PLoS ONE: Den terapeutiske Konsekvenserne af plasticitet Cancer Stem Cell Fænotype

abstrakt

cancer stamceller hypotese antyder, at tumorer indeholder en lille population af cancerceller, der har evnen til at undergå symmetrisk selvfornyende celledeling. I tumorer, der følger denne model, kræft stamceller producere forskellige former for bestemte forstadier, der deler et begrænset antal gange, før terminalt differentiere eller undergår apoptose. Som celler i tumor modne, bliver de gradvist mere begrænset i de celletyper, som de kan give anledning til. Men i nogle tumortyper, kan tilstedeværelsen af ​​visse ekstra- eller intracellulære signaler inducerer engagerede cancer progenitorer at vende tilbage til en multipotente cancer stamcelle tilstand. I dette papir, vi designer en ny matematisk model til at undersøge dynamikken i tumor progression i sådanne situationer, og studere konsekvenserne af en reversibel cancer stamceller fænotype for terapeutiske indgreb. Vi finder, at højere niveauer af dedifferentiering væsentligt reducere effektiviteten af ​​behandlingen rettet mod cancer stamceller ved at føre til højere modstand. Vi konkluderer, at plasticitet af kræft stamcelle-fænotype er en vigtig determinant for prognose af tumorer. Denne model repræsenterer den første matematiske undersøgelse af denne tumor træk og bidrager til en kvantitativ forståelse af kræft

Henvisning:. Leder K, Holland EF, Michor F (2010) De Terapeutiske Konsekvenserne af plasticitet Cancer Stem Cell Fænotype . PLoS ONE 5 (12): e14366. doi: 10,1371 /journal.pone.0014366

Redaktør: Sui Huang, University of Calgary, Canada

Modtaget: August 23, 2010; Accepteret: November 24, 2010; Udgivet: 17. december 2010

Copyright: © 2010 Leder et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af Award nummer U54CA143798 fra National Cancer Institute. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Traditionelt mange forskellige celletyper inden for en tumor er blevet anset for at have tumorigent potentiale og besidder evnen til at forårsage kræft i sekundære recipienter. Derimod kræft stamceller hypotese antyder, at kun en lille subpopulation af tumorceller har dette potentiale [1]. Denne hypotese er blevet vist i overensstemmelse med data fra så forskellige typer cancer som kroniske og akutte myeloide leukæmier [2], [3], brystkræft [4], kolorektal cancer [5], mesenkymale neoplasmer [6], hoved og hals planocellulært karcinom [7], og bugspytkirtelkræft [8]. Undersøgelsen af ​​cancer stamceller i melanom har imidlertid ført til kontroversielle fund. Nogle undersøgelser antydet, at melanomceller, der kan transplantere sygdommen er overordentlig sjælden [9], mens andre, der anvender mere svært immunkompromitterede mus, fandt, at celler med disse kapaciteter er meget almindelige i tumoren [10]. Tilsvarende varierer frekvensen af ​​tumorceller var positive for stamcellelignende markører i brystcancer ifølge scenen og undertypen af ​​tumoren [11].

Disse fund har ført til diskussioner om anvendeligheden af ​​stilken kræft celle hypotese til alle tumortyper, og også evnen af ​​xenotransplantation assays til pålideligt identificere cancerstamceller [12], [13]. Den differentielle evne musemodeller til påvisning cancerstamceller kan forklares ved en kontekst-afhængige fænotype af disse celler, som underbygges både co-injektion eksperimenter af stromale og cancerceller [10]. I disse undersøgelser effektiviteten af ​​transplantation af formodet cancer stamceller var højere, når stromaceller blev co-injiceret sammenlignet med injektion af cancerstamceller alene. Disse data antyder, at evnen hos celler til at initiere neoplastisk vækst ikke kun kan afhænge af sværhedsgraden af ​​immundefekt af assay-mus, men også på microenvironmental rammerne af disse celler [14].

