PLoS ONE: HNF1B og endometriecancer Risiko: Resultater fra SIDE study

Abstrakt

Vi undersøgte sammenhængen mellem

HNF1B

varianter identificeret i en nylig genom-dækkende forening undersøgelse og endometriecancer i to store case-control studier indlejret i prospektive kohorter: multietniske kohortestudie (MEC) og Kvinders Health Initiative (WHI) som en del af Population Architecture hjælp Genomforskning og Epidemiologi (PAGE) undersøgelse. I alt 1.357 indfaldende tilfælde af invasiv endometriecancer og 7,609 kontroller blev inkluderet i analysen (MEC: 426 tilfælde /3.854 kontroller, WHI: 931cases /3.755 kontroller). De fleste af kvinderne i WHI var europæiske amerikanske, mens MEC inkluderet betragtelige antal afroamerikanere, japansk og Latinoer. Vi skønnede odds ratio (OR) pr allel og 95% konfidensintervaller (CIS) for hver SNP hjælp ubetinget logistisk regression justering for alder, body mass index, og fire hovedkomponenter af afstamning informative markører. De kombinerede yderste periferi blev estimeret ved hjælp af fixed effect modeller. Rs4430796 og rs7501939 var forbundet med endometriecancer risiko i MEC og WHI uden heterogenitet observeret på tværs af race /etniske grupper (P≥0.21) eller mellem undersøgelser (P≥0.70). Den OR

pr allel var 0,82 (95% CI: 0,75, 0,89; P = 5,63 × 10

-6) for rs4430796 (

G

allel) og 0,79 (95% CI: 0,73, 0,87; P = 3,77 × 10

-7) for rs7501939 (

A

allel). De foreninger med risiko for type I og type II tumorer var ens (P≥0.19). Justering for yderligere endometriecancer risikofaktorer såsom paritet, oral prævention, menopausal hormon brug, og rygning status havde ringe indvirkning på resultaterne. Afslutningsvis

HNF1B

SNPs er forbundet med risiko for endometriecancer, og at de dermed forbundne relative risici er ens for type I og type II tumorer

Henvisning:. Setiawan VW, Haessler J, Schumacher F , Cote ML, Deelman E, Fesinmeyer MD, et al. (2012)

HNF1B

og endometriecancer Risiko: Resultater fra SIDE studiet. PLoS ONE 7 (1): e30390. doi: 10,1371 /journal.pone.0030390

Redaktør: Paolo Peterlongo, Fondazione Istituto FIRC di Oncologia Molecolare (IFOM), Italien

Modtaget: November 2, 2011; Accepteret: December 20, 2011; Udgivet: 27 januar, 2012 |

Copyright: © 2012 Setiawan et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dr. Setiawan understøttes delvist af National Cancer Institute (NCI) Karriereudvikling Award K07 CA116543. The Population Arkitektur Brug Genomics og Epidemiologi (PAGE) program er finansieret af National Human Genome Research Institute (NHGRI), støttet af U01HG004803 (Calico), U01HG004798 (EAGLE), U01HG004802 (MEC), U01HG004790 (WHI), og U01HG004801 (Koordinerende Centrum). Indholdet af dette papir er udelukkende forfatternes ansvar og repræsenterer ikke nødvendigvis de officielle synspunkter fra National Institutes of Health (NIH). Den komplette liste over SIDE medlemmer kan findes på https://www.pagestudy.org. De data og materialer, der indgår i denne rapport resultat fra et samarbejde mellem følgende undersøgelser: multietniske Kohorte studie (MEC) karakterisering af epidemiologisk arkitektur er finansieret gennem NHGRI SIDE programmet (U01HG004802). Den MEC Undersøgelsen er finansieret gennem National Cancer Institute (R37CA54281, R01CA63464, P01CA33619, U01CA136792, U01CA98758, og R03CA128008). Forfatterne takker kohorte medlemmer for deres deltagelse og Dr. Monroe for hendes uvurderlige bidrag til udførelsen af ​​det multietniske Kohorte studie. Finansiering støtte til “Epidemiologi af formodede genetiske varianter: Kvindemuseet Health Initiative” undersøgelse ydes ved NHGRI SIDE programmet (U01HG004790). WHI program finansieret af National Heart, Lung, og Blood Institute; NIH; og US Department of Health og Human Services gennem kontrakter N01WH22110, 24152, 32.100-2, 32.105-6, 32.108-9, 32.111-13, 32.115, 32.118 til 32.119, 32122, 42.107-26, 42.129-32 og 44221. Det finansieringskilderne havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklæret, at der ikke konkurrerende interesser findes

Introduktion

Endometriecancer er den mest almindelige gynækologiske kræft i de udviklede lande. En nylig genom-dækkende forening studie (GWAS) identificerede fælles single nukleotid polymorfier (SNPs) i

