PLoS ONE: Kemoterapi plus Erlotinib versus kemoterapi alene til behandling af fremskreden ikke-småcellet lungekræft: En Meta-Analysis

Abstrakt

Baggrund

Om en kombination af kemoterapi og erlotinib er til gavn for avanceret ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) forbliver kontroversiel. Denne undersøgelse havde til formål at opsummere de tilgængelige beviser og sammenligne effekten og sikkerheden af ​​kemoterapi plus erlotinib versus kemoterapi alene til behandling af fremskreden NSCLC.

Metoder

EMBASE, PubMed og Cochrane Central Register over kontrollerede forsøg blev søgt efter relevante undersøgelser. Vores protokol blev registreret i PROSPERO (CRD42014015015).

Resultater

Ni randomiserede kontrollerede forsøg med i alt 3599 patienter blev inkluderet. Sammenlignet med kemoterapi alene, kemoterapi plus erlotinib var overlegne i PFS (HR = 0,76 [95% CI 0,62, 0,92], P = 0,006), og blev ikke observeret nogen statistisk signifikant forskel i overlevelse (HR = 0,94 [95% CI 0,86, 1,03 ], P = 0,16). Indskudt erlotinib plus kemoterapi viste forbedringer i PFS (HR = 0,67 [95% CI 0,50, 0,91], p = 0,009) og OS (HR = 0,82 [95% CI 0,69, 0,98], P = 0,03). Kontinuerlig erlotinib plus kemoterapi behandling ikke kunne påvise forbedringer i PFS (HR = 0,91 [95% CI 0,80, 1,04], P = 0,16) og OS (HR = 0,98 [95% CI 0,89, 1,09], P = 0,75). Foreningen af ​​kemoterapi plus erlotinib med forbedring i PFS var signifikant i aldrig ryge patienter (HR = 0,46 [95% CI 0,37, 0,56], P 0.00001), men ikke i at ryge patienter (HR = 0,70 [95% CI 0,49, 1,00] , P = 0,05). Blandt patienter med EGFR mutant tumorer, kemoterapi plus erlotinib signifikant forbedring i PFS (HR = 0,31 [95% CI 0,17, 0,58], P = 0,0002) og OS (HR = 0,52 [95% CI 0,30, 0,88], P = 0,01 ). Blandt patienter med EGFR-vildtypen tumorer, blev ingen statistisk signifikant forskel iagttages med hensyn til PFS (HR = 0,87 [95% CI 0,70, 1,08], P = 0,21) og OS (HR = 0,78 [95% CI 0,59, 1,01] , P = 0,06).

Konklusion

Kombination af kemoterapi og erlotinib er en farbar vej for patienter med NSCLC behandling, især for patienter, der aldrig har røget og patienter med EGFR-mutation-positive sygdom. Desuden indskudt administration er en effektiv kombinatorisk strategi

Henvisning:. Xu JL, Jin B, Ren ZH, Lou YQ, Zhou ZR, Yang QZ, et al. (2015) kemoterapi plus Erlotinib versus kemoterapi alene til behandling af fremskreden ikke-småcellet lungekræft: en meta-analyse. PLoS ONE 10 (7): e0131278. doi: 10,1371 /journal.pone.0131278

Redaktør: Jian-Xin Gao, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, KINA

Modtaget: Januar 14, 2015; Accepteret: 1 jun 2015; Udgivet: Juli 6, 2015

Copyright: © 2015 Xu et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

Finansiering:. undersøgelsen blev støttet af Key projekter af biomedicin Institut, Videnskab og Teknologi Kommissionen for Shanghai kommune (Project No11411951200). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

lungekræft er den mest almindelige årsag til cancer-relaterede dødsfald på verdensplan [1], og ca. 85 til 90% af alle tilfælde af lungekræft er ikke-småcellet lungekræft (NSCLC). Mere end 70% af lungekræft tilfælde er diagnosticeret på et fremskredent stadium, hvilket betyder, at kirurgi er ikke en mulighed for de fleste af disse patienter [1, 2]. Desuden kemoterapi alene undlader at give patienter med signifikante effekter i den samlede overlevelse på [3, 4]. Lægemiddelresistens er en af ​​de vigtigste årsager til, at patienter undlader at drage fordel af kemoterapi som de fleste patienters tumorer hurtigt udvikle erhvervet resistens over for kemoterapeutiske lægemidler [5, 6].