fænotypisk plasticitet af stamceller har været et emne tiltrækker stor interesse. Studier af celler i centralnervesystemet, for eksempel, har vist, at visse ekstracellulære signaler kan inducere oligodendrocyt precursorceller til dedifferentiere ind multipotentielle neurale stamceller [15]. Disse ekstracellulære signaler tilvejebringes via eksponering for føtalt kalveserum og visse cytokiner, herunder nogle knoglemorfogene proteiner, samt basisk fibroblastvækstfaktor (bFGF), og forårsage mange oprenset oligodendrocyt forstadier at vende tilbage til en tilstand, der ligner den for multipotente neurale stamceller celler [15]. Ligeledes blev en undersøgelse, hvor modne astrocytter udsat for transformerende vækstfaktor α (TGFa) viste, at en enkelt ekstracellulær faktor er tilstrækkelig til at inducere differentierede celler i det centrale nervesystem til regression til en stilk-lignende celle stadiet [16]. Denne observerede plasticitet af normale væv stamceller har konsekvenser for væv organisation i almindelighed og visningen af ​​stive differentiering hierarkier af celler skal revideres i lyset af disse resultater.

Observationer parallelt med dem, observere en dedifferentieringen potentiale normal celler er også blevet foretaget med hensyn til kræftceller. En nylig undersøgelse identificeret signalering i perivaskulær niche som en drivkraft for tumorceller at erhverve stamceller egenskaber. I denne undersøgelse blev nitrogenoxid vist sig at aktivere Notch signalering via cGMP og PKG i en undergruppe af gliomceller resulterer i erhvervelsen af ​​den side befolkning fænotype og forøget neurosfære og tumordannelse [17]. Disse ændringer forekom inden for så lidt som to timers behandling og havde langsigtede virkninger på fænotypen generelt forbundet med stamcelle karakter. Denne plasticitet tumor stamceller kan også gælde for flydende tumorer, da det for nylig blev vist, at leukæmi-initierende celler i AML-patienter huser mutationer i nucleophosmin (NPM) kan opholde sig i CD34 + samt CD34- fraktion [18].

evne engagerede kræft stamfædre til dedifferentiere til en stilk-lignende tilstand har stor betydning for dynamikken i tumor progression og respons på behandlingen. I dette papir, vi designer en ny matematisk model til at kvantificere effekten af ​​dedifferentieringen sats på resultatet sygdom. Som alle matematiske modellering tilgange, vores ramme repræsenterer en indvinding af det biologiske system, og som sådan bør betragtes som et stykke legetøj model til at undersøge flere systemets egenskaber. Dette arbejde er en del af en voksende litteratur, der beskriver matematiske undersøgelser af cancer stamceller [19], [20], [21], [22], [23], [24].

Metoder

vWe designet en simpel matematisk model til at undersøge dynamikken i forskellige cellepopulationer under tumorprogression og behandling. Modellen finder tre differentieringstrin for både sunde og kræft celledifferentieringsfaktorer hierarkier. Stamceller opholde øverst i hierarkiet og give anledning til progenitorceller, som igen giver anledning til differentierede celler (fig. 1). Betegne mængderne af sund stilk, stamfader og differentierede celler ved

x

0,

x

1 og

x

2, henholdsvis og mængderne af de tilsvarende kræft celletyper ved

y

0,

y

1 og

y

2. Sunde stamceller formere til kurs

r

x

og dø til kurs

d

0, og giver anledning til sunde stamfædre til kurs

en

x

per dag; satsen

en

x

omfatter også muligheden for begrænset ekspansion i stamfader rum via symmetriske selvfornyende progenitor celledelinger. Stamfædre dø hastighed

d

1 og giver anledning til sunde differentierede celler til kurs

b

x

per dag; de sidstnævnte celler dør til kurs

d

2

. Ligeledes cancerstamceller formere til kurs

r

y

og give anledning til kræft stamfædre til kurs

en

y

, hvilket igen giver anledning til differentierede kræftceller på kurs

b

y

per dag. Igen, satsen

b

y

omfatter muligheden for differentierede celle replikation. De dødelighed per dag af kræft celletyper er angivet med

c

0,

c

1 og

c

2. I den simpleste form af vores model, mener vi disse parametre for at være konstant, medmindre eksterne faktorer – såsom administration af behandlingen – anvendes til systemet. Imidlertid kan modellen let udvides til at omfatte mere komplekse scenarier, såsom variation i mikromiljøet, involvering af immunsystemet, og interaktioner mellem kræft og stromaceller. Sådanne situationer kan beskrives ved at overveje en fordeling af parametre, hvorfra værdierne er valgt. I mangel af estimater for parametrene og deres fordelinger, men vi valgte at analysere modellen i sin enklere form af konstante parameterværdier

Den matematiske model finder tre niveauer af differentiering hierarki af celler:. Stamceller , stamfædre og differentierede celler. Disse celletyper er til stede i systemet som raske celler (venstre), lægemiddel-sensitive cancerceller (i midten) og lægemiddelresistente kræftceller (højre). Stamceller giver anledning til progenitorer, som igen giver anledning til differentierede celler. Yderligere kan kræft progenitorer har evnen til at dedifferentiere til stamceller. Satsen for dedifferentiering er angivet ved

γ

. Drug-følsom cancer stamceller producerer resistente cancer stamceller ved hastighed

u

pr celledeling.