HNF1B

forbundet med risikoen for endometriecancer hos kvinder i europæisk baggrund [1]. Den samme SNP’er, rs4430796 og rs7501939, er også forbundet med prostatakræft [2] og type 2-diabetes [3], [4]. Vi undersøgte sammenhængen mellem disse SNPs og risiko for endometriecancer i to store prospektive kohortestudier med omfattende risikofaktor data: multietniske kohortestudie (MEC) og Kvinders Health Initiative (WHI), som en del af Population Arkitektur hjælp Genomforskning og Epidemiologi (PAGE) undersøgelse [5]. Vi undersøgte også sammenhængen mellem

HNF1B

og endometriecancer tværs race /etniske grupper og tumor histologiske typer og effekt modifikation af kendte endometriecancer risikofaktorer.

Materialer og metoder

PAGE er en accessorisk studie til både WHI og MEC, og er blevet godkendt af WHI og MEC styregrupper. PIS for siden studier inden WHI og MEC har yderligere autoritet til analyser inden for rammerne af de oprindelige ansøgninger

studiepopulation

SIDE undersøgelse er en national Human Genome Research Institute (NHGRI). – støttet samarbejde med primær fokus på dyb karakterisering af godt replikerede genetiske risikofaktorer varianter identificeret i GWAS og deres relationer til forskellige fænotyper og træk (fx lipider, diabetes, hjertesygdomme, kræft) i forskellige epidemiologiske undersøgelser. Inkluderet i den karakterisering, er 1) replikation af den oprindelige forening i en population af tilsvarende genetisk afstamning som den oprindelige GWAS, 2) generalisering af foreningen til forskellige befolkningsgrupper såsom afroamerikanere, asiater, Hispanic /mexicansk amerikanere og andre grupper, 3) identifikation af gen-miljø interaktioner, og 4) identifikation af pleiotropi. Detaljerne i SIDE design og metoder er blevet præsenteret af Matise et al [5]. undersøgelse prøver De SIDE blev trukket fra fire store populationsbaserede studier eller konsortier [5]; Men den nuværende analyse kun medtaget kvinder fra MEC og WHI. MEC er et prospektivt kohorte studie bestående af 215,251 voksne mænd og kvinder, der lever i Hawaii og Californien overvejende fra fem populationer: europæiske amerikanske, African American, Native Hawaiian, japansk, og Latino (Hispanic /mexicansk amerikanere) [6]. En undergruppe af kohorte deltagere (~70,000) har tilgængelige DNA-prøver. Incident tilfælde af endometriecancer blev identificeret gennem kohorte kobling til befolkningen-baserede kræft Surveillance, Epidemiologi, og End Resultater (SEER) registre i Californien og Hawaii. Kontroller blev udvalgt fra kvindelige kohortestudier deltagere uden selvrapporteret hysterektomi ved baseline og som var fri for kræft 31. december, blev 2008. Controls individuelt tilpasset sager baseret på alder ved kohorte indrejse, race /etnicitet, og studere området (Hawaii eller Californien). MEC endometriecancer case-kontrol undersøgelse omfattede 426 invasive endometriecancer tilfælde og 3.854 kontroller. WHI består af et observationsstudie og fire kliniske forsøg, der dækker komponenterne i kosten modifikation, hormonbehandling, separat for kvinder med og uden en livmoder, og tilskud af D-calcium /vitamin [7]. Undersøgelsen består af 161,808 postmenopausale kvinder fra forskellige racemæssige /etniske grupper. Incident tilfælde af endometriecancer i kohorten blev identificeret gennem selvstændig rapport, der blev konstateret mindst en gang årligt og bekræftet af klinikere efter gennemgang af patologi rapporter [8]. Kontroller blev udvalgt fra kohortestudier deltagere uden en selvrapporteret hysterektomi ved baseline og som var fri for kræft gennem 1 september blev 2009. Controls individuelt tilpasset sager baseret på alder ved baseline, dato for tilmelding, race /etnicitet, og forsøg arme. WHI endometriecancer case-kontrol undersøgelse omfattede 931 invasive endometriecancer tilfælde og 3.755 kontroller.

Tumor histologi

Vi brugte International Classification of Diseases for Oncology (ICD-O-3) kode til klassificere endometriecancer tilfælde som type I eller type II [9] – [11]. Enstemmigt østrogener mistænkes for at påvirke Type I, men ikke type II tumorer [12]. Type I medtaget endometrioide (ICD-O-3-kode: 8380, 8381, 8382, 8383), adenocarcinom rørformet (8210, 8211), papillær adenocarcinom (8260, 8262, 8263), adenokarcinom med skællede metaplasi (8570), mucinøs adenocarcinom ( 8480, 8481), og adenocarcinom NOS (8140). Type II omfattede klar celle (8310), serøs (8441), papillær serøs (8460, 8461), planocellulært (8050, 8070, 8071, 8072), adenosquamøst (8560), småcellet carcinom (8041), og blandet celle adenocarcinom (8323). Sager med et sarkom diagnose blev ikke medtaget i analysen.

