PLoS ONE: Prognostisk betydning for Molekylær Analyse af peritonealvæske for patienter med gastrisk kræft: En metaanalyse

Abstrakt

Baggrund

Præcist skelne serøse invasion i patienter med gastrisk cancer (GC) før operation kan være svært. Molekylær analyse af peritoneal væske (MAPF) gratis cancerceller med højere følsomhed end andre metoder; men dens prognostisk værdi for GC stadig kontroversielt, hinder dens anvendelse i klinisk praksis.

Metoder

PubMed, EMBASE og andre databaser blev systematisk søgte. Enogtredive undersøgelser var berettiget til metaanalysen. Hazard ratio (timer) og 95% konfidensintervaller (CIS) blev samlet for samlet overlevelse (OS), sygdomsfri overlevelse (DFS) og peritoneal gentagelse overlevelse (PRF).

Resultater

Den aktuelle meta-analyse med fokus på patienter med GC og negative cytologiske diagnoser. Resultaterne viste, at positiv MAPF status (MAPF

+) førte til fattigere prognoser for OS (HR 2,59, 95% CI 1,99-3,37), DFS (HR 4,92, 95% CI 3,28-7,37) og PRF (HR 2,81, 95% CI 2,12-3,72) i forhold til negativ MAPF status (MAPF

-). Desuden blandt patienterne med GC, der fik helbredende behandling, den MAPF

+ patienter havde dårligere prognoser til OS (HR 3,27, 95% CI 2,49-4,29), DFS (HR 3,90, 95% CI 2,74-5,57) og PRF (HR 5,45, 95% CI 3,70-8,03). En meta-analyse af multivariate-justeret HRs viste, at MAPF

+ status var en uafhængig prognostisk faktor for patienter med GC, som gennemgik helbredende behandling (OS: HR 2,19, 95% CI 1,47-3,28; PRF: HR 3,44, 95% CI 2,01-5,87). Brug af identiske målgener (CEA, CEA /CK20) som molekylære markører, patienterne med GC som var MAPF

+ havde signifikant dårligere prognoser for OS (CEA: HR 3,03, 95% CI 2,29-4,01; CEA /CK20: HR 4,24, 95% CI 2,42-7,40), DFS (CEA: HR 3,99, 95% CI 2,24-7,12; CEA /CK20: HR 4,31, 95% CI 1,49-2,48) og PRF (CEA: HR 4,45, 95% CI . 2,72-7,31; CEA /CK20: HR 6,46, 95% CI 3,62-11,55) end de patienter, der var MAPF

–

Konklusion /betydning

de ovenstående resultater viser, at MAPF kunne være en prognostisk indikator for patienter med GC, der har en negativ cytologisk diagnose og /eller modtager helbredende behandling. MAPF kunne give klinikere med yderligere prognostiske oplysninger, der kan hjælpe med at udvikle individualiserede behandling planer forud for operationen. De udbredte målgener CEA, CEA /CK20 blev bekræftet at være værdifulde MAPF markører til at forudsige prognosen for GC

Henvisning:. Deng K, Zhu H, Chen M, Wu J, Hu R, Tang C ( 2016) Prognostisk Betydningen af ​​Molekylær Analyse af peritonealvæske for patienter med gastrisk kræft: en meta-analyse. PLoS ONE 11 (3): e0151608. doi: 10,1371 /journal.pone.0151608

Redaktør: Masaru Katoh, National Cancer Center, JAPAN

Modtaget: November 28, 2015; Accepteret: 1 marts 2016; Udgivet: Marts 17, 2016

Copyright: © 2016 Deng et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

Finansiering:. Kai Deng blev støttet af Science Foundation of Sichuan Health Planlægning Kommissionen (nr 150.168). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