Ud over deres evne til at producere differentierede kræftceller, kræft stamfædre kan relatere til en stilk-lignende tilstand via genetiske, epigenetiske eller andre mekanismer [17]. Den hastighed, hvormed kræft stamfædre dedifferentiere per dag er angivet ved

γ

. Denne sats kan være en funktion af de microenvironmental betingelserne i disse celler og kan også variere over tid som tumorer bliver mere aggressiv. Der kan også være et lignende tilbøjelighed raske progenitorceller til regression til en stamcelle lignende tilstand [15], [16]; en hastighed på dedifferentiering af sunde stamceller kan indgå i modellen, men er forsømt af hensyn til tydeligheden. Vi betragter produktion af stamceller for at være begrænset af tætheden af ​​både raske og cancer stamceller; denne modellering antagelse er lavet, fordi stamceller numre er begrænset af tilgængeligheden af ​​ekstracellulære ressourcer samt rumlige begrænsninger i vævet, og dermed produktionen af ​​stamceller er begrænset af disse ressourcer og rumlige overvejelser, uanset om de er produceret af symmetrisk division eller dedifferentiering. Densiteten afhængighed opnås ved de funktioner og for disse to celletyper. Vilkårene

k

x

og

k

y

repræsentere bæreevne, at de sunde og cancer stamceller kan udvide til, og udtrykket

ω

repræsenterer den forøgede fortrængning at kræftceller kan tåle. Det er af denne tæthed afhængighed, at vi medtager den sunde differentiering hierarki i vores system. Bemærk, at parametrene

k

x

og

k

y

kan skaleres til at beskrive situationer med omfattende konkurrence mellem celler (høj grad af tæthed afhængighed) samt situationer med lille konkurrence.

Så den grundlæggende matematiske model er givet ved (1)

for stenografi vi vil skrive og i stedet for ligning (1). For at studere dynamikken af ​​disse celler som respons på terapi, vi betegne hastighederne for fremstilling af cancerceller under behandling af, og. Vi kan også undersøge en supplerende eller alternativ effekt af behandlingen på dødeligheden af ​​kræftceller, hvilket fører til øget satser under behandlingen:,, og. Bemærk, at vi ikke tillader de terminalt differentierede celler til dedifferentiere at give anledning til forfædre; denne modellering antagelse er gjort siden i de fleste tumortyper, terminalt differentierede kræftceller er post-mitotiske og derfor ude af stand til dedifferentiating.

Modellen er skitseret ovenfor betragter dynamikken i behandlingsrespons uden mulighed for erhvervet resistens. Selv lægemidler, fremkalder en dramatisk første reaktion mislykkes ofte senere på grund af fremkomsten af ​​resistente mutationer, som gør lægemidlet ineffektiv. To fremtrædende eksempler er punktmutationer i BCR-ABL og EGFR, som giver resistens over for det lille molekyle inhibitorer imatinib /dasatinib og erlotinib /gefitinib [25], [26]. I forbindelse med vores model, kan den første celle der bærer en modstand mutation kun iværksætte en langlivet klon hvis det er en stamcelle, eller alternativt en progenitor der dedifferentiates til en stilk-lignende tilstand. Betegne den hastighed, hvormed en modstand mutation opstår pr celledeling af

u

. Sandsynligheden for modstand afhænger af det samlede antal stamceller celledelinger og en brøkdel af stamceller divisioner, givet af

Bemærk, at der kan opstå en resistent celle under en afdeling af en følsom cancer stamcelle eller under en dedifferentieringen begivenhed af en følsom cancer progenitorcelle. Så sandsynligheden for, at mindst én resistente celle, der vil vare ved i befolkningen er opstået efter tid

t

er givet ved.

