Abstrakt
Målsætning
Tidlig recidiv (ER) efter afslutningen af terapeutiske regime i avanceret-fase? ovariecancer er en udfordrende kliniske situation. Patienterne opfattes som uvægerligt have en dårlig prognose. Vi undersøgte muligheden for at definere forskellige prognostiske undergrupper og de parametre, impliceret i prognose ER patienter.
Study Design
Vi analyserede en multi-centreret database over 527 FIGO stadie IIIC og IV ovariecancer patienter . Vi definerede patienter recidiverende inden for 12 måneder som ER og undersøgt ved hjælp af Cox logistisk regression de prognostiske faktorer i ER gruppe. Vi efterfølgende opdelt ER patienter til gode og dårlig prognose grupper efter en lavere eller højere samlet overlevelse (OS) på 12 måneder efter tilbagefald og bestemmes parametre tilhørende dårlig prognose.
Resultater
Den mediane opfølgning var 49 måneder. Et hundrede og tredive otte patienter gentog sig inden for 12 måneder. OS og Sygdomsfri overlevelse (DFS) var 24,6 og 8,6 måneder, henholdsvis i denne gruppe af patienter. Blandt ER patienter, 73 havde en dårlig prognose med en OS efter tilbagefald under 12 måneder (gennemsnitlig OS = 5,2 måneder) og 65 overlevede efter et år (gennemsnitlig OS = 26,9 måneder). Resterende sygdom (RD) efter debulking kirurgi og mucinøs histologisk undertype negativt påvirket prognose (HR = 1,758,
s
= 0,017 og HR = 8,641,
s = 0
.
001
henholdsvis). Den relative risiko for død inden for 12 måneder efter tilbagefald i ER patienter var 1,61 ifølge RD status. Desværre fik RD ikke påvirke DFS (HR = 0,889,
s = 0
.
5 fotos).
Konklusion
ER i avanceret fase i æggestokkene kræft ikke nødvendigvis varsle en kortsigtet dårlig prognose. RD status efter første cytoreduktion modulerer stærkt OS, der giver yderligere støtte til begrebet maksimal kirurgisk indsats selv hos patienter, som vil opleve tidlig recidiv. Den heterogenitet i resultaterne inden for ER-gruppen foreslår en rolle for tumor biologi foruden klassiske kliniske parametre
Henvisning:. Vidal F, Guerby P, Luyckx M, Haddad P, Stoeckle E, Morice P, et al. (2016) Er Tidlige Tilbagefald i Advance-Stage kræft i æggestokkene dømt til en dårlig prognose? PLoS ONE 11 (1): e0147787. doi: 10,1371 /journal.pone.0147787
Redaktør: Shannon M. Hawkins, Indiana University School of Medicine, UNITED STATES
Modtaget: Januar 29, 2015; Accepteret: 10. januar, 2016 Udgivet: 28 Jan 2016
Copyright: © 2016 Vidal et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres
Data Tilgængelighed:. Alle relevante data er inden for papir og dens Støtte Information filer
Finansiering:. Dette arbejde blev finansieret af Qatar Foundation og NPRP Grant 09-1099-3-279; Qatar Foundation 44 UREP Grant 06-116-1-023; og en Qatar Foundation Qatar Technology Transfer Grant. Dens Manuscript2 45 indhold er alene forfatternes ansvar og repræsenterer ikke nødvendigvis de officielle 46 udsigt over Qatar National Research Fund
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser
Introduktion
Tidlig tilbagefald i kræftbehandlingen er stadig en udfordrende kliniske situation. Ovariecarcinom er et lokalt metastatisk sygdom ved præsentation (FIGO stadie III og IV), som kræft spreder i bughulen før symptomer forekommer [1, 2]. Grundpillen i behandling indebærer muligt komplet cytoreduktive kirurgi i forbindelse med platin og taxan kemoterapi [3-5]. På trods opnåelsen af fuldstændig klinisk remission efter den første behandling, vil 60% af patienter med fremskredne stadier tilbagefald inden for fem år [6]. Blandt disse er dem, der udviser med tidlig tilbagefald ofte opfattes som havende en dårlig prognose. Til dato er valget af anden linje terapeutiske midler baseret på interval til tilbagefald [7]. Derfor er platinbaseret kombinationsbehandling normalt anbefales til patienter med recidiv fra 6 til 12 måneder efter afslutningen af første linje behandling, mens sygdomme tilbagevendende inden for de første 6 måneder, anses platin resistente og kræver forskellige terapeutiske regime [8-10].