Erlotinib er en oral epidermal vækstfaktorreceptor tyrosinkinaseinhibitoren (EGFR-TKI), og har været betragtet som den standard behandling for patienter med EGFR mutant tumorer. Det blev påvist, at EGFR-TKI’er kunne forlænge den samlede overlevelse i EGFR-umarkeret patienter med NSCLC [7]. I det sidste årti, flere undersøgelser evalueret EGFR-TKI’er i kombination med standard kemoterapi for patienter med fremskreden NSCLC [8-17]. Kontinuerlig erlotinib i kombination med carboplatin kemoterapi ikke kunnet påvise en overlevelse fordel over carboplatin kemoterapi alene hos patienter med tidligere ubehandlet avanceret NSCLC [16]. Den GFPC 10.02 Undersøgelsen viste også, at indskudt erlotinib i kombination med docetaxel var ikke mere effektivt end docetaxel alene som en anden-line behandling for avanceret NSCLC med vildtype eller ukendt EGFR status [10]. Nogle eksperter mener, at EGFR-TKI’er forårsage en G1 celle-cellecyklusstandsnings, som kan hæmme celle-cyklus-afhængig cytotoksiske virkninger af kemoterapi [18]. Dog viste en multicenter fase II forsøg i overlegen effekt af kombinationen af ​​pemetrexed og erlotinib løbet pemetrexed alene [13]. FASTACT-2 [11], en fase III-undersøgelse, viste også signifikant forbedring i effektivitet med en indskudt behandlingsforløb med kemoterapi og en EGFR-TKI for patienter med fremskreden NSCLC. Om kombinationen af ​​kemoterapi og erlotinib er til gavn for avanceret NSCLC stadig kontroversielt. Det er også uklart, hvilken population af patienter kan få størst udbytte af denne multikombinerbare tilgang. Derfor udførte vi denne meta-analyse af randomiserede kliniske forsøg for at vurdere effekt og sikkerhed af erlotinib i kombination med standard kemoterapi versus kemoterapi alene til behandling af patienter med fremskreden NSCLC og undersøge, om resultaterne varierer fra forskellige patientgrupper undergrupper.

Materialer og metoder

metoderne er baseret på vores tidligere beskrevne protokol [19]. Vi har udført denne meta-analyse med vejledning af de foretrukne Reporting Produkter til systematiske reviews og meta-analyser (PRISMA) Erklæring [20].

Søg strategi

To forfattere (Ren ZH, Xu JL) uafhængigt gennemført en omfattende systematisk søgning efter publicerede artikler fra starten til den 22. oktober, 2014 ved hjælp af PubMed, EMBASE, og Cochrane databaser. Desuden har vi søgt ClinicalTrials.gov hjemmeside for information om registrerede randomiserede, kontrollerede kliniske forsøg (RCT). Søgningen blev begrænset til artikler publiceret på engelsk. Vi løst eventuelle uoverensstemmelser gennem diskussion med en tredje person (Han BH). Følgende søgeelementer blev anvendt: ( “lodtrækningsforsøg som Emne” [Mesh] ELLER randomiseret kontrolleret forsøg [Offentliggørelse Type]) eller Random *) OG ( “Lung Neoplasmer” [Mesh] ELLER NSCLC ELLER ikke-småcellet ELLER lunge neoplasme * OR lunge tumor * ELLER lungekræft * ELLER lungekræft *) oG ( “Tarceva” ELLER erlotinib [Titel /Abstract] eller “erlotinib” [Supplerende Concept]). henvisningerne fra de inkluderede studier og tidligere metaanalyser var også manuelt undersøgt