SNP udvælgelse og genotyping

De to

HNF1B

SNP’er (rs4430796 og rs7501939) var en del af 167 (MEC) og 183 (WHI) godt replikerede genetiske risikofaktorer varianter identificeret fra GWAS genotypebestemmes i SIDE undersøgelse for at udforske pleiotrope virkninger på flere kræft sites. Genotypebestemmelse blev udført ved hjælp af TaqMan Open Array Genotypning System (Life Technologies /Applied Biosystems) som en del af SIDE initiativet. Den gennemsnitlige genotype gennemførelsesprocent var 98,0% i MEC og 99,9% i WHI. Den konkordans af blindede dubletter var 99,7% i MEC og 99,5% i WHI. Hardy-Weinberg ligevægt (HWE) for hver allel blev vurderet i hver race /etnisk gruppe i kontrol; ingen afvigelse fra HWE blev observeret (ved P 0,01-niveau) over mere end én race /etnisk gruppe, hvilket tyder på, at sådanne afvigelser er sandsynligvis på grund af chance og ikke til genotype fejl

Statistisk analyse

Kendte risikofaktorer for endometriecancer (

dvs

paritet, oral prævention, overgangsalderen hormon brug, rygning status, og diabetes status blev opnået fra baseline spørgeskemadata. Per allel odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (CIS) for SNP-endometrie forening kræft blev beregnet ved hjælp af ubetinget logistisk regression modeller blev justeret for alder (kontinuerlig), body mass index (BMI) ( . 25, 25- 30, ≥30 kg /m

2), og de øverste fire herkomst hovedkomponenter vigtigste komponenter afledt af . 100 herkomst informative markører blev anslået ved hjælp af EIGENSTRAT metoden [13] paritet, oral prævention, overgangsalderen hormon brug, rygning status, og diabetes status. blev betragtet som potentielle konfoundere. Test for interaktion med race /etnicitet og potentielle effekt modifikation af endometriecancer risikofaktorer blev vurderet ved hjælp af log-sandsynlighed teststørrelser sammenligner modeller med og uden interaktion sigt (cross produkt mellem SNP og race /etnisk oprindelse eller risiko faktor af interesse). De kombinerede yderste periferi og 95% CIs blev estimeret fra hver undersøgelsens ELLER ved hjælp af en fast effekt model og mellem-studie heterogenitet blev undersøgt ved hjælp af Q-test statistikken. Vi brugte polytomous logistisk regression til at beregne yderste periferi og 95% CIs for type I og type II endometriecancer. Alle racemæssige /etniske grupper blev inkluderet i denne undergruppe analyse. Alle P-værdier er tosidet.

Resultater

karakteristika sager og kontrol i MEC og WHI er vist i tabel 1. Den gennemsnitlige alder af sager og kontroller var ens i hver studere. De fleste af kvinderne i WHI var europæiske amerikanske (93,2% af tilfældene, og 80,3% af kontroller); der var meget få Asien /Pacific Islander (n = 8) og Latino (n = 20) tilfælde. MEC omfattede betydelige andele af kvinder fra andre racemæssige /etniske grupper: 20,5% African American, 30,3% japansk, og 18,7% Latino. Sammenlignet med kontroller, sager var tungere, mere tilbøjelige til at have færre fødsler, og for at være diabetiker. Sager var mindre tilbøjelige til at have brugte p-piller eller nogensinde har røget.

Vi fandt, at rs4430796 og rs7501939 var forbundet med risiko for endometriecancer i europæiske amerikanere i MEC og WHI (tabel 2). Den kombinerede OR

pr allel var 0,83 (95% CI: 0,75, 0,92; P = 4,00 × 10

-4) for rs4430796 (

G

allel) og 0,79 (95% CI: 0,71 , 0,88; P = 1,30 × 10

-5) for rs7501939 (

A

allel). Ingen heterogenitet mellem studier blev observeret (P≥0.59). Den rs4430796 og rs7501939 var i stærk koblingsuligevægt (LD) i vores europæiske-amerikanske kontroller (r

2 = 0,61 i MEC, r

2 = 0,66 i WHI).

i MEC, blev der observeret konsistente foreninger i afroamerikanere, hawaiianerne, japansk og Latinoer, dvs. nedsat risiko forbundet med den