ikke desto mindre er tidlig recidiv i kræft i æggestokkene som en klinisk enhed ikke veldefineret endnu. Derved specifik forskning med fokus på kliniske karakteristika og resultater i sådanne patienter mangler, ud over terapeutiske overvejelser. Således ønsker vi at definere egenskaberne ved avancerede stadier sygdomme recidiverende inden for 12 måneder efter afslutningen af første behandling, og til at identificere forskellige prognostiske undergrupper.
Patienter og metoder
Studie design
Vi analyserede en database med 527 patienter med fremskreden fase æggestokkene, æggelederne eller peritoneal epitel karcinom (FIGO IIIC og IV med pleural invasion kun) behandlet i 7 franske gynækologisk onkologi enheder fra januar 2003 til december 2007 [11]. Alle patienter fik optimal første linje behandling med en kombination af platinium og taxan kemoterapi og helbredende debulking kirurgi. Toulouse, Paris, Villejuif, Bordeaux, Nantes, Lille og Clermont-Ferrand institutionelle anmeldelse boards givet tilladelse til denne retrospektive og observationsstudie. Patienternes journaler og oplysninger blev anonymiseret og anonymiseres før analyse af data. Ingen skriftlig tilladelse blev givet af patienterne for deres optagelse i undersøgelsen.
Vi stratificeret befolkningen ifølge sygdomsfri overlevelse (DFS). Patienter, der fik tilbagefald inden for de første 12 måneder udgjorde den tidlige tilbagefald gruppen (ER); patienter recidiverende efter 12 måneder blev inkluderet i den sene tilbagefald gruppe (LR). Ingen tilbagefald gruppe (NR) svarede til patienter, der viser ingen tegn på tilbagefald efter mindst 36 måneders opfølgning. Vi udelukkede alle patienter uden tilbagefald, hvis opfølgning var mindre end 36 måneder. Vi derefter opdelt ER patienter i god prognose (GPER) og dårlig prognose (pper) grupper efter samlet overlevelse (OS) efter tilbagefald, med en cut-off på 12 måneder. Gentagelse blev systematisk vurderes ved konventionel billeddannelse (computertomografi), PET-scanning eller laparoskopisk udforskning. Derfor blev isoleret efterfølgende stigning i CA 125 niveau ikke defineret som et tilbagefald.
Sygdom egenskaber
Peritoneal carcinomatose blev kvantificeret ved hjælp af peritoneal indeks kræft (PCI) [12] og omfanget af øvre abdominal sygdom. Kirurgiske procedurer blev sorteret i 3 kategorier, efter omfanget af resektion [11]. Gruppe 1 omfattede standardprocedurer med hysterektomi, salpingo-ophorectomy, rectosigmoid resektion, infra-gastrisk omentectomy, bækken og para-aorta lymfeknude dissektion og appendicectomy. Gruppe 2 bestod alle radikale debulking operationer. Gruppe 2A patienter gennemgik standard kirurgi plus rutine øvre abdominal procedure (stripning af diafragma bughinden, splenektomi). Group 2B bestod i ultra-radikal kirurgi, der involverer en kombination af fordøjelseskanalen resektioner, orgel resektion (milt, blære, mave), cøliaki lymphadenectomy og total abdominal peritoneum stripping, foruden standard kirurgi. Med hensyn residual sygdom blev patienterne inddeles i 2 grupper:. Ingen synlig rest sygdom og er synlige residual sygdom
Statistisk analyse
Statistisk analyse blev udført under anvendelse XLSTAT (Addinsoft
®, USA) . OS og sygdomsfri overlevelse (DFS) blev beregnet som tidligere beskrevet [11]. Den første begivenhed svarede til døde af en årsag til OS og at tilbagefald eller cancer-relaterede dødsfald for DFS. OS og DFS kurver blev opnået ved hjælp af Kaplan Meier-analyse. Cox proportional hazard regressionsmodel blev anvendt til multivariat analyse. Alle statistiske tests var 2 sidet og forskelle blev betragtet som statistisk signifikant, når
s 0
.
