PLoS ONE: associering mellem Det ERCC5 Asp1104His Polymorfi og Cancer Risk: A Meta-Analysis

Abstrakt

Baggrund

Excision reparation tværs supplere gruppe 5 (

ERCC5

eller

XPG

) spiller en vigtig rolle i reguleringen af ​​DNA excision reparation, fjernelse af voluminøse læsioner forårsaget af miljømæssige kemikalier eller UV-lys. Mutationer i dette gen forårsager en sjælden autosomal recessiv syndrom og dets funktionelle single nucleotide (SNP’er) kan ændre DNA-reparation kapacitet fænotype og kræft risiko. Men en række epidemiologiske undersøgelser af sammenhængen mellem de

ERCC5

Asp1104His polymorfi (rs17655, G C). Og kræft modtagelighed genereret modstridende resultater

Metode /vigtigste resultater

for at udlede en mere præcis vurdering af sammenhængen mellem den

ERCC5

Asp1104His polymorfi og samlede kræftrisiko, vi foretaget en metaanalyse af 44 offentliggjorte case-control studier, hvor i alt 23,490 tilfælde og 27,168 kontroller blev medtaget. At give yderligere biologisk plausibilitet, vi vurderede også genotypen-genekspression korrelation fra HapMap fase II-release 23 data med 270 personer fra 4 etniske befolkningsgrupper. Når alle undersøgelser blev samlet, fandt vi ingen statistisk bevis for en signifikant øget risiko for kræft i de recessive genetiske modeller (Hans /Hans vs. Asp /Asp: OR = 0,99, 95% CI: 0,92-1,06,

P

= 0,242 for heterogenitet eller hans /Hans vs. Asp /His + Asp /Asp: OR = 0,98, 95% CI: 0,93-1,03,

P

= 0.260 for heterogenitet), og heller ikke i yderligere stratificeret analyser fra kræft type, etnicitet, kilde til kontrol og stikprøvestørrelse. I genotypen-fænotype korrelationsanalyse fra 270 individer, vi konsekvent fundet nogen signifikant korrelation af Asp1104His polymorfi med

ERCC5

mRNA-ekspression.

Konklusioner /Betydning

Denne meta- analyse viser, at det er usandsynligt, at

ERCC5

Asp1104His polymorfi kan bidrage til individuel modtagelighed for kræftrisiko

Henvisning:. Zhu ML, Wang M, Cao ZG, han J, Shi TY, Xia KQ, et al. (2012) associering mellem Det

ERCC5

Asp1104His Polymorfi og Cancer Risk: en meta-analyse. PLoS ONE 7 (7): e36293. doi: 10,1371 /journal.pone.0036293

Redaktør: Rui Medeiros, IPO, Inst Port Oncology, Portugal

Modtaget: 31 Januar 2012; Accepteret: 29 2012; Udgivet: 18 Juli 2012

Copyright: © 2012 Zhu et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet af en bevilling fra “Kinas Thousand Talents Program” Rekruttering på Fudan University, et tilskud fra Ministeriet for Sundhed (201002007) og National Natural Science Foundation of China (81.101.808). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Eksponering for miljømæssige kræftfremkaldende stoffer kan forårsage forskellige typer af DNA-skader, som efterfølgende fører til carcinogenese af forskellige væv, hvis ikke repareres. Under udviklingen har mennesker udviklet en alsidig DNA-reparation maskiner for at sikre genom integritet som svar på fornærmelser af kræftfremkaldende stoffer. DNA-reparation er en kompleks biologisk proces, der består af flere forskellige mekanismer. Til dato har mere end 150 humane DNA reparation gener blevet identificeret i fem store veje: nukleotid excision reparation (NER), bunden excision reparation (BER), mismatch repair (MMR), dobbelt-strenget pause reparation (DSBR), og transskription koblet reparere (TCR). Af disse veje, NER er den mest undersøgte DNA-reparation mekanisme ansvarlig for forskellige typer af DNA-skader, herunder thymidin dimerer, oxidativ DNA-beskadigelse, voluminøse addukter tværbindinger, og alkylering skader [1]. Mindst otte centrale gener (dvs.

