Abstrakt
Flere genom-dækkende forening undersøgelser (GWAS) er blevet udført for at identificere den fælles single nucleotide (SNP’er), som har indflydelse på risikoen for prostatacancer. Det blev en hypotese, at nogle prostatakræft-associerede SNPs kan vedrøre de kliniske resultater hos patienter behandlet for prostatakræft ved hjælp af androgen-deprivation terapi (ADT). En kohorte af 601 patienter, der har modtaget ADT for prostatakræft blev genotype for 29 SNPs, der har været forbundet med prostatakræft i Cancer genetiske markører af modtagelighed GWAS, og inden for de gener, der har været impliceret i kræft. Prognostisk betydning af disse SNPs på sygdomsprogression blev prostatakræft dødelighed (PCSM) og dødelighed (ACM) efter ADT vurderet af Kaplan-Meier analyse og Cox regressionsmodellen. Tre SNP’er, nemlig
CASP3
rs4862396,
BMP5
rs3734444 og
IRS2
rs7986346, viste sig at være tæt forbundet med ACM (
P
≤0.042 ), og
BMP5
rs3734444 og
IRS2
rs7986346 blev også noteret for at være signifikant relateret til PCSM (
P
≤0.032) efter justering for de kendte clinicopathologic prædiktorer. Desuden patienter bærer et større antal ugunstige genotyper ved loci af interesse havde en kortere tid til ACM og PCSM under ADT (
P
for trend 0,001). Vores resultater tyder på, at
CASP3
rs4862396,
BMP5
rs3734444 og
IRS2
rs7986346 kan påvirke overlevelsen hos patienter efter ADT for prostatakræft, og analysen af disse SNPs kan hjælpe identificere patienter med højere risiko for dårligt resultat
Henvisning:. Huang SP, Bao BY, Hour TC, Huang CY, Yu CC, Liu CC, et al. (2012) genetiske varianter i
CASP3
,
BMP5
, og
IRS2
Gener kan påvirke overlevelse i prostatacancerpatienter Modtagelse Androgen-deprivationsbehandling. PLoS ONE 7 (7): e41219. doi: 10,1371 /journal.pone.0041219
Redaktør: Giuseppe Novelli, Tor Vergata-universitetet i Rom, Italien
Modtaget: 17. april, 2012; Accepteret: 18 juni 2012; Udgivet: 23 Jul 2012
Copyright: © 2012 Huang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres
Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af NSC tilskud NSC-98-2320-B-039-019-My3, NSC-99-2314-B-037-018-My3, NSC-100-2314-B-039-009-My3, og Kina Medical University giver CMU99-COL-13. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser
Introduktion
Prostatakræft, den hyppigst diagnosticerede kræft, er den anden hyppigste årsag til kræft-relaterede dødsfald blandt mænd i de vestlige lande [1], [2]. Da det først blev introduceret for mere end 70 år siden, har en androgen-berøvelse terapi (ADT) været grundpillen i behandlingen af fremskreden prostatacancer baseret på, at androgen signalering er blevet anset for den vigtigste onkogene driver i prostata carcinogenese. De første reaktioner på prostatakræft til ADT er blevet rapporteret at være op til 80%, dog sygdommen i de fleste af de behandlede patienter skredet mod kastrationsresistent prostatacancer (CRPC). Desværre CRPC er stadig uhelbredelig og median overlevelse for patienter med CRPC er kun 1-2 år. Ikke desto mindre, dårlig forståelse for de molekylære mekanismer bag CRPC kan være begrænsning på udviklingen af en effektiv terapi.
Genetiske biomarkører har vist sig at have potentiale til at muliggøre anvendelse af mere effektive personlige diagnose, prognose og behandling på klinikker. For nylig er blevet identificeret millioner af enkelt-polymorfismer (SNP’er) at være forbundet med risiko for prostatacancer hos flere genom-dækkende associationsstudier, såsom Cancer genetiske markører for modtagelighed (CGEMS) undersøgelse [3] – [14]. Ikke desto mindre, den prognostiske værdi af prostata cancerassocieret varianter er ikke blevet veldokumenteret.
Formålet med den aktuelle undersøgelse var at undersøge den prognostiske betydning af 29 SNPs der var forbundet med gener impliceret i cancer progression og havde lave
P
værdier (
P
0,01) i CGEMS (tabel S1) for sygdomsprogression, prostatakræft dødelighed (PCSM) og dødelighed (ACM) i en kohorte af 601 patienter behandlet med ADT for prostatakræft.