05
.
Resultater
Karakteristik af patienter med tidlig recidiv
Denne tidligere beskrevne database var konsistente med hensyn demografi, terapeutisk behandling og resultater med tidligere undersøgelser, der fokuserer på avanceret fase kræft i æggestokkene. Den mediane opfølgningstid var 49 måneder. Komplet cytoreduktion uden tumor rest blev opnået i 374 patienter (71%). Forhånd kirurgi blev udført i 190 patienter (36%). Mean DFS var 28,3 måneder, og overlevelsen var 54% ved 48 måneder [11].
Blandt vores studiepopulation, 138 patienter (26,2%) gentog sig inden for 12 måneder efter primær behandling (ER gruppe) og 275 (52,2 %) efter 12 måneder (LR gruppe). Et hundrede fjorten patienter (21,6%) udviklede ikke en gentagelse, men kun 68 havde en opfølgning på mindst 36 måneder, og blev endeligt inkluderet (NR gruppe). Sammenligningstal demografi er vist i tabel 1. Patienter med ER havde flere fattige prognostiske faktorer. PCI, residual sygdom og trin IV kurs var betydeligt højere end i de andre grupper. Bemærkelsesværdige var der ikke forskel mellem ER og LR vedrørende behandling tidsplan og omfanget af kirurgi (standard eller radikale procedurer). ER patienter havde en dårligere prognose med et signifikant fald i OS sammenlignet med LR patienter (24,6 versus 60,9 måneder henholdsvis
s 0
001
.). Ligeledes OS efter tilbagefald var signifikant kortere hos patienter med ER, end hos dem med LR (16,1 versus 37 måneder, henholdsvis;
s. 0
001
)
.
prognostiske faktorer i ER gruppen
Vi udførte en Cox logistisk regression til at bestemme de prognostiske faktorer i ER gruppe (tabel 2 og 3). På bivariate analyse blev mucinøs histologisk undertype og klasse 1 forbundet med nedsat OS (HR af 4,788 og 2,912 henholdsvis), mens endometrioide undertyper gav en bedre prognose (HR = 0,530). Efter multivariat analyse, mucinøs undertype var den eneste biologiske funktion, der negativt påvirket prognose (HR = 8,641,
s = 0
.
001
).
Resterende sygdom efter debulking operation var den eneste klinisk faktor OS på begge bivariate og multivariate analyser (HR = 1,758,
s = 0
.
02
). Patienter uden residual sygdom havde signifikant forbedret OS sammenlignet med patienter med residual sygdom (27,8 versus 20,4 måneder, henholdsvis;.
s = 0
007
) (figur 1). De viste også øget OS efter recidiv (19,3 versus 11,9 måneder, henholdsvis;.
s = 0
008
). Interessant har tilstedeværelsen af tumor-rest ved afslutningen af operationen ikke påvirke DFS (HR = 0,889,
s = 0
.
5 fotos). Samstemmende, har Kaplan Meier-analyse viser ikke nogen forskel i DFS efter residual sygdomsstatus (8,5 måneder i mangel af resterende tumor versus 8,6 måneder;
s = 0
64
.) (Fig 1).
Inden eR befolkning, blev fuldstændig cytoreduktion opnået i 79 kvinder (57,2%). Hos disse patienter betyder PCI var 12 (+/- 7,7) og afveg ikke signifikant hverken fra hele kohorte af ER patienter (13 +/- 7,
s = 0
.
33
) eller fra undergruppen med residual sygdom (15 +/- 6,
s = 0
.