ERCC1, XPA, XPB /ERCC3, XPC, XPD /ERCC2, XPE /DDB1, XPF /ERCC4

og

XPG /ERCC5

) i NER pathway spiller afgørende roller i reparation DNA-skader og vedligeholde genom integritet [2], [3].

excision reparation kors supplere gruppe 5 (

ERCC5

) gen, også kendt som xeroderma pigmentosum gruppe G (

XPG

) gen, er et medlem af flappen struktur-specifikke endonuclease 1 (FEN1) -familien og koder for et protein på 1186 aminosyrer. Den primære struktur af human

ERCC5

protein huser de N- og I-nukleasedomæner som er højt konserverede, som tilsammen udgør nuklease kerne [4]. Mutationer af flere konserverede rester i det aktive sted, herunder Glu77, Glu791 og Asp812, afskaffe den katalytiske aktivitet af proteinet [5], [6]. N- og i-nukleasedomæner er adskilt af den 600 aminosyre spacer region, der er meget sure for protein-protein interaktioner, herunder med TFIIH [7], [8], [9] og RPA [10] og rekrutterer derfor ERCC5 til lokaliteter af NER [11]. Derudover indeholder ERCC5 ubiquitin-bindende motiv (UBM) samt en PIP domæne, der medierer interaktion med PCNA [12], [13]. En sådan interaktion mellem ERCC5 og PCNA kunne være involveret i at udløse 3’snit i NER. ERCC5 spalter 5’klap, spredte arm og diverse boble substrater på ss /dsDNA kryds med den 5’overhang og gør 3’snit i NER [14] (figur 1).

(A) humant ERCC5 protein huser de N- og I-nukleasedomæner (blå) og 600 aminosyrer spacerregionen (orange). Konserverede rester (Glu77, Glu791 og Asp812) beliggende i det aktive site (rød). Interaktion regioner med TFIIH, RPA, og PCNA (PIP) og ubiquitin-bindende domæne (UBM) er angivet. (B) ERCC5 spalter 5 ‘flap, spredte-arm og boble substrater på ss /dsDNA kryds og gør 3’ snit i NER. (C) ERCC5 protein spiller alsidige roller i cellulære processer, herunder DNA-reparation, genomisk integritet vedligeholdelse og modulering af gentranskription.

Som en struktur-specifikke endonuclease, og også en 5′-3 ‘exonuclease, den ERCC5 protein er nødvendig for to sub-veje i NER. Den ene er TCR, som fortrinsvis fjerner DNA-beskadigelse i den transkriberede DNA-streng af aktive gener; den anden er globale genomisk reparation (BSI), som fjerner læsioner i hele genomet [15], [16]. Derudover ERCC5 besidder også nogle sekundære funktioner uafhængigt af dets spaltning aktivitet i understøtning af en rolle TFIIH i receptor-medieret transkription [17], [18]. Desuden er data fra S. cerevisiae undersøgelser viser en rolle for Rad2 (den ERCC5 homolog) i RNA-polymerase II-medieret transkription [19]. Desuden er ERCC5 menes at have en mulig rolle i fjernelsen af ​​oxidativ skade af BER og eventuelt andre veje [20], [21]. Talrige undersøgelser under anvendelse forskellige tumorcellelinjer eller væv viser, at

ERCC5

spiller en central rolle i carcinogenese og at dets mangel fører til DNA-reparationsmekanismer defekter, genomisk ustabilitet, svigt af modulation af gentranskription [22] – [26] . Genetiske lidelser som følge af mutationer i

ERCC5

gen, såsom xeroderma pigmentosum (XP), Cockayne syndrom (CS), og tri-chothiodystrophy (TTD), understreger den biologiske betydning af dette gen [14], og de fleste af disse syndromer følger en recessiv genetisk model, hvor heterozygoter er upåvirkede, men mutant homozygoter manifestere sygdommen [27].