Desuden, den grundlæggende matematiske model som givet ved ligning (1) kan være brugt til at omfatte en differentiering hierarki af lægemiddelresistente kræftceller. Betegne overflod af resistente stamme, stamfader og differentierede kræftceller af

z

0,

z

1 og

z

henholdsvis

2, . Så dynamikken i systemet, herunder resistente celler er givet ved (2)

Her er angivet med parametrene vækst, død og differentiering satser af resistente kræftceller

r

y

,

en

z, b

z,

c

0, c

1,

og

c

2

, henholdsvis.

Resultater

Lad os først diskutere virkningerne af dedifferentieringen parameter på dynamikken i behandlingsrespons. Figur 2a viser antallet af differentierede cancerceller som en funktion af tiden efter påbegyndelse af behandlingen. Bemærk, at dedifferentieringen parameteren

y

har en stærk indflydelse på tumor respons på behandlingen; navnlig en større værdi af

γ

svarer til en dårligere respons på behandlingen. I figur 2b, vi undersøge effekten af ​​dedifferentieringen sats,

γ

, om sandsynligheden for modstand,

R Hotel (

t

), at finde, at større værdier af

γ

føre til en væsentlig højere risiko for at udvikle resistens.

i panelet a, viser vi den overflod af differentierede kræftceller over tid, da behandlingens påbegyndelse. I panel B, vi plotter sandsynligheden for resistens mod tiden. Vækstraterne under behandlingen er, og, og dødeligheden er for

i

= 0,1,2. Andre parametre er

r

x

= 0,005,

r

y

= 0,008,

d

0

= 0,004,

d

1

= 0,008,

d

2

= 0,05,

en

x

= 100

d

1

, b

x

= 100

d

2

,

en

y

= 2

en

x

,

b

y

= 2

b

x

,

k

x

= 1,2 × 10

6,

k

y

= 6 × 10

7,

u

= 5 × 10

-9, og ω = 0,1. Den første betingelse for panelerne er fundet ved at simulere systemet (1) ved hjælp af forbehandling parameterværdierne og begyndelsestilstanden

x

0 (0) = 10

6,

x

1 (0) = 10

8,

x

2 (0) = 10

10

y

0 (0) = 1, og

y

1 (0) =

y

2 (0) = 0. Vi simulere dette system indtil afsløring tid

T

, dvs, når

y

2 (

T

) ≥10

12, og derefter simulere behandlingsfasen ved at køre systemet (1) med de oprindelige betingelser

x

0 (

T

),

x

1 (

T

), …,

y

2 (

T

) og behandling parameterværdier.

dynamikken i behandlingsrespons uden resistente mutationer

Lad os nu konkrete eksempler til behandlingsrespons af en tumor for et fast niveau af dedifferentieringen parameter,

γ

. I det følgende undersøge virkningerne af en række hypotetiske lægemidler rettet mod forskellige celler i differentiering hierarki. Bemærk, at disse scenarier beskriver idealiserede behandlinger, som udøver de angivne effekter onto kræftceller; disse scenarier tjene som eksempler på dynamikken i systemet under lægemiddelbehandling. Tabel 1 giver en oversigt over de fire behandlingsstrategier overvejes.

Først, lad os undersøge et hypotetisk stof, der reducerer produktionen på både stamfader og differentierede celler.

Behandling 1

i figur 3 giver et numerisk eksempel på en sådan situation. Panelerne i figuren viser den overflod af differentierede cancerceller over tid som respons på behandling (fig. 3a) samt sandsynligheden for resistens opstår under behandlingen (fig. 3b). Bemærk, at denne type behandling fører til en reduktion i antallet af kræft progenitorer og differentierede celler, men er ude af stand nedbrydende cancer stamceller. Sådanne indgreb kan reducere symptomer for en begrænset tid ved debulking tumoren. Men de vedvarende cancer stamceller i dette scenario forhindrer udryddelse tumor og tillader udviklingen af ​​erhvervet resistens, hvilket gør respons på behandlingen kortvarig.

Figuren viser den overflod af differentierede kræftceller,

y

2

, over tid, da påbegyndelse af behandling i panel a og sandsynligheden for modstand,

P Hotel (

t

), som funktion af tiden i panel b . Vi viser fire forskellige typer behandling, der påvirker kræft celle populationer forskelligt.