07
) (S1 tabel). Der var ingen statistisk forskel i behandlingen tidsplan mellem ER patienter med komplet resektion og dem med residual sygdom efter operationen: satserne for neo-adjuverende kemoterapi var henholdsvis 68,3% og 59,3% (
s = 0
27.
). Vi har ikke observere nogen signifikant forskel i tilbagefald sites og typer (isoleret eller flere) i henhold til residual sygdomsstatus, mens vi havde forventet mere peritoneal tilbagefald hos patienter med tumor-rester.
For at afgøre, om terapeutiske modaliteter påvirket prognose, vi sammenlignede overlevelse udfald associeret med følgende mønstre af behandling: (1) upfront standard operation, (2) upfront radikal kirurgi, (3) neoadjuverende kemoterapi efterfulgt af standard kirurgi og (4) neoadjuverende kemoterapi efterfulgt af radikal kirurgi. Vi har ikke observere nogen signifikant forskel i OS mellem alle undergrupper (Fig 2).
Inter-patienter heterogenitet i ER gruppen
Blandt ER gruppen, 73 patienter døde inden for første år efter deres tilbagefald og udgjorde den dårlig prognose (pper) gruppe. Den god prognose (GPER) gruppe bestod 65 kvinder, hvis OS efter tilbagefald var større end 12 måneder. OS efter tilbagefald var 5,2 (+/- 3,6) måneder i pper patienter og 26,9 (+/- 9.8) måneder i GPER gruppe. Der var ingen forskel mellem de 2 grupper vedrørende fase, PCI, histologisk type og mønstre af behandling og tilbagefald (tabel 4). Interessant, begge grupper havde lignende DFS (9 måneder for GPER versus 8,2 for pper,
s = 0
.
12
). Fravær af residual sygdom var korreleret til en bedre prognose og blev opnået i en større andel af GPER patienter (
s = 0
.
02
). Den relative risiko for død inden for 12 måneder efter tilbagefald i ER patienter var 1,61 efter residual sygdomsstatus. Den matchende hazard ratio var 1,70 (CI 1,07-2,69,
s = 0
.
02
).
Med fokus på patienter uden residual sygdom efter operationen, der var ingen signifikante forskelle i kliniske parametre mellem pper og GPER grupper (S2 tabel). Pper patienter uden tumor rest havde et fattigere OS i forhold til puljen af ER patienter med residual sygdom med en afstand på 7,3 måneder (13,1 versus 20,4 måneder henholdsvis
s = 0
006
. ). Omvendt fandt vi ingen forskel i OS blandt pper befolkning ifølge residual sygdomsstatus (13,1 måneder i mangel af resterende sygdom versus 13,5 måneder;
s = 0
88
.)
på trods af identifikationen af inter-patient heterogenitet i prognosen blandt ER patienter, de overordnede overlevelse er forbundet med GPER gruppe ikke overlapper med dem, der observeres i LR patienter: samlet overlevelse og OS efter tilbagefald var signifikant kortere i GPER gruppen ( 37,4 måneder versus 61,6,
s
10
-3 til OS;. 28,5 måneder versus 37,3,
s
= 0,023 vedrørende OS efter tilbagefald)
Intercenter sammenligning
i alle centre, behandlingsmodaliteter og tidsplan blev defineret i tumor review board og er baseret på franske og internationale retningslinjer. Maksimal kirurgisk indsats blev udført for at opnå fuldstændig cytoreduktion uden tumor rest, når relevant.
Mean DFS og OS i databasen population var 28,3 måneder og 57,8 måneder. Overlevelse resultater var homogene mellem centrene, bortset fra én afdeling, der viste øget OS (66,7 måneder,
s
10
-3) og DFS (35,3 måneder,
s
= 0,032). Fokus på ER undergrupper, fandtes ingen forskelle mellem de 7 centre i OS og OS efter recidiv (
s
= 0,223 og
s
= 0,219, henholdsvis).
Samlet sygdom gik igen i 413 patienter langs den undersøgte periode. Den globale sats af ER var således 33,4%. Intercenter sammenligning fandt ikke nogen forskel i forekomsten af ER (
s
= 0,68).