Metoder
Patient rekruttering og dataindsamling
patienter med diagnosticeret og patologisk bekræftet prostatakræft var aktivt rekrutteret fra tre medicinske centre i Taiwan: Kaohsiung Medical University Hospital og Kaohsiung Veterans General Hospital i det sydlige Taiwan, og National Taiwan University Hospital i det nordlige Taiwan. Skriftligt informeret samtykke blev opnået fra hver deltager og tilladelse til at gennemføre denne undersøgelse blev leveret af Institutional Review Board af de tre sygehuse. Indsamling af de kliniske data og patientkarakteristika beskrevet som tidligere undersøgelse [15] – [19]. Rapporteres i Metode S1
Genotypning
Genomisk DNA blev ekstraheret fra det perifere blod fra hver patient og genotypebestemmelse blev udført som beskrevet tidligere [20] ved hjælp Sequenom IPLEX matrix-assisteret laser desorption /ionisering-tid søgning (MALDI-TOF) massespektrometri teknologi ved National center for Genome Medicin, Academia Sinica, Taiwan. Kort fortalt blev primere for locus-specifik polymerasekædereaktion (PCR) og allelspecifik forlængelse designet af MassARRAY AssayDesign 3.0 software (Sequenom, San Diego, CA, USA). For primersekvenser, se tabel S2. Prøven DNA’er blev amplificeret ved primere flankerer målsekvensen, efterfulgt af dephosphorylering og allelspecifik primerforlængelse. De forlængelsesprodukter blev oprenset, fyldt i en 384-format SpectroChip og underkastet MALDI-TOF massespektrometri. De resulterende data blev analyseret af Sequenom MassARRAY Typer software (Sequenom, San Diego, CA, USA). Den gennemsnitlige genotype takst for disse SNPs var 99,3% og konkordansen sats var 99,8% blandt 55 blinde duplikeres kvalitet kontrolprøver. Hver af de SNPs var i Hardy-Weinberg ligevægt (
P
0,01).
realtid revers transkription-PCR (real-time RT-PCR)
de humane prostata cellelinier, nemlig LNCaP, DU 145 og PC-3, blev erhvervet fra Bioresource Indsamling og Research center (Hsinchu, Taiwan) og opretholdt i RPMI 1640 med 10% føtalt bovint serum, 100 U /ml penicillin og 100 U /ml streptomycin (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) ved 37 ° C i en fugtig 5% CO
2-95% luft atmosfære. Totalt RNA blev ekstraheret fra LNCaP, DU 145 og PC-3-celler ved anvendelse af Trizol (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA). Omvendt transskription med høj kapacitet cDNA Reverse Transcription Kit (ABI, Foster City, CA, USA) og PCR-amplifikationer med Smart Quant Green Master Mix (Protech, Taipei, Taiwan) blev udført på en MJ mini og MiniOpticon realtids-PCR detektion systemet (Bio-Rad, Hercules, CA, USA). PCR blev udført som følgende sekvens: første aktivering HotStart ved 95 ° C i 15 min, og 40 cykler af denaturering ved 95 ° C i 15 s, annealing og forlængelse ved 60 ° C i 1 min. Primer sekvenser var:
caspase 3
(
CASP3
), fornuft 5’GACATACTCCTTCCATCAA-3 ‘og antisense 5’ATTCATAGCACAGCATCA-3’;
knoglemorfogenetisk protein 5
(
BMP5
), fornuft 5’CCGTCTTCTGCTACATCA-3 ‘og antisense 5’ACAACATCCTCACCGATT-3’;
insulin receptor substrat 2
(
IRS2
), fornuft 5’CAGTGTATTGACGCATAT-3 ‘og antisense 5’AGCATATTATCATCTGTGTA-3’;
glyceraldehyd-3-fosfat dehydrogenase Hotel (
GAPDH
), fornemmer 5′-TCACCACCATGGAGAAGGC-3 ‘og antisense 5′-GCTAAGCAGTTGGTGGTGCA-3’. Kvantificering af hver prøve i forhold til LNCaP prøve blev beregnet under anvendelse af 2
-ΔΔCT metode [21]. De forventede størrelser og fraværet af ikke-specifikke amplifikationsprodukter blev bekræftet ved agarosegelelektroforese og smeltekurveanalyse.