ERCC5

gen er placeret på kromosom 13q22-Q33, består af 15 exoner, der spænder fra 61 til 1074 bp og 14 introner, der spænder fra 250 til 5763 bp, og spænder over 32 kb [28]. Til dato, mindst 73 ikke-synonyme SNP’er (nsSNPs) i

ERCC5

kodende region er blevet identificeret (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/) og 24 SNPs i genet regionen er blevet undersøgt for deres tilknytning til kræftrisiko (tabel S1), hvoraf kun fire var nsSNPs (figur S1). For eksempel Asp1104His polymorfi (rs17655 G C) er almindelig [mindre allel frekvens (MAF) 0,05], og betragtes som en tagger, der blev hyppigst undersøges for sin association med risiko kræft. Interessant relativt få nsSNPs er til stede i de otte NER core gener, hvilket tyder på forsigtighedsfaktor af disse gener for deres biologiske betydning.

I en publiceret meta-analyse, i alt 12 SNP’er af de otte NER core gener, herunder 6 nsSNPs, er blevet undersøgt for foreninger med kræftrisiko [29] – [44], hvoraf 5 nsSNPs viste sig at være forbundet enten med risiko for en bestemt cancer eller risiko for den samlede kræft risikerer meste under recessive genetiske modeller ( tabel S2), men ingen offentliggjorte meta-analyse har sammenfattet alle rapporterede undersøgelser af Asp1104His polymorfi i forbindelse med risiko for alle typer kræft. Det er biologisk plausibelt, at Asp1104His polymorfi, hvilket medfører en ændring fra aspartat til histidin ved kodon 1104 i

ERCC5

protein, kan resultere i en ændring af genfunktion, således sandsynligt ændring risiko for at udvikle kræft, eventuelt efter en recessive genetiske model.

til dato, selv om der er foretaget en række undersøgelser for at undersøge sammenhængen mellem

ERCC5

Asp1104His polymorfi og kræftrisiko, dokumentation for rollen SNPs i

ERCC5

genet som en genetisk markør for kræftrisiko er modstridende, delvist på grund af den mulige mangel på en vigtigste effekt af SNP om risikoen for en enkelt form for kræft, en evt lav penetrans eller svag effekt, eller den relativt lille stikprøvestørrelse i hver af offentliggjorte undersøgelser. Derfor har vi foretaget en meta-analyse for at identificere statistisk dokumentation for en sammenhæng mellem

ERCC5

Asp1104His polymorfi og kræftrisiko ved hjælp af alle publicerede data til dato.

Materialer og metoder

Identifikation og støtteberettigelse relevante studier

Vi søgte to elektroniske databaser (MEDLINE og EMBASE) for alle relevante artikler med følgende vilkår: “

ERCC5

” eller “

XPG

“,” DNA-reparation “,” polymorfi “eller” variant “,” case-control “,” risiko “,” foreningen “og” kræft “eller” karcinom “eller” neoplasma “eller” malignance “(sidste søgning blev opdateret på 1 september 2011). Henvisninger til de hentede artikler eller anmeldelser om dette emne blev også manuelt screenet for yderligere relevante støtteberettigede undersøgelser

Vi definerede inklusionskriterier som følger:. Skrevet på engelsk eller kinesisk; case-control design; tilstrækkelig information til skøn odds ratio (OR) og deres 95% konfidensinterval (CI); observerede genotypefrekvenser i kontrollerne i aftale med Hardy-Weinberg ligevægt (HWE). Abstracts og upublicerede rapporter blev ikke taget i betragtning. Undersøgelser hos forsøgspersoner med familie historie eller kræft-tilbøjelige disposition blev også udelukket. I mellemtiden, hvis undersøgelser havde overlappende emner, valgte vi den seneste undersøgelse, der omfattede det største antal individer i publikationerne. Derudover har vi også kontrolleret for mindre allel frekvens (MAF) blandt undersøgelser af forskellige genotypefrekvenser i etniske grupper baseret på Hapmap eller dbSNP frekvenser rapporteret for de forskellige etniske grupper, og de datasæt blev udelukket, hvis de havde en meget stor sandsynlighed for unøjagtige rapporteret.