kriterier

optagelsen kriterier var som følger: 1. randomiserede, kontrollerede kliniske forsøg 2. Undersøgelser sammenligne erlotinib plus standard kemoterapi til standard kemoterapi alene, 3. mindst en af ​​den. . to endepunkter (PFS, OS) blev rapporteret udelukkelseskriterierne blev som følger: 1. Single arm studier, 2. Observationelle kohorteundersøgelser 3. erlotinib blev givet efter kemoterapi er afsluttet eller kemoterapi blev givet efter erlotinib blev afbrudt 4. Vedligeholdelse. terapi studier. Hvornår blev identificeret dublerede publikationer, de mest komplette rapporter blev inkluderet.

Kvalitetsvurdering

To forfattere (Zhou ZR, Xu JL) uafhængigt vurderet kvaliteten af ​​de forsøg med de kriterier, der er skitseret i Cochrane Handbook for Systematic anmeldelser af Interventioner, der appraised sekvens generation, tildeling fortielse, performance skævhed, afsløring skævhed, nedslidning skævhed, rapportering skævhed og andre fordomme. Uoverensstemmelser mellem korrekturlæsere blev løst ved diskussion med en tredje person (Jin B).

Dataindsamling

To forfattere (Yang QZ, Xu JL) uafhængigt udtrukne data om den første forfatter, år for offentliggørelse , behandling sammenligning drug delivery, regimer af hver arm, antallet af patienter tilmeldt, alder, hazard ratio (HR) og 95% konfidensintervaller (CI) for progressionsfri overlevelse (PFS) og samlet overlevelse (OS), median PFS og median OS og bivirkninger (bivirkninger). Hvis HRs ikke var direkte rapporteret, vi kontaktede forfatterne af de primære studier for yderligere data. Hvis vi ikke var i stand til at kontakte forfatterne, vi udtrukne data fra overlevelseskurver [21].

Statistisk analyse og publikationsbias

To forfattere (Lou YQ, Xu JL) udført de statistiske analyser. En fast-effekt meta-analyse blev anvendt til at beregne puljede HRs for PFS og OS, og OR for bivirkninger, sammen med 95% kreditinstitutter. Vi vurderede tilstedeværelsen af ​​statistisk heterogenitet blandt studierne ved hjælp af Q statistik, og størrelsen af ​​heterogenitet blev vurderet ved hjælp af

jeg

2

statistik. Hvis der blev opdaget statistisk heterogenitet, hvor P 0,10 eller

jeg

2

blev mere end 50%, blev anvendt en random-effekt metaanalyse. Det blev udforsket af undergruppe analyse som følger: ryger eller ikke, etnicitet, indskudt terapi (kemoterapi med indskudt erlotinib) eller kontinuerlig behandling (kemoterapi med kontinuerlig erlotinib), EGFR-mutant eller EGFR vildtype. Metaanalysen resultater blev vist som skov plots. Alle beregninger blev udført ved hjælp af anmeldelse manager 5.3. Offentliggørelse skævhed blev vurderet ved opførelsen af ​​tragt plots.