mavekræft (GC) er stadig en af ​​de mest almindelige årsager til kræft dødelighed på verdensplan. Ca. en million patienter er diagnosticeret med GC årligt; imidlertid de tilgængelige behandlinger er utilfredsstillende [1]. Til dato har kirurgisk resektion været den foretrukne fremgangsmåde til kurativ behandling af GC. Som teknologien hurtigt har udviklet sig, er der blevet indført minimalt invasive procedurer for GC. De små snit ved disse procedurer efterlader mindre arvæv og medvirke til at reducere postoperative smerter. Derudover patienter, der gennemgår minimalt invasive procedurer inddrive hurtigere end patienter, der gennemgår konventionel kirurgi eller udvidet resektion. Nøjagtighed ved påvisning små tumorer, der har invaderet bughulen og forudsige prognosen før operationen er vanskelig at opnå, især i de tidlige og midterste stadier af GC. Minimale mængder af resterende kræft kan resultere i tumor tilbagefald og dårlig prognose, som kan ophøje risikoen for recidiv og resultat i et behov for at gennemgå addittional [2,3,4,5] operationer som sådan, kan patienter være warry i vælger minimalt invasiv kirurgi. Derfor ville evnen til forud og postoperativt forudsige okkult mikrometastase være yderst værdifulde til at udvikle individualiserede behandlingsplaner og i at vælge en adjuvans kemoterapi (AC), som kan være af yderligere fordel for patienter med GC. Når den høje risici faktorer for peritoneal mikrometastase er identificeret, kan udføres intraperitoneal kemoterapi (IPC) for at minimere tilbagefald efter kirurgi [6].

peritoneal væske (PF), der omgiver den ydre væg, der indeholder de gastrointestinale organer kan indeholde spormængder af tumorceller. Peritoneal cytologi blev udviklet for at identificere GC patienter med dårlig prognose [7,8,9]; men når andelen af ​​eksfoliative tumorceller er for lav til at blive diagnosticeret af en patolog, den positive rate af peritoneal cytologi er begrænset. Polymerasekædereaktion (PCR) giver langt større følsomhed end exfoliativ cytologi og er derfor i stigende grad blevet anvendt til at detektere spormængder af tumorceller. Gennem det seneste årti har mange undersøgelser vist, at påvisning af tumor mRNA (f.eks CEA, CK20, CK19 og MMP-7) i PF hjælp af PCR er forbundet med negative resultater hos patienter med GC [10,11,12,13 ]. En systematisk gennemgang for nylig bekræftet den diagnostiske værdi af CEA mRNA forudsige peritoneal gentagelse af GC [14]. Præcist identificere risikoen for at pådrage sig en dårlig prognose (fx gentagelse og dødelighed) er værdifuldt for klinikere, der skal balancere fordele og tab administration AC til patienter med GC. Den prognostiske værdi af PF-analyse hos patienter med GC har varieret mellem studier. Pecqueux M, et al. for nylig offentliggjort en gennemgang med fokus på identifikation af frie intraperitoneale tumorceller og angivet den prognostiske værdi af denne tilgang til patienter med GC [15]. Der er dog ikke foretaget en detaljeret analyse af den prognostiske værdi af molekylær analyse af PF (MAPF). Utilizing PCR til påvisning frie cancerceller har den fordel, høj følsomhed, især i tilfælde med negative cytologiske diagnoser baseret på vurdering af PF [13]. Risikoen for en dårlig prognose for patienter fundet at besidde gratis tumorceller baseret på molekylær analyse af PF i forhold til dem, der ikke findes at have frie tumorceller varierer meget blandt studier. Derfor er det nødvendigt at udføre en omfattende undersøgelse for at danne sig et skøn den prognostiske værdi af at udnytte MAPF at evaluere patienter med GC for at fremskynde den kliniske anvendelse af denne metode. I den aktuelle undersøgelse, vi foretaget en meta-analyse af publicerede studier at få en detaljeret vurdering af den prognostiske værdi af MAPF.