data Extraction

To efterforskere (Zhu ML og Wang MY) uafhængigt udvundet følgende oplysninger fra hver undersøgelse: den første forfatter, udgivelsesår, oprindelsesland, etnicitet, kræft type, kilde af kontroller (befolkning-baseret, sygehus-baseret, familie-baserede og blandede kontroller), genotype metode, antal genotypede sager og kontroller, antal genotyper for

ERCC5

Asp1104His (rs17655) i tilfælde, og kontroller, og vigtigste resultater. For undersøgelser, herunder emner af forskellige etniske grupper, udvundet vi data separat for hver etnisk gruppe og kategoriseres som kaukasisk, asiatiske, afrikanske og andre. Når en undersøgelse ikke oplyse, hvad etniske grupper blev inkluderet eller hvis det var umuligt at adskille deltagere efter de fremlagte oplysninger vi betegnes prøven som “andre”.

Correlation Analyse af

ERCC5

mRNA ekspression

vi leverer biologiske sandsynlighed undersøgte SNP, downloadet vi Asp1104His genotype data fra HapMap fase II-release 23 datasæt bestående af 3,96 millioner SNP genotyper fra 270 personer fra fire populationer (CEU: 90 Utah beboere fra det nordlige og vestlige Europa, CHB: 45 ubeslægtede han-kinesere i Beijing, JPT: 45 uafhængige japanske i Tokyo; Yri: 90 Yoruba i Ibadan, Nigeria) (https://www.sanger.ac.uk/humgen/hapmap3) [ ,,,0],45]. Oplysningerne om

ERCC5

mRNA ekspression niveauer fra EBV-transformerede B lymfoblastoidcellelinjer fra de samme 270 HapMap individer var tilgængelige online (https://app3.titan.uio.no/biotools/tool.php?app~~number=plural = snpexp) samt [46], [47]. Derefter gennemførte vi lineær regressionsmodel-trend test for at vurdere sammenhængen mellem Asp1104His og

ERCC5

mRNA udtryk for forskellige befolkningsgrupper.

statistiske metoder

Vi vurderede sammenhængen mellem

ERCC5

Asp1104His polymorfi og kræftrisiko ved rå yderste periferi og 95% kreditinstitutter. Så vi beregnet de poolede yderste periferi og 95% CIs under en forudsætning om en recessiv genetisk model (Hans /Hans vs. Asp /Asp eller Hans /Hans vs. Asp /His + Asp /Asp). Desuden har vi udført lagdeling analyser af kræft type (hvis en kræft typen indeholdt mindre end tre studier blev det fusioneret ind i “andre kræftformer ‘gruppe), etnicitet, kilde til kontrol, studiedesign og stikprøvestørrelse ( 500, 500 -1000, og . 1000)

Vi evaluerede mellem-studiet heterogenitet ved hjælp af Chi square-baserede Q-test, som blev betragtet som signifikant, hvis

P

0,10. Værdier fra enkelte studier blev kombineret under anvendelse af modeller af både tilfældige effekter (DerSimonian og Laird metode 1986) [48] og faste virkninger (Mantel-Haenszel-metode) [49]. Når