Statistisk analyse
Patientens clinicopathologic karakteristika blev opsummeres som antallet og procentdelen af patienter, median eller interkvartile interval (IQR) værdier. De kontinuerlige faktorer blev dikotomiseret ved Medianen for kohorten, med undtagelse af prostata-specifikt antigen (PSA) nadir der blev dikotomiseret ved 0,2 ng /ml på grund af dets korrelation med sygdomsprogression og PCSM [22], [23]. De heterozygote og homozygote sjældne genotyper blev kollapsede i analysen, hvis hyppigheden af sjældne homozygote var for lav ( 2%), eller hvis den homozygote og heterozygote genotyper havde samme retning virkning. De sammenslutninger af 29 individuelle SNPs og clinicopathologic karakteristika med tid til progression, PCSM og ACM blev vurderet ved hjælp af Kaplan-Meier-analyse med log-rank test. Multivariat analyser til bestemmelse af indbyrdes afhængighed af genotyper og andre kendte prognostiske faktorer, såsom alder ved diagnose, klinisk fase, Gleason score, PSA på ADT indvielse, PSA nadir og tid til PSA-nadir, blev udført ved hjælp af Cox proportionel risiko regressions model. Da de 29 SNPs blev testet, blev falsk opdagelse satser (
q
værdier) beregnet til at bestemme, i hvilken grad tester for association var udsat for falsk-positive [24].
q
værdier blev estimeret ved hjælp af R
q Drømmeholdet værdi pakke (https://genomics.princeton.edu/storeylab/qvalue/) på den observerede fordeling af
P
værdier fra log-rank test for 29 SNPs. Statistisk pakke til Samfundsvidenskab softwareversion 16.0.1 (SPSS Inc., Chicago, IL) blev anvendt til andre statistiske analyser. En to-sidet
P Drømmeholdet værdi af ≤0.05 blev betragtet som statistisk signifikant.
Resultater
Undersøgelsen population (
N
= 601) er afledt af en tidligere beskrevet kohorte af prostata kræftpatienter behandlet med ADT og dets clinicopathologic egenskaber er vist i tabel S3. Kliniske resultater efter ADT blev målt ved tid til sygdomsprogression, PCSM og ACM. Den kliniske fase, diagnose, PSA nadir og tid til PSA nadir under ADT var signifikant associeret med kliniske alle tre udfald efter ADT (
P
≤0.019). Mens alder ved diagnose kun var forbundet med ACM (
P
= 0,008), Gleason score ved diagnose og PSA-niveau på ADT indvielse blev begge forbundet med tid til PCSM og ACM (
P
0,001), men ikke med tid til progression
i alt 29 SNPs, der var forbundet med gener impliceret i kræft og havde lave
P
værdier (
P
0,01) i CGEMS, blev udvalgt. Deres foreninger med sygdomsprogression, PCSM og ACM efter ADT blev opsummeret i tabel S1. Vores primære log-rank test viste, at
BMP5
rs3734444,
NCOR2
rs10846667,
IRS2
rs7986346 og
MAP2K6
rs1972933 signifikant relateret til sygdomsprogression (nominel
P
≤0.043) med en falsk opdagelse sats (
q Drømmeholdet værdi) på 0,085 (tabel 1). For at evaluere den prognostiske værdi af disse SNPs ud over de for tiden anvendte kliniske faktorer, blev udført en multivariat Cox proportionel risiko analyse justering for alder, klinisk fase, Gleason score ved diagnose, PSA nadir, tid til PSA nadir og PSA på ADT indvielse. Efter justering for disse prædiktorer, blev der ikke observeret nogen statistisk sammenhæng mellem eventuelle SNPs og sygdomsprogression (
P
≥0.084, tabel 1).