Behandling 1

repræsenterer et stof, der kun påvirker produktionen af ​​kræft stamfader og differentierede celler, og.

Behandling 2

er et stof påvirker alle kræft celletyper, mens ikke hæmme kræft stamceller med en betydelig mængde, mens, og og.

Behandling 3

repræsenterer et lægemiddel, der påvirker alle kræft celletyper og har en væsentlig effekt på stamceller, og.

Behandling 4

er et stof, der falder kun vækstraten for cancer stamceller,. Parametrene forbehandling er identiske med dem i figur 2, og i begge paneler vi fastsat for

i

= 0,1,2.

I modsætning til scenariet ovenfor, et lægemiddel kan hæmme produktionen af ​​alle kræft celletyper, men stadig ikke helt udrydde kræft celle population. For at illustrere dette punkt, overveje et lægemiddel, der inhiberer alle tre cancer celletyper. Et stof, der fremkalder denne reaktion er vist som

Behandling 2

i figur 3. Udførelsen af ​​et lægemiddel med disse egenskaber er en lille forbedring i forhold til eksempel anses tidligere; imidlertid sandsynligheden for, at erhvervet resistens vil udvikle stadig betydelig, eftersom lægemidlet ikke kan nedbryder kræft stamcellepopulation. Denne type stof tillader en stabil population af cancer stamceller til at forblive og løbende genbefolke stamfader og differentierede celler.

Lad os nu betragte et lægemiddel, der reducerer væksten i alle kræft celletyper i højere grad. Et eksempel på denne form for terapi er vist som

Behandling 3

i figur 3. Et lægemiddel fremkalde disse virkninger er i stand til at udrydde sygdommen. Desuden er sandsynligheden for resistens er lille, da kræft stamceller befolkning er drevet på at uddø, og dermed, at færre chancer for fremkomsten af ​​en modstand mutation opstår. Når behandlingen er udryddet cancer stamceller, kræft stamceller og differentierede celler lige uddø, da sidstnævnte celletyper ikke har (tilstrækkelige) selvfornyende evner.

Endelig, lad os betragte et lægemiddel, der hæmmer cancer stamceller kun. I denne indstilling, kan hastigheden af ​​nedbrydningen af ​​den samlede kræftcelle befolkning være for langsom til at blive betragtet effektive; et eksempel er vist som

Behandling 4

i figur 3. Fordelen ved et sådant lægemiddel er, at risikoen for lægemiddelresistente tumorer mindskes, da der er så få stamceller. Men tumor byrde fortsat på et relativt højt niveau i en længere periode, fordi differentierede kræftceller er upåvirket af det stof,

Disse fire behandlingsstrategier repræsenterer idealiserede behandlinger.; Men deres undersøgelse fører til indsigt i, hvordan heterogene tumorcellepopulationer reagere på behandlinger, der påvirker bestemte typer af celler, og foreslår den mest ønskelige subpopulation at målrette.

Dynamikken i behandlingsrespons med modstand

stedet for at betragte andelen af ​​patienter, som udvikler resistens, er det også nyttigt at undersøge den forventede antal resistente celler til stede i en patient for en given mutation rate,

u

. I forbindelse med vores matematiske model, medikamentresistente cancerstamceller indlede deres egen cellulær differentiering hierarki (fig. 1 og ligning (2)). Med denne udvidelse af den matematiske model, kan vi undersøge et yderligere aspekt af behandling: tilbøjelighed af et lægemiddel til at forsinke progression grund af resistens, dvs. indtræden af ​​en modstand-drevet rebound af kræft cellepopulation. Figur 4 viser, hvordan lægemidler rettet mod forskellige parametre i kræftcellen differentiering hierarki kan have vidt forskellige virkninger på varigheden af ​​vellykket behandling før begyndelsen af ​​modstand.

Figuren viser tiden indtil sygdomsbyrden stiger trods kontinuerlig terapi versus fødselsraten (paneler a og b) og dødeligheden (paneler c og d), cancer stamceller under behandlingen. De vækstparametre forbehandling er identiske med dem i figur 2, og også og endelig vi indstillet. I panelet en, vi har sat for

i

= 0,1,2, og

u

= 5 × 10

-9. Parameteren varierer langs x-aksen, og vi overveje tre forskellige værdier af

γ

. I panel B, vi sat for

i

= 0,1,2, og

γ

= 10

-4. Parameteren varierer langs x-aksen, og vi overveje tre forskellige værdier af

u

. I panel c, vi sat for

i

= 1,2,

u

= 10

-7, varierer langs x-aksen og overveje tre forskellige værdier af

γ

. I panelet d, vi sat for

i

= 1,2,

γ

= 10

-4, varierer langs x-aksen og overveje tre forskellige værdier af

u

.