Metoder

søgestrategi

En systematisk søgning blev udført for at identificere alle relevante litteratur. PubMed og EMBASE databaser blev ransaget med følgende indekseringsformler (forklaret i detaljer i S2 tabel): ((((( “Polymerase Chain Reaction” [Al felt]) OR ( “Reverse transcriptase polymerasekædereaktion” [Al felt]) ) OG ((minim * resid *) OR ( “flowcytometri” [Mesh]) OR ( “cytologi” [Underoverskrift]) OR ( “DNA” [Mesh]) OR ( “RNA” [Mesh]) OR (Shedd * cell *) OR (Tumo * cell *) OR (kræft * cell *) OR (neoplas * cell *))) OG ( “Mave Neoplasmer” [Mesh] AND engelsk [Lang] OG “mennesker” [Mesh] ikke mellem små og rapporter [PTYP] IKKE Letter [PTYP] IKKE Gennemgå [PTYP] IKKE Kommentar [PTYP])) OG (( “ascitesvæske” [Mesh]) OR (peritone * vask *) OR (peritone * CAVI * vand) OR (peritoneal * lavage *) OR (efflus *))) OG ((Prognos *) OR (risiko *) OR (overlevelse *) OR (recurren *) eller (faktor *) OR (markør *) OR (biomarkør *) OR (relevan * ) OR (rolle *)); (Prognos * ELLER risiko * ELLER overlevelse * ELLER recurren * ELLER faktor * ELLER markør * ELLER biomarkør * ELLER relevan * ELLER rolle *) OG (ascitiske * OG væske * OR (peritone * og vask *) OR (peritone * OG CAVI * og vand) OR (peritoneal * AND lavage *) ELLER efflus *) OG ((Gastr * OR stomac *) OG (kræft * ELLER carcinom * ELLER neoplas * ELLER Tumo *)) OG ((polymerase og kæde OG reaktion) OR ( reverse OG transkriptase OG polymerase OG kæde OG reaktion) OG ((minim * AND resid *) OR (flow og cytometri) ELLER cytologi eller DNA eller RNA ELLER (Shedd * AND cell *) OR (Tumo * AND cell *) OR (kræft * OG cell *) OR (neoplas * OG cell *))) OG (([artikel] /lim ELLER [artikel i pressen] /lim ELLER [Konferenceabstrakt] /lim ELLER [konference papir] /lim) OG [english] /lim OG [mennesker] /lim). Vi har også manuelt søgte Journal of Clinical Oncology (FTA), American Society of Clinical Oncology (ASCO) årlige møde abstracts og Cochrane Library. Citerede referencer fra udvalgte undersøgelser blev også scannet for at identificere yderligere relevante undersøgelser. Alle potentielt relevante papirer blev opnået og evalueret i detaljer. De søger efter publicerede artikler blev suppleret med resultater fra upublicerede rapporter. Søgningen blev opdateret den 10. august 2015.

Study Selection

Alle artikler identificeret i litteratursøgningen blev efterfølgende screenet for berettigelse ved hjælp følgende inklusionskriterierne: (1) alle patienter blev histologisk diagnosticeret med GC; (2) analyse af PF (peritoneal vask, peritoneal lavage, peritoneal effusion eller ascitesvæske) blev udført under anvendelse af PCR; (3) prognostisk analyse af MAPF status [(tilstedeværelsen af ​​frie tumorceller (MAPF

+) vs. fravær af frie tumorceller (MAPF

-)] blev udført med hazard ratio (timer), Kaplan-Meier overlevelse kurver eller log-rank test i overensstemmelse med MAPF status, der kræves for hver artikel, og (4) kun undersøgelser (bør ikke være mindre end tre) at vurdere identiske målgener, patienter med negativ peritoneal cytologi eller helbredende behandling blev inkluderet for at kontrollere mellem -undersøgelser variabilitet udelukkelseskriterierne var som følger:. (1) dyr forskning, (2) ikke-original forskning (f.eks anmeldelser, kommentarer, breve og case rapporter), (3) tilstrækkelige data til at estimere timer for dødelighed, gentagelse eller peritoneal gentagelse (4) forsøg til formål at forbedre behandlingen af ​​GC, og (5) undersøgelser, der ikke er rapporteret i engelsk et flowchart, der repræsenterer udvælgelsen undersøgelsen processen er anført i figur 1. Hvis to datasæt overlappede eller var duplikeres, den. artikel med flere oplysninger blev bevaret. Tolv af de artikler, der blev identificeret, blev rapporteret af samme forskerteam. Fordi de rapporterede resultater kunne have været opnået fra samme serie af patienterne blev otte studier udelukket for potentielt overlappende datas [16,17,18,19,20,21,22,23], og fire studier med flere patienter eller mere information fra samme forskerhold blev fastholdt i sidste ende [24,25,26,13]. Fem undersøgelser [27,28,24,29,30] uden identiske målgener, negativ peritoneal cytologi, eller brug af helbredende behandlinger blev fjernet for at styre mellem-undersøgelser variabilitet.

Data Abstraction

de valgte i første søgning undersøgelser blev uafhængigt vurderet to forskere (Kai Deng og Hong Zhu) for deres tilslutning til inklusionskriterierne og eksklusionskriterier. Standardiserede metoder blev anvendt på hver af de inkluderede studier, hvorfra følgende oplysninger blev udtrukket: første forfatter, udgivelsesår, land, studieophold, målgener, definition af MAPF status, støtteberettigede tilfælde pr gruppe, alder, tumor stadie, føl- up periode, peritoneal cytologi, kirurgisk behandling, HR og tilsvarende 95% konfidensinterval (CI), og kovariater justeres ved multivariat Cox regressionsanalyse. HRS og /eller 95% CIs blev hentet enten direkte eller indirekte. Hvis en HR og dens 95% CI ikke blev fremlagt direkte, blev de estimeret ud fra dataene i artiklerne ved hjælp af tidligere rapporterede statistiske metoder (forklaret i S1 fil) [31]. Den 9-stjernede Newcastle-Ottawa Scale (NOS) blev anvendt til at vurdere kvaliteten af ​​de inkluderede studier (ikke-randomiserede studier) [32].