BMP5
rs373444,
RXRA
rs3118536,
IRS2
rs7986346 og
ERG
rs2836370 var forbundet med PCSM med nominelt
P
≤0.043 og
q
≤ 0,209 (tabel 2). Seks SNP’er, nemlig
CASP3
rs4862396,
BMP5
rs373444,
RXRA
rs3118536,
BMPR1A
rs11597689,
IRS2
rs7986346 og
ERG
rs2836370, også udstillet betydelig indflydelse på ACM (nominel
P
≤0.037), og alle havde en
q Drømmeholdet værdi af ≤0.179 (tabel 3). Efter justering for kliniske prædiktorer,
BMP5
rs3734444 og
IRS2
rs7986346 forblev signifikant sammenhæng med både PCSM (korrigeret
P
≤0.032, tabel 2) og ACM (justeret
P
≤0.034, tabel 3). En stærk gen-dosering effekt på PCSM under ADT blev bemærket, når
BMP5
rs3734444 og
IRS2
rs7986346 blev analyseret i kombination (log-rank
P
0,001, tabel 2 og figur 1A til venstre), og hazard ratio (HRS) steg som antallet af ugunstige genotyper steget. Hertil kommer, at sammenslutningen af
CASP3
rs4862396 med tid til ACM også forblev signifikant (justeret
P
= 0,042, tabel 3), når andre risikofaktorer blev inkluderet i den multivariate analyse. Anslået tid til ACM faldt gradvist til patienter med stigende antal ugunstige genotyper for
BMP5
rs3734444,
IRS2
rs7986346 og
CASP3
rs4862396 (tabel 3 og figur 1B venstre). Risikoen for ACM øget hos patienter med en ugunstig genotype (HR 1,43, 95% konfidensinterval [CI] 0,97-2,11) og øget markant for patienter med 1 ugunstige genotyper (HR 2,48, 95% CI 1,54-3,98) sammenlignet til patienter uden ugunstige genotyper (
P
for trend 0,001, tabel 3).
Kaplan-Meier kurver af (A) tid til PCSM under ADT for patienter med 0, 1, eller 2 ugunstige genotyper på to genetiske loci af interesse, og (B) tid til ACM under ADT for patienter med 0, 1, eller 1 ugunstige genotyper på tre genetiske loci af interesse; målt i alle patienter (venstre), hos patienter uden fjernmetastaser (midten), eller hos patienter med spredte metastaser (højre). Tal i parentes angiver antallet af patienter. Vejviser
Da patienter med fjernmetastaser betragtes høj risiko, patienterne blev yderligere stratificeres baseret på deres metastatiske status ved initiering af ADT til evaluering den kliniske relevans af disse SNPs. De kombinerede genotyper stadig havde virkninger på PCSM og ACM hos patienter med eller uden fjernmetastaser, henholdsvis (
P
≤0.052, figur 1 midterste og højre). Disse resultater understøtter, at disse SNP’er kunne være de uafhængige overlevelse prædiktorer følgende ADT, sammen med de nuværende clinicopathologic prognostiske markører. Integration af disse SNPs med de kendte prædiktorer kan forbedre risikostyringen lagdeling og hjælpe gøre behandlingen beslutninger.
For at få en indledende indikation af disse kandidatgener i prostatakræft, ekspressionsniveauerne af
CASP3
,
BMP5
IRS2
i tre mest almindeligt anvendte humane prostata cancer cellelinjer, nemlig LNCaP, DU 145 og PC-3, blev undersøgt ved hjælp af real-time RT-PCR (figur 2). Det er blevet fastslået, at LNCaP-celler udtrykker androgen receptor (AR) og er androgen-sensitive med markant mindre invasiv potentiale [25]. DU 145 og PC-3 celler, på den anden side, ikke udtrykker AR og er androgen-ufølsomme med meget aggressiv adfærd [26]. mRNA for alle tre gener kunne påvises i alle prostata cancercellelinier.
CASP3
er en af de vigtigste udøvere af apoptose. Udtrykket af endogene
CASP3
udskrifter blev omvendt korreleret til aggressivitet i humane prostatakræft-cellelinier, der viser, at det var højere i LNCaP end i DU 145 og PC-3. Forhøjet ekspression af BMP’er er blevet impliceret i prostatacancer, især i sygdomsspecifikke knogle-metastaser [27]. Der blev observeret en positiv sammenhæng mellem metastatiske potentiale i disse prostatacancer cellelinjer og
BMP5
udtryk. Selvom
IRS2
er blevet positivt forbundet med aggressiv tumor adfærd [28], er det også blevet identificeret som et primært mål gen af AR [29]. Den endogene
IRS2
udtrykte højere niveauer i AR-positive LNCaP celler end i AR-negative DU 145 og PC-3 celler. Alle disse uafhængige linjer af beviser understøtter den biologiske plausibilitet af vores forslag om, at de risikofaktorer varianter af prostatakræft også kan påvirke overlevelsen hos patienter behandlet med ADT for prostatakræft.