P Drømmeholdet værdi af heterogenitet test var 0,10, blev den faste effekter model, der anvendes, hvilket indikerer ingen signifikant heterogenitet af effekten størrelse på tværs af alle studier; ellers, det tilfældige effekter model var mere passende, som har tendens til at give bredere initiativerne, når resultaterne af de konstituerende undersøgelser afviger indbyrdes. For at vurdere effekten af ​​de enkelte undersøgelser samlede risiko for kræft, vi gennemførte følsomhedsanalyser ved at udelukke hver undersøgelse individuelt og genberegne den yderste periferi og 95% CI. Vi brugte også den omvendte tragt plot og Egger test til at undersøge potentielle indflydelse af offentliggørelse bias (lineær regressionsanalyse) [50]. HWE blandt kontroller for hver undersøgelse blev undersøgt af Pearsons goodness-of-fit chi-square test. De boxplot præsentation og trend test blev udført med statistisk analyse system software (V.9.1 SAS Institute, Cary, NC) Alle andre statistiske analyser blev udført med STATA software-version 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX). Alle

P

værdier var tosidet med et signifikansniveau på 0,05, medmindre andet er angivet.

Resultater

Undersøgelse Karakteristik

Vi identificerede i alt 74 relevante publikationer efter indledende screening. Blandt disse havde 62 publikationer opfyldt inklusionskriterierne og blev udsat for yderligere undersøgelse. Vi ekskluderede 8 publikationer, fordi de ikke præsentere detaljerede genotype oplysninger [51] – [58]. Vi ekskluderede også 3 publikationer, fordi de indeholdt den overlappende data med dem, der indgår i analysen [59], [60], [61]. Derudover fjernede vi 7 publikationer, fordi deres genotype distributioner blandt kontrollerne afveg fra HWE [62] – [68]. Derfor er vores endelige data pooling bestod af 44 publikationer [69] – [112] med i alt 23490 kræfttilfælde og 27168 kontroller, som der var faktisk 49 case-kontrol studier, fordi 5 publikationer givet mere end en enkelt undersøgelse (figur S2). Disse 49 studier omfattede 9 brystkræft undersøgelser, 8 Hudkræft undersøgelser, 5 lungekræft undersøgelser, 5 blære kræft studier, 3 hoved- og halscancer studier, 3 kolorektal cancer studier, 3 ikke-Hodgkin lymfom undersøgelser, og 13 studier af andre kræftformer. Af disse var der 27 hospitals-baserede undersøgelser, 20 populationsbaserede studier, en familie-baserede undersøgelse, og en undersøgelse med blandede kontroller. Desuden 29 af 49 undersøgelser blev foretaget i kaukasere, 4 blev udført i afroamerikanere, 6 blev udført i asiater, og de resterende 10 blev udført i andre etniske grupper. Adskillige genotypebestemmelsesmetoder blev anvendt, herunder polymerasekædereaktionen-restriktionsfragmentlængde-polymorfisme (PCR-RFLP), som var den mest anvendte metode, TaqMan, sekventering, Illumina, snapshot, SNPlex og massespektrometri, men to publikationer har ikke givet oplysninger omkring genotypebestemmelsesmetoder. Derudover blev alle undersøgelser i holde med HapMap eller dbSNP frekvenser rapporteret for de forskellige etniske grupper (Tabel S3).

Kvantitativ Synthesis

Når alle berettigede undersøgelser blev samlet i én datasæt for meta- analyse, fandt vi ingen statistisk sammenhæng mellem

ERCC5

Asp1104His polymorfi og samlede kræftrisiko under de recessive genetiske modeller: Hans /Hans vs. Asp /Asp: OR = 0,99, 95% CI: 0,92-1,06 eller hans /Hans vs. Asp /His + Asp /Asp: OR = 0,98, 95% CI:. 0,93-1,03

i den stratificerede analyse af etnicitet, vi ikke observere nogen sammenhæng mellem polymorfi og kræftrisiko i de recessive genetiske modeller, hverken og havde lignende resultater i de stratificerede analyser fra tumortype, kilde til kontrol, og prøve størrelse i tilfælde (tabel 1, figur 2).

for hver undersøgelse, den estimater af OR og dets 95% CI blev afbildet med en kasse og en vandret linje. Symbolet fyldt diamant angiver samles OR og dets 95% CI.

