Bax indsætte i den mitokondriske ydre membran til dannelse apoptotisk pore

Apoptose er processen med programmeret celledød (PCD), der kan forekomme i flercellede organismer. Oligomerisering af Bax eller Bax forstyrrer mitokondrie ydre membran (MOM) integritet er set som “point of no return” i apoptose. Her fra siden af ​​strukturen, tilbyder vi en anden mekanisme af den rolle, Bax i apoptotisk poredannelse. Bax er primært cytosoliske, akkumulere på MOM efter en apoptotisk signal og indsætte dens? 9.

For det første, vi udviklet en hidtil ukendt cystein-tilgængelighed tilgang til at skelne Bak-rester på protein overflade fra dem begravet i MOM og registrerer forbigående kropsbygning ændringer.

Disse strukturelle, biofysiske og biokemiske data nu alt tyder på, at, under poredannelse, hverken? 5 eller? 6 insert tværs MOM som TM-domæner, og at? 5 forbliver med? 2? 4 i kernen, mens? 6 adskiller fra kernen og overfladisk indsætter i membranen. Således blev mange? 5 og? 6 rester i oligomere Bax udsat for Iasd, argumenterer kraftigt imod? 5 og? 6 spænder MOM som en TM hårnål.

Fra denne undersøgelse, foreslår vi, at stabile porer vil resultere når oligomerer indhegning den pålagte overfladespænding inden fokuserede regioner ved at danne cirkler af forskellig størrelse, og at kun? 9 repræsenterer en konventionel TM domæne.

Huntingtons sygdom (HD) er en neurodegenerativ genetisk sygdom, der påvirker muskel koordination og fører til kognitiv tilbagegang og psykiatriske problemer. Årsag til HD for alle patienter er kendt:. En afvigende udvidelse af den polymorfe trinukleotidsekvens Cag (i området fra 37-121 gentagelser) ved N-terminalen af ​​huntingtin (HTT) protein

Forstyrrelse i aktiviteten af ​​genekspression regulatorer, såsom chromatin-remodeling proteiner, transkriptionsfaktorer og ikke-kodende RNA, er ansvarlige for ekspressionen ændringer påvist i flere dyr og cellulære modeller for HD og i prøver fra patienter.

basalganglierne og navnlig, striatum, hvor GABAerge medium piggede neuroner (MSN) er særligt følsomme, viser generelt en tidlig mærket degeneration, der strækker sig til andre hjerneområder i senere stadier af sygdommen. PGC-1? er en transkriptions-coaktivator, der regulerer ekspressionen af ​​mitokondrielle gener blandt andre mål. Dets potentiale relevans i HD er blevet foreslået af en specifik reduktion i PGC-1? i postmortemcaudate kerne HD-patienter.

Udarbejdelsen og integration af genom-dækkende data, herunder transcriptomics, proteomics, Epigenomics og genomisk belægningsprocent, vil være afgørende for den fulde forståelse af de biologiske konsekvenser af transkriptionel dysregulering i HD og til at udforske det fulde potentiale af genom-dækkende tilgange i udformningen af ​​forbedrede lægemidler.