Statistiske Analyser

I metaanalysen , samlet overlevelse (OS) blev sygdomsfri overlevelse (DFS) og peritoneal gentagelse overlevelse (PRF), der anvendes som resultatet endpoints for patienter med GC, og HRs og 95% CIs blev samlet. OS, DFS og PRF blev beregnet starter ved diagnose, indtil total død, gentagelse, peritoneal tilbagefald eller sidste opfølgningsbesøg. I metaanalysen, HR repræsenterede risikoen for negative resultater for MAPF

+ patienter sammenlignet med MAPF

– patienter. Som en blanding af log-rank tests og multivariate Cox regressionsanalyse blev anvendt i de inkluderede studier blev deres HRs kombineres. Den statistiske heterogenitet blandt de inkluderede studier blev vurderet ved brug af

jeg

2 statistik (virkning på 10% niveau) [33]. Hvis der blev fundet heterogenitet blev følgende fremgangsmåde, der anvendes til at forstå dens oprindelse: meta-regression blev anvendt til at undersøge de potentielle kilder til heterogenitet, og undergruppe analyser blev udført for at reducere heterogenitet; hvis disse metoder mislykkedes, blev en random-effects model, der anvendes. Hvis heterogenitet ubetydelig, blev en fast effekter model, der anvendes med den inverse varians metoden [34]. Når tydelig heterogenitet eksisterede, blev en random-effects model, der anvendes med DerSimonian-Laird metoden [35]. De meta-regression og undergruppe analyser blev anvendt til at identificere potentielle kilder til heterogenitet inden karakteristika undersøgelserne. I meta-regression, blev disse egenskaber (fx kurativ behandling, cytologi status, område, positiv rate af støtteberettigede tilfælde, adjuverende kemoterapi, publikation år, NOS score, multivariat vs. univariat analyse, støtteberettigede tilfælde) bruges som kovariater. Desuden er der i hvert metaanalyse, potentielle publikationsbias blev grafisk vurderet ved hjælp Begg s tragt plot og statistisk estimeres ved hjælp Egger test (signifikans på 5% niveau) [36]. Hvis der blev fundet publikationsbias blev metoden “trimme og fylde” anvendes til at vurdere stabiliteten af ​​de estimerede effekter. Statistisk analyse blev udført ved hjælp af Stata 12.0 (StataCorp LP, College Station, TX). Alle

P

værdier var tosidet, og signifikans niveauer blev sat til 0,05 (bortset fra

jeg

2 statistik). Resultaterne af hver undersøgelse er vist ved et punkt estimat af HR (størrelsen af ​​pladsen er proportional med vægten) og den tilsvarende 95% CI.

Resultater

Baseline Karakteristik af Inkluderet Studies

den systematiske litteratursøgning gav 31 undersøgelser, herunder 3224 patienter med GC til optagelse i den endelige analyse (figur 1 og tabel 1). Baseret på overlevelse analyser, alle patienterne i 15 af de inkluderede studier viste negativ konventionel patologisk cytologi af PF (cytologi

-) [37,38,39,40,26,41,42,10,43,13 , 44,45,46,47,48]. I 14 af undersøgelserne blev helbredende behandlinger anvendes på alle patienter, der indgik i overlevelse analyser [37,42,49,10,11,50,51,52,26,44,43,45,41,53]. De identiske målgener (CEA [37,42,49,11,25,51,40,54,55,53], CEA /CK20 [56,46,10,50,57,44,43,58]) var valgt som molekylære biomarkører for frie kræftceller i 25 af undersøgelserne. Baseline karakteristika for de inkluderede studier er opsummeret i tabel 1. Efter vurdering af risikoen for bias for de enkelte undersøgelser, 13 studier havde en høj risiko for bias [56,42,46,50,59,44,60,61,48 , 45,58,53,47], og 18 studier havde en lav risiko for bias [37,38,51,54,39,40,52,12,49,26,41,25,11,55,10,43 , 13,57] (S3 Table online). Tretten af ​​de inkluderede studier bekræftede, at MAPF status blev bekræftet som en selvstændig prognostisk faktor i multivariat Cox regressionsanalyse. Timer for OS, DFS og PRF kunne udvindes fra 20, 8 og 18 undersøgelser (tabel 1). I overensstemmelse med NOS scoringer, de kvalitetskrav scoringer af de støtteberettigede studier varierede fra 6 til 9 (betyde, 7,7, S4 Table online)