Når man sammenligner lægemidler, der påvirker fødsel og død satser for kræft stamceller, lægemidler, der er målrettet produktionen af ​​cancer stamceller føre til en længere tid, hvor behandlingen er effektiv og før resistens opstår. Denne virkning kan ses ved at sammenligne paneler a og b med paneler c og d i figur 4, og resultater fra det faktum, at en reduktion i antallet af cancer stamceller celledelinger fører til færre muligheder pr tidsenhed for resistente celler at opstå. Figur 4 viser også, at dedifferentiering kan have en meget stærk virkning på tidspunktet indtil sygdomsprogression. Især en ændring i størrelsesordenen af ​​dedifferentieringen sats har omtrent dobbelt effekt sammenlignet med en ændring i størrelsen af ​​mutationshastighed. Endelig bemærkes, at en øget netto vækst af stamceller forsinker rebound af tumor befolkning. Dette faktum skyldes opretholdelsen af ​​stamceller befolkning nær dens bæreevne, som forhindrer resistente cellepopulationer opstår, da vi anser massefylde-afhængige vækst dynamik.

Lad os nu sammenligne effekten af ​​forskellige behandlingsprotokoller mens idet der også tages hensyn til muligheden for resistens (fig. 5). Vi undersøger to typer af behandling: et stof, der forårsager et fald i vækstraterne for alle kræft celletyper (figur 5 a og c.), Og et lægemiddel, som kun hæmmer stamfader og differentierede celler (Fig 5b og d.). Når man sammenligner effektiviteten af ​​disse to lægemidler over korte tidsperioder (panel a og b), finder vi, at et lægemiddel, der inhiberer proliferation til alle celletyper er at foretrække i forhold til den anden type behandling – dvs., det samlede celleantal er betydeligt lavere i førstnævnte tilfælde. Men over længere tidshorisonter (paneler c og d) det stof, som kun hæmmer progenitor og differentierede celler er mere effektiv til at forhindre fremkomsten af ​​resistens. Denne effekt skyldes densiteten afhængige vækst af cancer stamceller; da dette stof ikke inhiberer stamcellepopulation, resistente stamceller aldrig blive etableret på grund af tætheden begrænsning mekanisme. Eventuelle resistente stamceller, der opstår under administrationen af ​​denne behandling vil have undertrykt vækst siden stamceller befolkning allerede har nået sin maksimale befolkningens størrelse. Bemærk, at den korte tid (paneler a og b), henviser til 500 dage efter behandlingens start, mens den lange tid span (paneler c og d), refererer til 5000 dage siden starten af ​​behandlingen. Den i panelerne a og b lægemiddel indeholder væsentlig forringelse af den population af stamceller, og derfor vil enhver resistent stamcelle, der opstår, vil ikke blive inhiberet af tætheden constraint mekanismen og være i stand til at etablere en resistent klon. Derfor på kort sigt, er det foretrukket at inhibere cancer stamceller (panel a og b), mens der i længere tidsperioder (paneler C og D), kan denne strategi give bagslag, fordi det tillader de resistente tumor stamceller til at vokse.

Paneler a og b viser tumorcellepopulationen efter 500 dages behandling for to forskellige typer af behandling. I panel a betragter vi en behandling, der kan målrette alle typer af celler, og i panel b vi overveje en behandling, der kun er rettet mod progenitor og differentierede celler. Paneler c og d viser tumorcellepopulationen efter 5000 dages behandling for to forskellige typer af behandling. I panel c betragter vi en behandling, der kan målrette alle typer af celler, og i panel d vi overveje en behandling, der kun er rettet mod progenitor og differentierede celler. Parametrene vækst forbehandling er identiske med dem i figur 2 og væksten i de resistente celler er identisk med den i figur 4. I alle fire paneler, vi sætter

u

= 5 × 10

– 9 og vi sat for

i

= 0,1,2. I paneler a og c vi indstille og, og varierer (dvs. lægemidlet virkning på cancer stamceller) langs den vandrette akse. I panel b og d, vi indstille og, og varierer (dvs. lægemidlet virkning på cancer stamceller) langs den vandrette akse. I panel a og b, den vertikale akse svarer til antallet af differentierede cancerceller efter 500 dages behandling, herunder resistente og sensitive cancerceller. I paneler c og d, den vertikale akse svarer til antallet af differentierede cancerceller efter 5000 dages behandling, herunder resistente og sensitive cancerceller.

