PLoS ONE: Epimorphin-induceret MET sensibiliserer ovariecancerceller til Platinum

Abstrakt

Distinctive genotypiske og fænotypiske træk af kræft i æggestokkene via epitel-mesenkymale overgang (EMT) er blevet korreleret med resistens og sygdom tilbagefald. Vi undersøgte, om terapeutisk tilbageførsel af EMT kunne re-sensibilisere ovariecancerceller (OCCS) til eksisterende kemoterapi. Vi rapporterer, at epimorphin, et morfogent protein, har afgørende kontrol over mesenkymale versus epitelcelle afstamning beslutning af de formodede OCCS. Eksponering for epimorphin induceret morfologiske ændringer minder af mesenchymal-til-epitel overgang (MET), men på en dosisafhængig måde, dvs. ved 10 ug /ml epimorphin celler opnå en mere mesenchymal-lignende morfologi, mens ved 20 ug /ml epimorphin celler udviser en epitelial morfologi. Sidstnævnte ændringer blev ledsaget af undertrykkelse af mesenkymale markører, såsom vimentin (~8 gange ↓,

s

0,02), Twist1 (-7 gange ↓,

s

0,03), dystroglycan (-4 gange ↓,

p

0,01) og Palladin (-3-fold ↓,

s

0,01). Omvendt betydelige forhøjelser af KLF4 (-28 gange ↑,

s

0,002), β-catenin (-6 gange ↑,

s

0,004), EpCAM (~ 6-fold ↑,

s

0,0002) og occludin (-15 gange ↑,

s

0,004) mRNA som en del af engagementet i epitelcelle afstamning blev påvist i respons på 20 ug /ml af eksogent epimorphin. Ændringer i occludin mRNA-niveauer var ledsaget af en parallel, omend svagere ekspression på proteinniveauet (~ 5-fold ↑,

s Restaurant 0,001). Ligeledes køb af epitel-lignende egenskaber, herunder mucin1, CK19, og β-catenin genekspression, blev også opnået efter epimorphin behandling. Endvidere blev MMP3 produktion sig at blive reduceret mens laminin sekretion var stærkt forstærket på epimorphin-induceret MET. Disse resultater viser, at der er en dosis vindue for handlinger epimorphin på cellulær differentiering, hvor det kan enten undertrykke eller forbedre epitelial differentiering af OCCS. Vigtigere, induktion af epitel-lignende fænotyper ved epimorphin førte til en forbedret følsomhed over for carboplatin. Samlet set vi vise, at epimorphin kan vende tilbage OCCS væk fra deres mesenkymale fænotype og mod en epitelial fænotype, og dermed forbedre deres følsomhed over for en front-line kemoterapeutisk middel

Henvisning:. Yew KH, Crow J, Hirst J, Pressetto Z, Godwin AK (2013) Epimorphin-induceret MET sensibiliserer ovariecancerceller til Platinum. PLoS ONE 8 (9): e72637. doi: 10,1371 /journal.pone.0072637

Redaktør: Chunming Liu, University of Kentucky, USA

Modtaget: April 10, 2013; Accepteret: 11. juli, 2013; Udgivet: 9. september, 2013