Diskussion
Vores undersøgelse viser, at tidlige tilbagefald i fremskreden fase kræft i æggestokkene er ikke alle dømt til en dårlig prognose, som vi har identificeret 2 undergrupper med forskellige overlevelse profiler. Inden for de tidlige tilbagefald (ER) patienter, fraværet af tilbageværende sygdom efter operationen er den vigtigste kliniske prognostisk faktor. Dette øger den nuværende viden, da dette understøtter en “biologisk” effektiviteten af komplet kirurgi, selv når de underliggende biologiske karakteristika tumoren er ugunstige.
I en tid med personlig præcision medicin er det ret vigtigt at bestemme større kliniske prognostiske faktorer, der vil udnytte vores brug af biomarkører. Tidlig gentagelse opfattes som en vigtig faktor for dårlig prognose og behandling regime er på dette punkt valgt baseret på timingen af tilbagefald snarere end andre overvejelser. Tidlige tilbagefald er normalt betragtes som dem, der forekommer inden for 6 måneder efter afslutningen af første linje behandling. Vi mener imidlertid, denne definition at være restriktiv, især fordi klinisk og radiologisk diagnose kan blive forsinket i forhold til den patologiske virkelighed gentagelse. Vores mål var at fokusere på spontan prognose efter tilbagefald, uanset anden linje behandlinger, og vores analyse viste ingen signifikant forskel i resultaterne efter tilbagefald forekommer inden for de første 6 eller 12 måneder. Derfor har vi betragtet som tidligt hver tilbagefald opstår i det første år af follow-up.
prognostiske effekt af kirurgisk debulking i fremskreden kræft i æggestokkene er velkendt. I dag har fuldstændig resektion erstattet det tidligere begreb optimal cytoreduktion og kræver uddannede teams og tværfaglige tilgange [3, 5, 13-15]. Du Bois
et al
har bekræftet i deres samlede eksplorativ analyse, at fraværet af residual sygdom efter kirurgi resulterer i bedre resultater for både OS og DFS, sammenlignet med ufuldstændig cytoreduktion [16].
samstemmende , komplet resektion uden tumor rest førte til bedre OS og DFS i vores multi-centreret indstilling [11]. Fokus på skadestuen gruppen, residual sygdom var den eneste signifikante kliniske faktor påvirker OS. Overraskende var det ikke påvirke DFS og steder af tilbagefald. Yderligere hypoteser opstå fra sådanne fund. (1) Komplet cytoreduktion kan have en eller anden måde en gavnlig effekt på forløbet af sygdommen følsomhed over for anden linje behandlinger i ER patienter, uden at påvirke tilbagefald kinetik og mønstre. Lignende observation var blevet kun nævnt to gange uden fokus på tidlige tilbagefald [16, 17]. Desværre er svarprocenten vægtet med residual sygdom efter primær debulking kirurgi ofte mangler i forsøg vurderer anden linje behandlinger. (2) Ud over kirurgiske overvejelser, kan tumor biologi bestemme sygdom resectability og overordnede følsomhed over for første og anden linje behandlinger. For eksempel undergruppen af dårlig prognose patienter (pper) med komplet cytoreduktion viste dårligere resultater end puljen af ER kvinder, der undergik ufuldstændige debulking operationer, med en forskel på 7,3 måneder i OS. Endvidere har residual sygdomsstatus ikke påvirke overlevelse i pper patienter. Selv om det er baseret på et begrænset antal patienter, sådan fund tyder på, at biologiske faktorer kan varsle en stærkere indvirkning på sygdom udfald end fuldstændigheden af tumor- resektion og deltage i overlevelse heterogenitet. I vores database har vi fundet, at mucinøs histologisk undertype var forbundet med dårligere resultater (HR = 8.641,
s = 0
.
001
), som tidligere rapporteret [18]. Identificering af nye biologiske funktioner vil gøre det muligt for klinikere at forhindre patienterne i at undergå arbejdskraftintensive og unødvendige morbide cytoreduktive procedurer.