Resultater

Støtteberettigede undersøgelser

I alt 1597 artikler blev identificeret ved den indledende søgestrategi. Efter at have udelukket irrelevante undersøgelser, oversigtsartikler, RCT uden tilstrækkelige data, metaanalyser, observationsstudier, enkelt arm forsøg og case-rapporter, ni forsøg blev endeligt inkluderet for denne meta-analyse (S1 File viser en liste over fuldtekst udelukkede artikler) . Trinene udvælgelse er sammenfattet i rutediagrammet i fig 1. Disse forsøg omfattede i alt 3599 patienter. Blandt dem [8-16], fire forsøg var placebokontrollerede dobbeltblinde blindet forsøg [11, 14-16]. Fem forsøg brugte indskudt erlotinib plus kemoterapi narkotika leveringsmetode, mens fire andre forsøg anvendes kontinuerlig erlotinib plus kemoterapi behandling. Tre forsøg indskrevet en asiatisk-dominerende befolkning [11, 13, 14] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1525730411002105 – bib22, mens andre seks forsøg indskrevet en kaukasisk-dominerende befolkning [8-10, 12, 15, 16]. Et forsøg kun tilmeldte patienter, der aldrig har røget [13]. Fem studier sammenlignede gemcitabin kemoterapi plus erlotinib versus gemcitabin kemoterapi alene [8, 11, 12, 14, 15], to forsøg sammenlignede pemetrexed og erlotinib med enten pemetrexed eller erlotinib alene [9, 13], et forsøg sammenlignet erlotinib plus docetaxel versus erlotinib eller docetaxel alene [10], og man vurderede erlotinib plus paclitaxel kemoterapi versus paclitaxel kemoterapi alene [16]. Et forsøg viste ikke HRs for PFS eller OS [22], men senere blev det viste i en anden artikel [12]. I tre studier blev EGFR mutation status bekræftet i 601 patienter [11, 13, 16]. En af disse tre studier rapporteret data for undergruppe analyse ifølge mutation status [11], en rapporteret dem i en anden artikel [23], og man gav ikke nok data [13]. Kendetegnene for støtteberettigede studier er opsummeret i tabel 1.

Forkortelser: E: erlotinib, Carb: carboplatin, CISP: cisplatin, Pac: paclitaxel, Gem: gemcitabin, PEM: pemetrexed, NA: Ikke tilgængelig

Risiko for bias og publikationsbias vurdering

Selv om alle ni berettigede forsøg rapporteret, at deltagerne blev randomiseret i forskellige behandlingsarme, tre af dem gav ikke oplysninger om tilfældig rækkefølge generation [ ,,,0],12, 15, 16]. Kun én forsøg viste fortielse procedurer [11]. Fem forsøg var open-label, de ikke skjule hverken deltagere eller personale [8-10, 12, 13]. Fem forsøg havde uafhængige personer, der udførte vurderingen udfaldet [10, 11, 14-16], og en retssag ikke udviste detaljer om blinding af resultatet vurdering [12]. Seks støtteberettigede forsøg, der gennemføres effekt analyse på en intention-to-treat basis [8, 11, 13-16]; et forsøg savnede to tilfælde i begge arme [10]; og et forsøg savnet tre patienter, der stadig var i behandling [9]. Vi mener, at resultaterne var usandsynligt, at have været påvirket i disse tilfælde. Seks forsøg ikke selektivt rapportere data [8-13], mens de protokoller tre forsøg ikke var tilgængelige [14-16]. Derfor kunne vi ikke vurdere, om disse tre studier selektivt rapporterede data. Ingen signifikant publikationsbias blev opdaget for nogen af ​​de målte resultater ved tragt plots.

Progression overlevelse

Denne meta-analyse viste en længere PFS hos patienter, der fik en kombination af erlotinib og kemoterapi behandling (HR = 0,76 [95% CI 0,62, 0,92], P = 0,006) (figur 2). Den heterogenitet mellem studier var signifikant [χ2 = 14,28, df = 4 (P = 0,006);

jeg

2

= 72%] (figur 2). Den poolede HR meta-analyse for indskudt erlotinib plus kemoterapi viste en forbedring i PFS (HR = 0,67 [95% CI 0,50, 0,91], P = 0,009) (figur 3). I mellemtiden, kontinuerlig erlotinib plus kemoterapi behandling undladt at vise en forbedring i PFS (HR = 0,91 [95% CI 0,80, 1,04], P = 0,16) (figur 3). Undergruppe analyse viste forbedringer i PFS i aldrig ryge patienter (HR = 0,46 [95% CI 0,37, 0,56], P 0.00001) og patienter med EGFR mutant tumorer (HR = 0,31 [95% CI 0,17, 0,58], P = 0,0002) (figur 3). Ingen signifikant forskel blev vist i PFS mellem kemoterapi plus erlotinib gruppen og kemoterapi gruppen af ​​patienter med EGFR-vildtypen tumorer (HR = 0,87 [95% CI 0,70, 1,08], P = 0,21) (figur 3). Desuden har rygere (nuværende eller tidligere) ikke opnå en statistisk signifikant effekt af erlotinib plus kemoterapi (HR = 0,70 [95% CI 0,49, 1,00], P = 0,05) (Figur 3).