Negativ Cytologisk status

For at kontrollere for. variation genereret fra PF cytologi status, studier, der evaluerer cytologi

– patienter blev samlet. Femten studier blev udvalgt til at evaluere de prognostiske effekter af forskellige endpoints (OS [37,46,10,44,40,41,38], DFS [42,26,43,48,47,38] og PRF [46,10 , 39,45,38,13]) for GC. MAPF

+ patienter havde dårlige prognoser til OS (HR 2,59, 95% CI 1,99-3,37, n = 7,

jeg

2 = 9,2%,

P

Q = 0,359), DFS (HR 4,92, 95% CI 3,28-7,37, n = 6,

jeg

2 = 7,3%,

P

Q = 0,370 ) og PRF (HR 2,81, 95% CI 2,12-3,72, n = 6,

jeg

2 = 35,3%,

P

Q = 0,172), som vist i tabel 2. Selv om der ikke signifikant mellem-undersøgelser heterogenitet blev observeret i de ovennævnte metaanalyser blev publikationsbias fundet i Begg s tragt plot analyse og Egger s test af OS og PRF (tabel 2). I meta-regressionsanalyser blev ingen sammenhæng fundet mellem estimerede effekter og studere karakteristika (f.eks, helbredende behandling, cytologisk status, positiv støtteberettiget case, område, året offentliggjorde, NOS score, uni- vs. multivariate analyser, og støtteberettigede tilfælde) som vist i tabel 2. i undergruppen analyser af de støtteberettigede tilfælde publikationsbias forsvandt, og den prognostiske værdi af MAPF for GC blev igen identificeret til OS (berettigede sager 80, HR 2,61, 95% CI 1,60-4,27, n = 3,

jeg

2 = 27,8%,

P

Q = 0,250; støtteberettigede sager 80, HR 2,58, 95% CI 1,88-3,52, n = 4,

jeg

2 = 21,7%,

P

Q = 0,280) og PRF (støtteberettigede sager 100, HR 6,85, 95% CI 3,04-15,44 , n = 3,

jeg

2 = 0,0%,

P

Q = 0,799; støtteberettigede sager 100, HR 2,18, 95% CI 1,62-2,93, n = 3,

jeg

2 = 38,5%,

P

Q = 0,197) (tabel 2, figur 2 og 3A-3E). Inter-suggroup heterogenitet blev analyseret i undergruppen analyser (OS: støtteberettigede sager 80 vs. støtteberettigede sager 80,

P

mellem-grupper = 0,960; PRF: støtteberettigede sager 100 vs . støtteberettigede sager 100,

P

mellem-grupper = 0,009), som vist i tabel 2. stabiliteten af ​​estimerede effekter på OS, DFS og PRF blev valideret i “trimme og fylde” analyser (tabel 2). Vejviser

for at udforske det potentielle variabilitet forbundet med brugen af ​​adjuverende kemoterapi (AC), analyser følgende undergruppe blev udført for at kombinere HRs fra undersøgte evaluering patienter med GC med eller uden AC (AC vs no-AC). I en samlet analyse af AC og ingen-AC-grupper, den forudsagte reccurence i cytologi

– GC patienter i henhold til MAPF blev valideret i form af DFS (alle timer og 95% CIs 1, i tabel 2). Desuden blev ingen sammenhæng fundet mellem puljede HRs og AC i meta-regressionsanalyse, hvilket indikerer, at de fattige prognoser observeret i MAPF

+ patienter med GC var uafhængig af brugen af ​​kemoterapi (alle

P

0,05), som vist i tabel 2.