Til dato er det fortsat uklart, hvordan opnå indledende komplet resektion positiv indvirkning på prognose efter en tidlig tilbagefald. Faktisk er det lige så usikkert, at vi bør overveje “positiv effekt” af komplet cytoreduktion snarere end “negative konsekvenser” af ufuldstændig debulking. I kræft i æggestokkene, er specifikke data mangler om kirurgisk stress foder tilbage på kræftceller plasticitet og respons på kemoterapi. I brystkræft, ufuldstændige kirurgisk resektion af tumor er ansvarlig for ERBB2 overekspression i cancerceller, hvilket resulterer i stimulering af vækst og dårligere prognose [19, 20]. Forøget sekretion af inflammatoriske cytokiner, såsom IL6 og IL8 er blevet observeret efter kirurgisk stress intraabdominal [21]. Autokrin produktion af IL6 og IL8 bibringer cisplatin og paclitaxel resistens i ovariecancerceller, på grund af øget ekspression af begge multilægemiddelresistens-relaterede gener og apoptose inhibitoriske proteiner [22-24]. Derefter kan den omvendte tilgang være sandt? I stedet for altid at mene, at prognosen er for det meste støttet af fravær af residual sygdom, bør vi genoverveje de negative konsekvenser af ufuldstændig cytoreduktion der kan øge kemo-modstand residual sygdom [25].
Vores resultater afslører også kompleksiteten af æggestokkene resultat kræft over fælles overvejelse og foreslår overvejer mønster for personlig medicin i stedet behandlingsregime behandling. Faktisk nogle patienter vil formentlig opnå længere overlevelse undergår primært radikale indgreb, mens andre kan have gavn af mere en trinvis tilgang af neoadjuverende terapi i forbindelse med standard kirurgi, hvis dette giver komplet kirurgi. Biologi bughinden og tumor kan være afgørende i stratificere patienter.
Vi har brugt begrebet “samlet overlevelse efter tilbagefald” til at bestemme mangfoldighed i prognosen inden for gruppen af patienter med tidlig tilbagefald. Definition af en cut-off på 12 måneder har vi afdækket store indbyrdes patienter heterogenitet: hullet i OS efter tilbagefald var 21,7 måneder mellem pper og GPER patienter. Mens vores undersøgelse har dog begrænsninger (cut-off defineres arbitrært, retrospektive design, manglende data vedrørende anden linje behandlinger), sådan heterogenitet har flere konsekvenser. Vi må genoverveje vores kliniske holdning baseret på DFS og prøv at overveje andre faktorer at optimere anden linje behandling. Vi skal designe tidlige tilbagefald specifikke afprøvninger, der vil afdække de biologiske faktorer forudsige dårlig prognose.
Som konklusion, ER i avanceret fase æggestokkræft ikke uundgåeligt føre til en kortsigtet dårlig prognose, da vi har identificeret undergrupper viser forskellige resultater. Mængden af resterende sygdom tilbage efter indledende debulking kirurgi synes ikke at påvirke sygdomsfrit interval men stærkt modulerer OS. Vores analyse danne grundlag for en ændring i holdning til patienter med tidlig tilbagefald, som platin modstand måske ikke faktisk helt overens med tidsramme. Manglen på stor forbedring i æggestokkene kræftpatienter resultat kan så være på grund af en manglende opfattelse af humongous heterogenitet af denne sygdom forstærkes af præsentation på metastatisk stadie. Fremtidige forsøg bør overveje både klinisk og biologiske funktioner til at optimere patienternes terapi.
Støtte Information
S1 Table. Sammenligningstal demografi i Early relaps patienter efter residual sygdomsstatus
doi:. 10,1371 /journal.pone.0147787.s001
(DOCX)
S2 Table. Sammenligningstal demografi i Early relaps patienter med komplet cytoreduktive kirurgi efter prognose gruppe
doi:. 10,1371 /journal.pone.0147787.s002
(DOCX)
Leave a Reply
Du skal være logget ind for at skrive en kommentar.