Samlet overlevelse

HRs for var til rådighed fra 8 forsøg [8, 9, 11-16] OS data. Ingen statistisk signifikant forbedring blev vist i OS (HR = 0,94 [95% CI 0,86, 1,03], P = 0,16) (Figur 4), og der var ingen signifikant heterogenitet [χ2 = 10,36, df = 7 (P = 0,17);

jeg

2

= 32%]. Indskudt erlotinib plus kemoterapi viste en beskeden, men statistisk signifikant forbedring i OS (HR = 0,82 [95% CI 0,69, 0,98], P = 0,03) (figur 5). Kontinuerlig erlotinib plus kemoterapi behandling undladt at vise en forbedring i OS (HR = 0,98 [95% CI 0,89, 1,09], P = 0,75) (figur 5). Analyser af undergrupper ifølge ryge status viste en statistisk signifikant forbedring i OS i aldrig ryge patienter (HR = 0,64 [95% CI 0,46, 0,89], P = 0,009) (figur 5). Desuden blev en statistisk signifikant forbedring i OS observeret hos patienter med EGFR mutant tumorer (HR = 0,52 [95% CI 0,30, 0,88], s = 0,01) (Fig 5). Ingen signifikant forskel i OS blev bemærket hos patienter med EGFR wild-type tumorer (HR = 0,78 [95% CI 0,59, 1,01], P = 0,06) (Figur 5).

Adverse begivenheder

data til grad 3 eller 4 bivirkninger var tilgængelige i fem undersøgelser [9-11, 15, 16]. Der var flere tilfælde af grad 3 eller 4 anæmi (OR = 1,48 [95% CI 1,12, 1,97], P = 0,006), udslæt (OR = 12,34 [95% CI 5,65, 26,95], P 0.00001) og diarré ( OR = 4,25 [95% CI 2,16, 8,38], P 0,0001) i erlotinib og kemoterapi kombinationsbehandling. Men der var ingen forskel i forekomsten af ​​grad 3 eller 4 neutropeni (OR = 1,02 [95% CI 0,83, 1,24]], P = 0,86), leukopeni (OR = 1,31 [95% CI 0,80, 2,14], P = 0,29 ), eller trombocytopeni (OR = 1,26 [95% CI 0,91, 1,74], P = 0,17). Forest plots er vist i S1 Fig. De fuldstændige resultater er præsenteret i S1 tabel.

Diskussion

I løbet af de sidste 20 år, har kemoterapi været standard behandling for NSCLC. Men overlevelse gavn for kemoterapi er ikke signifikant. Mange undersøgelser har forsøgt at forbedre effektiviteten af ​​kemoterapi ved tilsætning enten en anden kemoterapeutisk middel eller et targeted middel til behandlingsregime. Denne meta-analyse af de foreliggende data viste, at kombinationen af ​​kemoterapi og erlotinib viste en forbedring i PFS for fremskreden NSCLC. Der var ingen tegn på, at kombinationen af ​​kemoterapi og erlotinib forbedret OS sammenlignet med kemoterapi alene. Dette er i overensstemmelse med to tidligere systematiske anmeldelser, som også påvist, at tilsætning af EGFR TKI’er for kemoterapi viste en forbedring i PFS, men ikke i OS [24, 25]. Men, de ikke analysere effekten af ​​forskellige tidsplaner for erlotinib i kombination med kemoterapi.