Kollektivt, de ovenstående resultater viste, at MAPF havde prognostisk værdi i form af OS, DFS og PRF for cytologi

– patienter med GC. Til denne undergruppe af patienter, en MAPF

+ tilstand repræsenteres en større risiko for peritoneal tilbagefald og dødelighed.

helbredende behandling

For at styre behandlingen variabilitet, undersøgelser vedrørende patienter, der fik helbredende behandlinger var poolet. Fjorten studier blev udvalgt til at evaluere de prognostiske effekter af forskellige endpoints (OS [49,10,11,51,52,44,53], DFS [37,42,50,26,43] og PRF [37]) til GC . To uafhængige kliniske forsøg blev rapporteret i en undersøgelse [11], og de timer og 95% CIs blev beregnet særskilt. Analysen viste, at MAPF

+ patienter viste dårlig prognose til OS (HR 3,27, 95% CI 2,49-4,29, n = 9,

jeg

2 = 45,3%,

P

Q = 0,067), DFS (HR 3,90, 95% CI 2,74-5,57, n = 5,

jeg

2 = 47,8%,

P

Q = 0,105) og PRF (HR 5,45, 95% CI 3,70-8,03, n = 7,

jeg

2 = 34,1%,

P

Q = 0,168 ), som vist i tabel 2. Betydelig mellem-undersøgelser heterogenitet blev observeret i de kombinerede analyser af OS, og publikationsbias blev påvist i metaanalyse af PRF (tabel 2). I meta-regressionsanalyser af OS og PRF, analyser de potentielle associationer identificeret mellem de estimerede effekter og uni- /multivariat tiltrukket vores opmærksomhed (OS: ensartet /multivariat

P

regression = 0,075; PRF : ensartet /multivariat

P

regression = 0,058), som vist i tabel 2. i uni- og multivariate undergruppe analyser, den betydelige heterogenitet og publikationsbias henholdsvis forsvandt, og den prognostiske værdi af MAPF for GC blev bekræftet til OS (univariat gruppe: HR 4,54, 95% CI 3,15-6,56, n = 6,

jeg

2 = 0,0%,

P

Q = 0,742; multivariat gruppe: HR 2,19, 95% CI 1,47-3,28, n = 3; univariat gruppen versus multivariat gruppe,

P

mellem-grupper = 0,009) og PRF (univariat gruppe: HR 9,05, 95% CI 5,16-15,86, n = 5,

jeg

2 = 0,0%,

P

Q = 0,578; multivariat gruppe: HR 3,44, 95% CI 2,01-5,87, n = 2,

jeg

2 = 0,0%,

P

Q = 0,618; univariat gruppen versus multivariat gruppe,

P

mellem-grupper = 0,014; Tabel 2, fig 3F-3H og 4). Stabiliteten af ​​de estimerede effekter på OS, DFS og PRF blev valideret i “trim og fylde” analyser (tabel 2).

For at minimere den potentielle påvirkning fra AC, analyser følgende undergruppe blev delt ind i AC og ingen-AC grupper til at vurdere de samlede HRs i den samlede analyse af AC og ingen-AC grupper, den dårlige overlevelse MAPF

+ patienter, som gennemgik helbredende behandling blev bekræftet i form af OS (alle HRs og 95 % CIs 1), som vist i tabel 2. Endvidere ingen sammenhæng blev fundet mellem poolede timer og AC i vores meta-regressionsanalyse, hvilket indikerer, at de dårlige prognoser i MAPF

+ patienter med GC er uafhængige af kemoterapi (alle

P

0,05), som vist i tabel 2.

ovenstående resultater vist, at MAPF har prognostisk værdi i form af OS, DFS og PRF for patienter med GC, der modtager helbredende behandling. MAPF kan give yderligere prognostisk information til patienter med GC før kirurgi og hjælpe klinikere udvikle individualiserede behandling planer (f.eks minimalt invasiv terapi, udvidet resektion eller adjuverende behandling).

CEA, CEA /CK20

for at kontrollere for heterogenitet skyldes brug af forskellige målgener i de undersøgte studier, blev de undersøgelser, der vurderede identiske målgener samles. CEA blev udbredt som et målgen for MAPF af patienter med GC, undersøges i 18 undersøgelser. Meta-analyser af disse undersøgelser blev udført for at beregne prognostiske effekter af forskellige endepunkter (OS [37,49,10,11,25,51,57,44,40,43,54,58,53], DFS [37, 42,50,43] og PRF [56,37,10,11,25,51,43,54,58,55]) for GC. To uafhængige kliniske forsøg blev rapporteret i en undersøgelse [11], og de timer og 95% CIs blev beregnet særskilt. Resultaterne viste dårlige prognoser i form af OS (HR 3,03, 95% CI 2,29-4,01, n = 15,

jeg

2 = 52,9%,

P

Q = 0,008), DFS (HR 3,99, 95% CI 2,24-7,12, n = 4,

jeg

2 = 56,2%,

P

Q = 0,077) og PRF (HR 2,67, 95% CI 2,13-3,34, n = 12,

jeg

2 = 71,3%,

P

Q 0,001) for MAPF

+ patienter, som vist i tabel 2 og fig 2A. Meta-regressions analyser blev udført for at identificere de væsentligste kilder til heterogenitet. Resultaterne viste, at nogle af de særlige kendetegn ved de inkluderede studier var forbundet med de estimerede effekter (OS: ensartet /multivariat

