fra SØM databasen kun de lægemiddel-protein foreninger blev betragtet som havde i) eksperimentelle beviser eller ii) database beviser med mindst 0.800 tillid, og den generelle tillid var mindst 0,900. Molekyler såsom Na

+, Ca

2+, ATP mv, der havde mere end 45 mål blev exluced fra datasættet. Alle filtrering algoritmer blev implented i MATLAB R2014a.

Udgivet kliniske data om trastuzumab blev indsamlet fra ClinicalTrials database (www.clinicaltrials.gov) bruge ordet “trastuzumab« i parvis kombination med alle de 43 kemoterapeutika godkendt for brystcancer (amsacrin, azacitidin, bleomycin, cabazitaxel, capecitabin, carboplatin, carmustin, chlorambucil, cladribin, cyclophosphamid, cytarabin, dacarbazin, daunorubicin, daunorubicin (liposomal), docetaxel, doxorubicin, epirubicin, estramustin, etoposid, fludarabin, fluorouracil, gemcitabin . idarubicin, ifosfamid, irinotecan, ixabepilon, lomustin, mercaptopurin, methotrexat, mitomycin-c, mitoxantron, nelarabin, oxaliplatin, paclitaxel, pemetrexed, pentostatin, temozolomid, teniposid, thioguanin, topotecan, vinblastin, vincristin, vinorelbin) om 1. januar 2013. ClinicalTrials.gov er udviklet af det amerikanske National Institute of Health og indeholder kortfattede oplysninger om kliniske studier over hele verden. Kun 18 agenter blev undersøgt i kombination med trastuzumab i 81 forsøg. Resultaterne blev indsnævret til forsøg, hvor virkningen af ​​den kombinerede terapi er undersøgt (n = 43). For forsøg, hvor trastuzumab blev undersøgt i kombination med mere end ét middel, blev disse duplikater kun én gang. Kun de data recorderd ifølge Respons evalueringskriterier i solide kræftsvulster kriterier (RECIST) [35] blev anvendt. S1 Tabel indeholder forsøg med kliniske data. Samlet klinisk respons (rate) (OR) blev beregnet ud fra procentdelen af ​​patienter med komplet respons (CR) og partielt respons (PR) (OR = CR + PR) [35]. Den bekræftede kliniske fordel (CCB) blev beregnet ud fra CR, PR og stabil sygdom (CCB = CR + PR + SD) [35]. Endelig den mediane progressionsfri overlevelse (PFS), og den mediane samlede overlevelse (OS) data blev tilføjet i måneder.

4.2. Target Overlap Score

Vi definerer en kvantitativ Target Overlap Score to lægemidler som forholdet mellem fællesskab berørte mål inden for alle berørte mål (figur 1, ovenfor). Den underliggende model er, at narkotika virkninger er lokale forstyrrelser i et gen /protein-interaktion netværk, og at forstyrrelse kan udbrede sig langs netværket [39]. For at bringe denne hypotese i en testbare formular, er vi nødt til at vælge i) en metode til at modellere den forstyrrelse af gener i et netværk; ii) et kvantitativt mål til karakterisering og sammenligne de overlappende gen kvarterer; og iii) netværk, som at beregne forstyrrelser.

Forstyrrelser i interaktion netværk beskrives ofte ved diffusionsmodeller (TOS), som en forstyrrelse at sprede langs kanterne af et netværk ligner fysisk diffusion [40]. Disse modeller lykkedes bruges til en analog opgave, det såkaldte gen prioritering problem [41-44] (se Metoder til detaljer).

Vi definerede kvarter netværk som det sæt af gener, der i væsentlig grad forstyrres af en medicin. Dette blev bestemt ved Monte Carlo simulation, ved at gentage diffusionsprocessen 10.000 gange og bestemme knudepunkterne (gener), hvis aktivitet ændres på et valgt niveau signifikans (fx p 0,05) (se Fremgangsmåder til detaljer). Som et numerisk mål for lægemiddelinteraktionsstudie definerer vi Target Overlapning Score (TOS) som Jaccard koefficient (lighed foranstaltning mellem sæt) beregnet mellem de kvarterer væsentligt påvirket af et par af narkotika. TOS er 1,00 for et par af lægemidler, der påvirker de samme mål og 0,00 for agenter, der ikke signifikant påvirker ethvert mål til fælles. Udførelse af TOS (eller enhver anden kombination mål) kan karakteriseres ved rangordning deres præstationer som kan bestemmes ved en standard ROC-analyse /AUC beregning (se metoder) [26].

For at teste de metoder, vi brugte den STRING, en af ​​de største tilgængelige protein-interaktion databaser [45].