I undergruppe analyse, indskudt erlotinib i kombination med kemoterapi viste forbedringer i både PFS og OS sammenlignet med kemoterapi alene. Tidligere et randomiseret fase II studie til sammenligning indskudt erlotinib plus kemoterapi behandling for at erlotinib alene viste også en signifikant forbedring i OS [26]. I en anden randomiseret undersøgelse, indskudt erlotinib plus pemetrexed viste 1,6 gange længere PFS sammenlignet med pemetrexed alene [17]. Denne indskudt terapi undgået G1 anholdelse af erlotinib, dermed optimere celle-cyklus fase-afhængige aktivitet af kemoterapi. Med andre ord viser disse data, at indskudt terapi er den mest effektive kombinatoriske strategi. Denne kombinatoriske strategi kan gavne patienter, der har lidt gavn af EGFR-TKI’er monoterapi [27]. I denne metaanalyse, kontinuerlig erlotinib plus kemoterapi versus kemoterapi alene undladt at vise forbedringer i PFS og OS. En tidligere systematisk gennemgang viste, at tilsætning af EGFR TKI’er til platinbaseret første linje kemoterapi ikke signifikant forbedre den samlede overlevelse eller tid til sygdomsprogression [28]. Forsøgene indgår i den systematiske gennemgang alle brugte kontinuerlig behandling strategi, hvilket til dels kan forklare den manglende fordel. Dette er også i overensstemmelse med den teori, at EGFR-TKI’er årsag G1 celle-cyklus anholdelse, som hæmmer de celle-cyklus-afhængige cytotoksiske virkninger af kemoterapi. I denne undersøgelse, forsøgene indgår i kontinuerlig behandling undergruppe alle overvejende indskrevet kaukasiske patienter, som kunne være en anden grund til ikke at vise effekt, fordi tidligere undersøgelser havde vist, at asiatisk oprindelse var en signifikant uafhængig prædiktor for overlevelse i EGFR-TKI’er behandling [7 ]. Sammenlignet med asiatiske patienter viste kaukasiske patienter lavere effekt fra oral EGFR-TKI’er [29]. Ligeledes denne meta-analyse viste, at EGFR mutation var en vigtig prædiktiv biomarkør for denne behandlingsstrategi. Blandt patienter med EGFR mutant tumorer, kemoterapi plus erlotinib signifikant forbedring i PFS (HR = 0,31 [95% CI 0,17, 0,58]) og OS (HR = 0,52 [95% CI 0,30, 0,88]). Disse data bekræfter resultaterne af en tidligere fase II enkelt arm klinisk forsøg, der viste, at et intermitterende tidsplan for erlotinib og gemcitabin kemoterapi forbedret overlevelse for patienter med EGFR-genet aktiverende mutationer [30]. I øjeblikket har flere EGFR-TKI’er såsom erlotinib og gefitinib blevet foreslået som first-line behandling for patienter med fremskreden EGFR-mutation-positiv NSCLC [31]. I denne metaanalyse, blev der ikke fundet signifikant forskel i PFS mellem kemoterapi plus erlotinib gruppen og kemoterapi gruppen af ​​patienter med EGFR wild-type tumorer. Ligeledes en tidligere enkelt arm studie ikke kunne påvise en add-on effekt af intermitterende erlotinib med pemetrexed som en anden linje behandling til patienter med ikke-planocellulært NSCLC uden EGFR-mutationer [32]. Foreningen af ​​kemoterapi plus erlotinib med forbedring i PFS var signifikant hos ikke-rygere, men det var ikke statistisk signifikant hos rygere. Tidligere undersøgelser har vist, at en historie af ikke at ryge var også en betydelig uafhængig prædiktor for overlevelse i EGFR-TKI’er behandling [7].

meta-analyse viste en længere PFS hos patienter, som fik erlotinib plus kemoterapi, der viser en højt heterogenitet niveau [χ

2

= 42,23, df = 8 (P = 0,006);

jeg

2

= 81%] (figur 2). For yderligere at udforske denne forskellighed, vi gennemførte subgruppe analyse ifølge etnicitet. For PFS i asiatisk-dominerende befolkningsgrupper, HR = 0,55 [95% CI 0,47, 0,64] og heterogenitet forsvandt [χ

2

= 0,83, df = 3 (P = 0,66);

jeg

2

= 0%] (figur 3). For PFS i kaukasisk-dominerende befolkningsgrupper, HR = 0,93 [95% CI 0,84, 1,03] og heterogenitet faldt [χ