P

regression = 0,009, NOS

P

regression = 0,003; PRF: ensartet /multivariat

P

regression = 0,008, NOS

P

regression = 0,048, vist), som vist i tabel 2. Betydelig heterogenitet mellem undergrupper blev observeret i det følgende samlet analyser divideret med undersøgelsens karakteristika (OS: NOS 8 vs. NOS ≥ 8,

P

mellem-grupper 0,001; DFS: NOS = 7 vs. NOS = 8,

P

mellem-grupper = 0,025; PRF: univariate vs. multivariate

P

mellem-grupper 0,001; multivariat gruppe for PRF: støtteberettigede sager 145 vs. støtteberettigede sager 145

P

mellem-grupper = 0,004), som vist i figur 5 og tabel 2. i undergruppen analyser baseret på NOS score, uni- /multivariate analyser eller støtteberettigede tilfælde betydelig heterogenitet og publikationsbias forsvandt, og den prognostiske værdi af MAPF for GC blev bekræftet til OS (NOS 8 gruppe: HR 5,92, 95% CI 4,02-8,72, n = 7,

jeg

2 = 0,0%,

P

Q = 0,728; NOS ≥ 8 gruppe: HR 2,14, 95% CI 1,74-2,62, n = 8,

jeg

2 = 0,0%,

P

Q = 0,531), DFS (NOS = 7 gruppe: HR 8,50, 95% CI 3,75-19,25, n = 1; NOS = 8 gruppe: HR 2,97, 95% CI 1,95-4,52, n = 3,

jeg

2 = 0,0%,

P

Q = 0,403) og PRF (univariat gruppe: HR 10,28, 95% CI 5,47-19,29, n = 5,

jeg

2 = 33,9%,

P

Q = 0,195; multivariat gruppe: støtteberettigede sager 145 undergruppe, HR 3,57, 95% CI 2,37-5,38, n = 4,

jeg

2 = 0,0%,

P

Q = 0,946 vs. støtteberettigede sager 145 undergruppe, HR 1,70, 95% CI 1,26-2,28, n = 3,

I

2 = 39,7%,

P

Q = 0,190) (tabel 2, fig 3T-3M og 5). De prædiktive virkninger af MAPF blev testet i “trim og fylde” analyser (tabel 2). Selvom de samlede timer for OS, DFS og PRF blev påvirket af forskellige studie karakteristika, herunder NOS score, brug af ensartet vs. multivariat analyse, og støtteberettigede tilfælde), alle puljede HRs var større end 1. Disse resultater viste, at MAPF hjælp CEA som et mål gen havde prognostisk værdi for patienter med GC, uanset NOS score, brug af ensartet vs. multivariat analyse, og de støtteberettigede tilfælde.

a) undergruppe analyse af forskellige endepunkter (OS, DFS og PRF) . Signifikant heterogenitet forsvandt i undergruppen analyse af NOS score i forhold til OS (B) og DFS (C). D) Den univariate og multivariate analyser anvendt i undersøgelserne var en væsentlig kilde til heterogenitet i form af PRF.

Syv studier brugte CEA /CK20 som target gener for MAPF. Disse undersøgelser blev analyseret for at vurdere de prognostiske effekter af forskellige endpoints (OS [12,60,41], DFS [60,48] og PRF [59,61,45,41]) for GC. Resultaterne viste, at MAPF

+ patienter havde dårlige prognoser i form af OS (HR 4,24, 95% CI 2,42-7,40, n = 3,

jeg

2 = 37,0%,

P

Q = 0,205), DFS (HR 4,31, 95% CI 1,49-12,48, n = 2,

jeg

2 = 27,4%,

P

Q = 0,241) og PRF (HR 6,46, 95% CI 3,62-11,55, n = 4,

jeg

2 = 41,3%,

P

Q = 0,164), som vist i tabel 2 og figur 6. Ingen heterogenitet eller publikationsbias blev observeret i den samlede analyse (tabel 2 og fig 3P og 3Q). Stabiliteten af ​​de estimerede effekter blev valideret i “trimme og fylde” analyser (tabel 2).