En reduktion af dedifferentieringen sats har en gavnlig virkning uanset af celletypen at lægemiddelmål (fig. 5). Men note i figur 6d at følsomheden af ​​systemet til dedifferentieringen parameter faldt med stigende stamfader fødselstal,

en

y

. En stigning i produktionen af ​​stamceller fører til et større antal af disse celler, og dermed et fald i dedifferentieringen sats skal styrkes med henblik på at have en betydelig effekt på stamceller befolkning.

Panel et anser sandsynligheden for allerede eksisterende modstand versus dedifferentieringen sats

γ

flere mutationsrater. Vi bruger de samme forbehandling vækstrater som i figur 2 og de samme vækstrater for de resistente celler som i figur 4, og udvikle systemet, indtil tumor befolkning hits størrelse 10

12 og derefter vurdere sandsynligheden for modstand ved den tid. Panel B afbilder responset af en tumor population over for et lægemiddel, forudsat at allerede eksisterende resistent population af celler er til stede ved begyndelsen af ​​behandlingen. De sensitive celler har den samme vækstrate som i figur 2, og den resistente celle har de samme vækstrater som i figur 4.

dedifferentiering øger risikoen for præ-eksisterende modstand

i mange tilfælde af behandlingssvigt på grund af udviklingen af ​​erhvervet resistens, resistente celler er til stede på tidspunktet for diagnosen. Lad os derfor diskutere sådan præ-eksisterende modstand og dens virkninger på prognosen for kræftpatienter (Fig. 6). Først skal vi studere sandsynligheden for at udvikle resistens før detektion. Fig. 6a viser, at når dedifferentieringen stiger, sandsynligheden for allerede eksisterende resistens også stiger. Denne virkning opstår, fordi der er flere muligheder for resistente cancer stamceller til opstå, hvis en stigende del af progenitorceller dedifferentiere at blive cancer stamceller, da vi mener bidrager dedifferentiating progenitorceller til den totale risiko for resistens i stamcelle pool. Fig. 6b viser antallet af tumorceller som en funktion af tiden efter påbegyndelse af behandling under den antagelse, at et lille antal resistente celler er til stede på tidspunktet for diagnosen. Bemærk at den tid, indtil de resistente celler forårsage en sygdom rebound er stærkt afhængig af dedifferentiering rate – jo større denne sats bliver, jo hurtigere canceren cellepopulation rebounds grund af den udvidelse af resistente celler. Dette fund er i overensstemmelse med resultaterne vist i figur 4.

succes pulserende terapi afhænger af omfanget af dedifferentiering

Anti-cancer terapi indgives ofte i behandling pulser at begrænse toksiciteten af disse midler. Fordelen ved behandling pulser er, at højere medikamentkoncentrationer kan nås ved hjælp sådan strategi i forhold til den kontinuerlige dosisregimen. Ulempen ved pulserende terapi er imidlertid, at under behandling pauser, kræft cellepopulationen udvider eksponentielt og fører til rebounds samt en øget risiko for erhvervet resistens. Hidtil er virkningerne af dedifferentiering af stamceller til en stamcelle-lignende tilstand ikke undersøgt med hensyn til pulserede behandlingsstrategier. Vores matematisk model er nyttig til at vurdere virkningen af ​​pulserende behandling med hensyn til nyttiggørelse af kræft stamceller befolkning ved dedifferentiation af stamfædre.

Figur 7 viser, at højere niveauer af dedifferentiering, dvs. en større sats

γ

, føre til større rebounds af kræft cellepopulationen under behandling pauser samt lavere niveauer af kræft celledepletion under behandlingen. Dermed muligheden for dedifferentiering af kræft progenitorer gør ellers vellykket terapi mindre effektive, til punktet at mislykket hvis kapaciteten af ​​progenitorer for dedifferentiering er tilstrækkelig stor. Fig.