heterogenitet og Følsomhed Analyser

Der var ingen mellem-studie heterogenitet blandt overordnede undersøgelser af

ERCC5

Asp1104His polymorfi i de recessive genetiske modeller (χ

2 = 54,45,

P

= 0,242 for heterogenitet test og χ

2 = 53,86,

P

= 0.260 for heterogenitet test for hans /Hans vs. Asp /Asp og hans /Hans vs. Asp /His + Asp /Asp, henholdsvis). I følsomhedsanalyser blev indflydelsen af ​​hver undersøgelse om poolede OR kontrolleret ved at gentage metaanalysen mens udelade hver undersøgelse, en ad gangen. Denne procedure valideret stabiliteten af ​​vores resultater. Desuden inddragelse af 7 undersøgelser, hvis genotype distributioner blandt kontrollerne afveg fra HWE, påvirkes mellem-studie heterogenitet for hans /Hans vs. Asp /Asp (χ

2 = 72,21, P = 0,060), men gjorde ikke indflydelse resultatet af metaanalysen markant: Hans /Hans vs. Asp /Asp: OR = 1,00, 95% CI: 0,93-1,09. Hans /Hans vs. Asp /His + Asp /Asp: OR = 0,98, 95% CI:. 0,93-1,03

Offentliggørelse Bias

Vi har udført Begg s tragt plot og Egger test for at få adgang til publikationsbias af alle inkluderede studier. Formen af ​​tragten plot syntes symmetrisk (fig S3), hvilket antyder, at der ikke var nogen indlysende publikationsbias. Desuden Egger test yderligere forudsat statistisk bevis for, at der ikke var nogen signifikant publikationsbias i denne meta-analyse (den Egger test: Hans /Hans vs. Asp /Asp:

P

= 0,897, Hans /Hans vs. Asp /His + Asp /Asp:

P

= 0,749)

Correlation Analyse for

ERCC5

mRNA ekspression og Asp1104His genotyper

i genotype-. fænotype korrelationsanalyse ved hjælp af de lymfoblastoidcellelinier afledt fra perifere lymfocytter fra 270 mennesker, fandt vi ingen tendens for allelen effekt på

ERCC5

mRNA udtryk for europæere (

P

trend = 0,308 ), asiater (

P

trend = 0,091) og afrikanere (

P

trend = 0,308) (Figur 3)

:. CEU, 90 Utah beboere fra Nord- og Vesteuropa; B: Asiater, 45 ubeslægtede han-kinesere i Beijing (CHB) og 45 uafhængige japansk i Tokyo (JPT); C:. Yri, 90 Yoruba i Ibadan, Nigeria

Diskussion

På grundlag af støtteberettigede 49 case-kontrol-studier med i alt 23490 kræfttilfælde og 27168 kontroller, vores meta -Analyse omfattende evalueret sammenhængen mellem

ERCC5

Asp1104 Hans polymorfi og risiko for forskellige typer af kræft, og vi fandt ikke statistisk dokumentation for en sådan sammenslutning i de recessive genetiske modeller som vist på XP syndrom. Tilsvarende i subgruppeanalyser, viste konsekvent vi ingen statistisk sammenhæng mellem polymorfismen og kræft risiko i en af ​​undergrupperne. Desuden blev de observerede null foreninger understøttes af de data, variant genotyper af SNP ikke var forbundet med mRNA ekspressionsniveauer af

ERCC5

i lymfoblastoidcellelinier.