Totale RNA’er blev fremstillet af LNCaP, DU 145 og PC-3-celler, og genekspressioner blev analyseret ved anvendelse real-time RT-PCR. Relativ genekspression repræsenterer fold ændringer i genekspression i forhold til LNCaP-celler sat til 1,0. Numre på søjler repræsenterer forskellen i tærskel cyklusser mellem gener af interesse og intern kontrol gen. Data er udtrykt som gennemsnit ± SE for tre uafhængige forsøg.
Diskussion
Denne undersøgelse havde til formål at undersøge den prognostiske effekt af 29 prostatakræft-associerede SNPs valgt fra CGEMS hos patienter ADT for prostatakræft. Vores resultater viste, at
CASP3
rs4862396,
BMP5
rs3734444 og
IRS2
rs7986346 var signifikant associeret med ACM, og
BMP5
rs3734444 og
IRS2
rs7986346 blev også signifikant relateret til PCSM. Desuden viste multivariat analyse, at disse SNPs var uafhængige prognostiske faktorer efter justering for de kendte clinicopathologic prædiktorer, herunder alder, klinisk fase, Gleason score ved diagnose, PSA nadir, tid til PSA nadir og PSA på ADT indvielse. Det foreslås, at
CASP3
rs4862396,
BMP5
rs3734444 og
IRS2
rs7986346 kan være nyttige markører til forudsigelse af overlevelse hos patienter, der fik ADT for prostatakræft. Så vidt vi ved, er dette den første undersøgelse for at afgøre, om de genetiske varianter i
CASP3
,
BMP5
IRS
gener har prognostiske effekt på de kliniske resultater af patienter med prostatakræft.
CASP3
koder et medlem af caspase familien, som er ansvarlig for apoptose udførelse. Når CASP3 aktiveres proteolytisk af initiator-caspaser under død receptor- eller DNA-beskadigelse-induceret apoptose, det spalter et stort sæt af substrater og resulterer i demonteringen af cellen. Selvom de molekylære mekanismer, ved hvilke prostatacancerceller overlever under ADT er ukendte, har dysregulering af overlevelse /apoptose proteiner været mistænkt for at gøre cancerceller mindre tilbøjelige til celledød induceret af androgen deprivation [30]. rs4862396 bor 5 kb nedstrøms for
CASP3
gen. Selvom funktionen forudsagt for rs4862396 ikke har været kendt, er flere typebestemt
CASP3
SNPs tæt forbundet (
r
2 0,9) med rs4862396. Ifølge forudsigelse af SNP Funktion Portal [31], mange af de forbundne SNP’er er i stand til at ændre bindingssteder for transkriptionsfaktorer (dvs. rs7675251 i hepatocyt nuklear faktor 1 bindingssted), målsteder for microRNA (dvs. rs8549 i målområdet af HSA-mIR-196a), og aminosyresekvensen (dvs. rs1049210 fører til E189D). Derfor yderligere fine kortlægning af
CASP3
gen kan hjælpe identifikationen af de stærkeste markører og forbedre vores forståelse af det bidrag,
CASP3
rs4862396 til prostatakræft progression.
BMP5
koder for et medlem af BMP-familien, som tilhører den transformerende vækstfaktor-β superfamilien. Eftersom BMP’er er potente regulatorer til knoglehomøostase og prostatakræft er mest tilbøjelige til at metastasere til knoglen, er der en stigende interesse for at undersøge rollerne for BMP’er i prostatacancer knoglemetastaser. Ekspressionsniveauerne af flere BMP i prostatacancer har været forbundet med købet af osteogene egenskaber og tumor progression til knogle [32] – [34]. Endvidere amplifikationer af
BMP5
gen loci syntes at være mere fremherskende i tumorer med en højere Gleason score og forekom hos 50% af prostatatumorer, som kunne forklare de abnorme gen ekspressionsmønstre for BMP5 i prostatacancer [ ,,,0],27]. rs3734444 ligger i exon 1 i
BMP5
gen. Selvom rs3734444 er et synonym SNP og ikke påvirker aminosyresekvensen, forudses at ændre bindingssteder for transkriptionsfaktor CP2 og myocyt enhancer faktor 2A. Desuden er rs3734444 også forventes at finde på bindingsstederne for exon splejsning lyddæmper og enhancer, som spiller vigtige roller i konstitutiv og alternativ splejsning. Derfor er det muligt, at rs3734444 måske direkte eller indirekte gennem andre forbundne SNPs, indflydelse BMP5 udtryk, samspillet mellem prostata cancer celler og knoglen mikromiljø, og i sidste ende progression til knoglemetastaser.