Disse resultater viste, at MAPF hjælp CEA /CK20 som målgener havde prognostisk værdi for OS, DFS og PRF for patienter med GC. Hvornår blev påvist identiske målgener (CEA, CEA /CK20), MAPF

+ patienter med GC havde en højere risiko for peritoneal tilbagefald og dødelighed.

For at minimere den potentielle virkning af AC, følgende poolede analyser hjælp CEA eller CEA /CK20 som målgener blev inddelt i AC og ingen-AC-grupper med henblik på at kombinere h. I disse poolede analyser, blev højere tilbagefald og dårligere overlevelse observeret i MAPF

+ patienter med hensyn til OS, DFS og PRF (alle timer og 95% CIS 1), som vist i tabel 2. Endvidere ingen sammenhæng var findes mellem de poolede HRs og AC i meta-regressionsanalyse, hvilket indikerer, at dårlig prognose for MAPF

+ patienter med GC er uafhængig af brugen af ​​kemoterapi (alle

P

0,05), en vist i tabel 2. i øjeblikket er IPC anbefales under operation for at forbedre den dårlige prognose af patienter med GC [6]. viste imidlertid, en undersøgelse, at IPC ikke øgede overlevelsen af ​​GC patienter med makroskopisk peritoneal metastaser (9 tilfælde med IPC vs. 8 tilfælde uden IPC,

P

= 0,701) [43].

Discussion

i øjeblikket er præcis forudsigelse af små cancerøse invasioner hos patienter med GC før behandling er vanskelig. Konventionel PF cytologi anvendes primært til at detektere frie tumorceller og til at forudsige serosal invasion og /eller peritoneal udbredelse. Det er blevet påvist, at tilstedeværelsen af ​​frie tumorceller i PF er associeret med dårlig prognose [15]. Derfor positive PF cytologi resultater indikerer negative resultater for patienter med GC. Men der er flere ulemper forbundet med denne tilgang, der begrænser sin ansøgning om prognostiske forudsigelse i patienter med GC. Første, meget få eksfoliative tumorceller til stede i PF hos patienter med GC, indtil en slutstadiet er nået. Denne begrænsede antal celler forhindrer tidlig påvisning af serosale invasion og /eller peritoneal formidling og nedsætter kliniske værdi af exfoliativ cytologi til prognostisk forudsigelse. For det andet er eksfoliative cytologi diagnoser lavet af en patolog, som er afhængig af cellemorfologi alene. Således kan en patologisk diagnose blive savnet eller unøjagtige, uden inddragelse af histologisk analyse. Desuden er der behov for erfarne patologer for cytopatologi at være præcis detektering frie tumorceller i PF.

MAPF, hvilket har den fordel, høj følsomhed til detektering spormængder af cancerceller, blev udviklet for at løse ovennævnte -listed problemer. En tidligere meta-analyse viste, at påvisning af CEA mRNA er en mere følsom metode til påvisning af peritoneal tilbagefald end peritoneal lavage cytologi [14]. I de seneste årtier har mange artikler publiceret validering af prognostiske værdi af MAPF for patienter med GC [12,26,13]. Imidlertid har forskellige målgener (fx CEA, CK20 og CK19) og endepunkter blevet rapporteret i forskellige undersøgelser, faldende lette at omsætte denne metode i klinikken. Derfor udførte vi det nuværende meta-analyse for at bekræfte HR for dårlig prognose i GC patienter, der er forbundet med MAPF

+ status.

MAPF tilbyder komplementær værdi til klinikere til at forudsige prognosen for cytologi

– patienter med GC før operation på grund af følgende fordele. For det første kan MAPF hjælp udvalgte molekylære markører være mere følsomme end peritoneal cytologi at opdage gratis kræftceller. Selv i cytologi

– patienter med GC, et MAPF

+ status øger risikoen for en dårlig prognose med over dobbelt (tabel 2 og figur 2) [37,38,39,40,26,41,42, 10,43,13,44,45,46,47,48]. For patienter, der modtager helbredende behandling, den MAPF er nyttig til forudsigelse af peritoneal tilbagefald og mortalitet (tabel 2 og figur 4). Dette antyder, at MAPF

+ patienter, der gennemgår helbredende behandling kan drage større fordel af AC, især IPC, under operationen.