DNA-reparation deregulering er en afgørende faktor i flertrins proces med carcinogenese, og

ERCC5

gen er et afgørende element i DNA-reparation maskiner. Det er blevet observeret, at mangel på

ERCC5

kan resultere i alvorlige autosomale recessive sygdomme, herunder XP, CS og TTD [14] kendetegnet ved sol overfølsomhed af huden, høj prædisposition for udvikling cancere (hovedsagelig epitel- og melanom) på områder udsættes for sollys. Desuden har undersøgelser antydet, at

ERCC5

SNPs er forbundet med udvikling af visse kræftformer, som brystkræft [44] og ryge-relaterede kræftformer [23], [24]. Disse tyder på en mulig forbindelse mellem den

ERCC5

funktion og udvikling af kræft. De biologiske mekanismer i

ERCC5

gen i carcinogenese kan kompliceres, blandt hvilke nsSNPs, hvilket fører til en aminosyreændring i proteinet produkt og modulering af enkelte DNA kapacitet reparation fænotype [113], [114], kan redegøre for nogle af de kendte genetiske ændringer vedrørende risiko for kræft. vores metaanalyse tyder dog på, at der ikke er statistisk bevis for en sammenhæng mellem

ERCC5

Asp1104His polymorfi og samlede kræftrisiko, hvilket er i overensstemmelse med de foregående to meta-analyser udført i brystkræft og modermærkekræft, henholdsvis . Den tidligere medtaget nogle undersøgelser afgang fra HWE i kontrollen befolkning, og sidstnævnte kun indeholdt tre studier. Selvom vi udelukkede upassende undersøgelser og udvidet prøvens størrelse, blev null resultater ikke ændret. Endvidere så vidt vi ved er bekymret, ingen af ​​SNP’er i NER er nogensinde blevet identificeret som modtagelighed locus i de offentliggjorte genom-dækkende forbindelsesundersøgelser (GWAS) for almindelige sygdomme, herunder cancere baseret på fælles SNPs, som ligner vores resultater . Dette er en udfordring for teorien om fælles varianter og almindelige sygdomme [115]. Det er sandsynligt, at som NER gener anses modtagelighed gener, kan den rolle, NER varianter i cancerudvikling være afhængig af graden af ​​eksponeringer, der medfører skader på DNA. Derfor uden nærmere oplysninger om sådanne engagementer for yderligere justering eller lagdeling, kan resultaterne af de observerede associationer være enten tendentiøse eller maskeret. For eksempel kan XP patienter drastisk at reducere risikoen for at udvikle hudkræft ved at undgå udsættelse for sollys. En anden mulighed er, at de almindelige varianter er usandsynligt, at have en betydelig biologisk effekt. For almindelige varianter, i de fleste tilfælde sygdomsassocierede variant selv er usandsynligt at være funktionelt relevant [115]. Den tredje mulighed er, at den genetiske risiko for kræft som følger af de almindelige varianter er meget beskeden og penetrans af varianterne er meget lille, hvilket betyder, at selv om polymorfismen er afgørende for carcinogenese, ville være nødvendigt ekstremt omfattende beviser for med høj tillid tilstedeværelsen af ​​specifikke foreninger. Inddragelsen af ​​sjældne varianter og større prøver i fremtidige genom-dækkende associationsstudier ville bidrage til at afsløre lav penetrans modtagelighed loci, der er mere tilbøjelige til at være forbundet med risiko kræft.

Desuden har vi ikke observere biologiske beviser for virkningen af ​​denne SNP på genekspression i forhold til mRNA-niveauer, hvilket biologisk støtte for resultatet af nogen associering. Selv om en sekvens homologi-baseret værktøj forudsagde dette

ERCC5

polymorfi at være en skadelig substitution [116], og beregningsmæssige algoritmer ved SIFT og SNPs3D værktøjer aslo identificeret polymorfi med nogle funktionelle konsekvenser (http: //compbio.cs .queensu.ca /F-SNP /), har sådan en potentielt funktionel relevans ikke valideret eksperimentelt til dato. Mangfoldighedens af variant-relaterede risikofaktorer foreninger i forskellige former for kræft kan skyldes forskellige ordninger for carcinogenese blandt forskellige typer kræft. Selv om nogle undersøgelser har opdaget nogle sekvensvarianter i regionen af ​​kromosom 5p15.33 og 8q24, der er forbundet med risiko for forskellige cancertyper [117] – [122], er det usikkert, om samme polymorfi kan have ikke-specifik virkning på forskellige typer af kræft. Derfor bør der foretages yderligere funktionelle undersøgelser for at udforske den mekanisme ligger til grund for variant-relaterede foreninger med kræftrisiko.