IRS2
koder for et medlem af en familie af intracellulære signalsystemer adapter proteiner, der koordinerer talrige biologisk vigtige ekstracellulære signaler i cellen, herunder insulin, insulin-lignende vækstfaktor 1 (IGF1), hormoner, cytokiner og integriner. Ændringer i IRS-ekspression er blevet knyttet til ikke blot metaboliske sygdomme, men også mange typer cancer [35] – [37]. Ved ligand-bindende, insulinreceptoren og IGF1 receptor autophosphoryleret og nuværende docking sites for IRS, som er phosphoryleret af receptortyrosinkinase. Den phospho-IRS rekruttere og aktivere mange nedstrøms veje: de to bedst undersøgte er den phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) /fosfatase og tensin homolog (PTEN) og de ekstracellulære signal-regulerede kinase veje. Deletion af
IRS2
har vist sig at undertrykke prostatakræft cellevækst, proliferation og invasion i
PTEN
+/- mus ved at sænke MYC-ekspression og DNA-syntese [28]. Mens ADT styrer prostatakræft vækst, er det også forbundet med et mønster af stofskifteforandringer, såsom hyperinsulinæmi [38]. Disse høje cirkulerende niveauer af serum insulin har vist sig at virke direkte på CRPC celler og til at forbedre
de novo
androgen syntese gennem opregulering af IRS2 og flere downstream steroidogene enzymer [39]. rs7986346 ligger ved 15-kb opstrøms for
IRS2
gen blev forudsagt til at ændre CCAAT /forstærker bindende protein γ af SNP Function Portal. Derfor rs7986346 kunne regulere IRS2 udtryk og påvirker prostatakræft progression til kastrere modstand.
Som konklusion, denne undersøgelse lyser flere veje til at påvirke overlevelse efter ADT, såsom
CASP3
i apoptose,
BMP5
i knogle homeostase og
IRS2
i steroidogenese, og cellen overlevelse.
CASP3
rs4862396,
BMP5
rs3734444 og
IRS2
rs7986346 viste sig at være de uafhængige prognostiske markører for patienter, der fik ADT for prostatakræft. Det tyder på, at der ud over de aktuelt anvendte clinicopathologic prædiktorer, kan test af de tre SNPs hjælpe med at identificere patienten undergrupper større risiko for dårligt resultat, og dermed medvirke til at skræddersy individuelle terapeutiske interventioner for fremskreden prostatacancer. Men denne undersøgelse stadig begrænset af prøvestørrelse i delmængde analyser og multiple sammenligninger. Desuden kan vores homogen kinesiske Han befolkning gøre vores resultater mindre generaliseres til andre etniske grupper. Yderligere funktionelle analyser og store uafhængige undersøgelser i andre etniske befolkningsgrupper er nødvendige for at validere relevansen af de observerede associationer til effekten af ADT for prostatakræft.
Støtte oplysninger
Metode S1.
Patientrekrutteringen og dataindsamling.
doi: 10,1371 /journal.pone.0041219.s001
(DOC)
tabel S1.
genotypebestemmes SNP’er og
P
værdier af deres tilknytning til tid til progression, PCSM, ACM under ADT.
doi: 10,1371 /journal.pone.0041219.s002
(DOC)
tabel S2. Salg Oligonukleotider anvendt til genotypebestemmelse analyse.
doi: 10,1371 /journal.pone.0041219.s003
(DOC)
tabel S3.
Fordeling af clinicopathologic egenskaber og deres foreninger med sygdomsprogression, PCSM, og ACM i prostata cancer patienter, der fik ADT.
doi: 10,1371 /journal.pone.0041219.s004
(DOC)
Tak
Forfatterne takker den tekniske support fra National Center for Genome Medicine, National Science Rådet (NSC) i Taiwan.
Leave a Reply
Du skal være logget ind for at skrive en kommentar.