2

= 6, df = 5 (P = 0,31);

jeg

2

= 17%] (figur 3). Derfor etnicitet kan være hovedårsagen til høj heterogenitet. I undergruppe analyse af indskudt kombination af kemoterapi og erlotinib versus kemoterapi alene, var der også en høj heterogenitet niveau [χ

2

= 14,28, df = 4 (P = 0,006);

jeg

2

= 72%]. Når vi ekskluderet to undersøgelser, der overvejende indskrevet hvide befolkning, heterogenitet forsvandt [χ

2

= 0,83, df = 2 (P = 0,66);

jeg

2

= 0%]. Derfor mener vi, at etnicitet er også oprindelsen af ​​denne heterogenitet.

Den nuværende systematiske review har nogle begrænsninger. Først kunne data ikke fås fra to inkluderede studier trods vores kontakt med de primære efterforskere [17, 33]. For det andet, nogle forsøg såsom TRIBUTE [16] indskrevet 934 kaukasiske patienter og 154 andre, mens FASTACT [14] indskrevet 145 asiatiske patienter og 6 kaukasiske patienter. På grund af begrænsede data, vi var ude af stand til at udføre en samlet analyse ifølge etnicitet. At udforske et højt heterogenitet niveau i alt PFS, vi gennemførte subgruppe analyse ifølge dominerende etnicitet. Hvad mere er, i betragtning af den sandsynlige skævhed som følge af overlap af aldrig rygere og EGFR mutanter, er data om aldrig rygere sandsynligvis påvirket af højere EGFR mutanter, da kun 601 patienter havde EGFR status evalueret. Vi konkluderer, at kombinationen af ​​kemoterapi og erlotinib er en farbar vej for patienter med EGFR-mutation behandling. Men for patienter med EGFR-mutation-positiv NSCLC, den nuværende standard pleje er EGFR TKI alene. OPTIMAL undersøgelse viste, at sammenlignet med kemoterapi, erlotinib viste en signifikant fordel i patienter med fremskreden EGFR-mutation-positive NSCLC, og median PFS var 13,1 måneder for erlotinib-behandlede patienter versus 4,6 måneder for patienter i kemoterapi [31]. I FASTACT-2, patienter med EGFR-mutation afledt fordel af kombinationsbehandlingen, og median PFS var 16,8 måneder [11]. Vi har ikke fat om en kombinationsbehandling var bedre end erlotinib alene for patienter med EGFR-mutation-positiv NSCLC. Et hoved-to-head studie er nødvendig for at besvare dette spørgsmål. I dette systematiske review, vi analyserede effekten af ​​forskellige tidsplaner for erlotinib i kombination med kemoterapi, og førte til en konklusion, at den indskudte tidsplan viste en forbedring i PFS og OS, mens den løbende tidsplan ikke gjorde.

I konklusion, at kombinationen af ​​kemoterapi og erlotinib er en farbar vej for patienter med NSCLC behandling, og indskudt administration er en effektiv kombinatorisk strategi. Denne behandling strategi kunne gavne patienter, der aldrig har røget og patienter med EGFR-mutation-positive sygdom. Da denne behandling strategi var mere giftigt, det berettiger yderligere undersøgelse.

Støtte Information

S1 PRISMA Tjekliste. PRISMA Tjekliste for denne Anmeldelse

doi:. 10,1371 /journal.pone.0131278.s001

(DOC)

S1 Fig. Forest Plot af Meta-analyse for grad 3/4 bivirkninger

doi:. 10,1371 /journal.pone.0131278.s002

(TIF)

S1 Table. Sammenligning af grad 3/4 bivirkninger mellem Erlotinib plus kemoterapi og kemoterapi alene

doi:. 10,1371 /journal.pone.0131278.s003

(DOC)

S1 fil. En liste over fuldtekst udelukket articles.doc

doi:. 10,1371 /journal.pone.0131278.s004

(DOC)

Tak

Vi takker juni Xia og hendes kolleger for deres støtte og vejledning gennem hele projektet.