Det ville være svært at fortolke resultater, hvis en betydelig heterogenitet var til stede. Men i denne metaanalyse, vi fandt ikke nogen indlysende heterogenitet og offentliggøre skævhed på tværs af studierne. Ikke desto mindre bør nogle begrænsninger behandles. For det første, selvom tragt plot og Egger test viser ingen publikationsbias, selektionsbias kunne være opstået fordi kun undersøgelser offentliggjort i engelsk og kinesisk blev medtaget. For det andet fordi de referencegrupper, ikke var ensartet defineret nogle udvalgte befolkningsbaserede kontroller og nogle brugte hospitalsbaserede cancer-fri kontrol, ikke-differentieret misklassifikation bias er mulig; Desuden kan nogle kontrolgrupper ikke være repræsentativt for den almindelige befolkning. For det tredje var vores resultater baseret på ukorrigeret eller skøn, fordi ikke alle offentliggjorte undersøgelser præsenteret justerede yderste periferi, eller når de gjorde, var den yderste periferi ikke justeres af de samme potentielle konfoundere, såsom alder, køn og eksponering variabler. Således er der behov for mere omfattende individuelle datasæt for at muliggøre justering af nogle co-varianter og yderligere evaluering af potentielle gen-miljø interaktioner for modtagelighed for kræft. For det fjerde, selv om stikprøvestørrelse på vores undersøgelse var relativt stor, den statistiske styrke var stadig begrænset i analyserne af undergrupper med små stikprøvestørrelser, især når effekten er lille. Derfor bør der foretages undersøgelser med større stikprøvestørrelser med tilstrækkelige store undergrupper til at validere vores resultater.

Sammenfattende vores meta-analyse viser, at

ERCC5

Asp1104His polymorfi syntes at være usandsynligt at tillægge modtagelighed for kræft. Længere veldesignede studier med større stikprøvestørrelser vil være nødvendigt at validere resultaterne i denne metaanalyse.

Støtte oplysninger

figur S1.

ERCC5

gen kort mærket med ni SNPs er blevet undersøgt for foreninger med kræftrisiko. (A) Seks SNPs er placeret i den kodende region, blandt hvilke fire er nsSNPs, hvoraf to er synonyme SNPs; to SNP’er er placeret i 5 ‘utranslaterede region, og én SNP ligger i den 3’ utranslaterede region; seks SNP’er er tagging SNPs. (B) Ni SNPs med en mindre allel frekvens i forskellige populationer opnået fra dbSNP databasen

doi:. 10,1371 /journal.pone.0036293.s001

(TIF)

Figur S2.

Flow diagram af inkluderede studier til denne meta-analyse.

doi: 10,1371 /journal.pone.0036293.s002

(TIF)

Figur S3.

Tragt plot analyse til påvisning af publikationsbias for

ERCC5

Asp1104His under de recessive genetiske modeller (A, His /Hans vs. Asp /Asp og B, Hans /Hans vs. Asp /His + Asp /Asp ) for alle 44 studier. Hvert punkt repræsenterer en individuel studieplan for den angivne forening

doi:. 10,1371 /journal.pone.0036293.s003

(TIF)

tabel S1.

Oversigt over 24 SNPs i

ERCC5 /XPG

gen, der er blevet undersøgt for deres foreninger med kræftrisiko.

doi: 10,1371 /journal.pone.0036293.s004

(DOCX)

tabel S2.

Oversigt over Studerede SNPs i de otte NER gener anmeldt i alt publiceret meta-analyse.

doi: 10,1371 /journal.pone.0036293.s005

(DOCX)

tabel S3. Salg Karakteristik af de 44 referencer indgår i meta-analyse for ERCC5 Asp1104His.

doi: 10,1371 /journal.pone.0036293.s006

(DOCX)