G

allel af rs4430796 eller med

A

allel af rs7501939 (tabel 2). Der var begrænset antal ikke-europæiske afstamning kvinder i WHI, især Asien /Pacific Islander gruppe (8 tilfælde og 161 kontroller). I afroamerikanere og latinoer, vi observerede konsekvente foreninger med dem observeret blandt europæiske amerikanere. blev ikke observeret tegn på heterogenitet i den yderste periferi ved race /etnisk oprindelse (P≥0.21). Kombinere MEC og WHI resultater, OR

pr allel lå mellem 0,74 og 0,80 for rs4430796 og mellem 0,73 og 0,80 for rs7501939 i afroamerikanere, asiater /stillehavsøboere, og Latinoer. De to SNPs var i høj LD i asiater (r

2 = 0,80), og Latinoer (r

2 = 0,65) og i lavere LD i afroamerikanere (r

2 = 0,33).

i analysen af ​​alle løb /etnicitet grupper kombineres, OR

pr allel for rs4430796 var 0,80 (95% CI: 0,69, 0,93; P = 0,0048) og 0,83 (95% CI: 0,75, 0,92; P = 0,00059) i MEC og WHI (tabel 2). Den alle grupper ‘OR

pr allel for rs7501939 var 0,80 (95% CI: 0,68, 0,94; P = 0,0068) og 0,79 (95% CI: 0,71, 0,88; P = 1,87 × 10

-5) i MEC og WHI hhv. Da vi kombinerede resultaterne fra MEC og WHI, OR

pr allel var 0,82 (95% CI: 0,75, 0,89, P = 5,63 × 10

-6) for rs4430796 og 0,79 (95% CI: 0,73, 0,87, P = 3,77 × 10

-7) for rs7501939. Ingen heterogenitet mellem studier blev observeret (P≥0.70). Yderligere justering for paritet, oral prævention, overgangsalderen hormon brug, rygning status, diabetes status og kliniske forsøg deltagelse (kosten modifikation, hormonbehandling, eller observationsstudie) for WHI havde ringe effekt på resultaterne.

sammenslutninger af

HNF1B

SNPs med type i og type II tumorer er vist i tabel 3. i begge undersøgelser, rs4430796 og rs7501939 var signifikant associeret med type i tumorer. Begge SNP’er blev også forbundet med nedsat risiko for type II tumorer, men foreningen var kun signifikant for rs4430796 i MEC. Der blev ikke observeret tegn på heterogenitet mellem studier (P≥0.18). Den kombinerede OR

pr allel for rs4430796 var 0,83 (95% CI: 0,76, 0,90; P = 2,79 × 10

-5) for type I tumorer og 0,78 (95% CI: 0,61, 0,99; P = 0,041 ) for type II tumorer. Den kombinerede OR

pr allel for rs7501939 var 0,80 (95% CI: 0,73, 0,87; P = 1,00 × 10

-6) for type I tumorer og 0,75 (95% CI: 0,58, 0,95; P = 0,020 ) for type II tumorer. Hverken Undersøgelsen fandt signifikante forskelle mellem sammenslutninger af

HNF1B

SNPs med type I og type II tumorer (P≥0.19 i MEC, P≥0.80 i WHI).

Til afgøre, om sammenslutninger af

HNF1B

varianter og endometriecancer var påvirket af diabetes, undersøgte vi den OR for SNP-endometriecancer forholdet mellem diabetikere og ikke-diabetikere separat (tabel 4). Væsentlige foreninger blev kun observeret blandt ikke-diabetikere i begge studier. I WHI, testen for interaktion var statistisk signifikant for rs4430796 (P = 0,028) og borderline signifikant for rs7501939 (P = 0,054). Ingen signifikant interaktion blev observeret i MEC.

Vi undersøgte også effektmodifikation af sammenhængen mellem

HNF1B

SNPs og endometriecancer med BMI, paritet, OC brug, overgangsalderen hormon brug og rygning status (tabel S1 og S2) og fandt ingen signifikant interaktion.

diskussion

Vi viser, at

HNF1B

SNP’er (rs4430796 og rs7501939) identificeret i en nylig endometriecancer GWAS [1] er forbundet med endometriecancer risiko i to uafhængige undersøgelser, og at foreningerne blev observeret på tværs af flere race /etniske grupper. Vi viser også, at lignende foreninger ses for både type I og type II-tumorer og på tværs af alle kategorier af BMI, paritet, OC brug, overgangsalderen hormon brug og rygning status.

De risikoestimater observeret blandt europæiske amerikanere denne undersøgelse (OR

rs4430796 = 0,83, OR

rs7501939 = 0,79) svarede til dem rapporteret af den oprindelige GWAS (OR

rs4430796 = 0,84, OR

rs7501939 = 0.85) [1]; den mest betydningsfulde SNP i GWAS (rs4430796) var dog ikke den mest stærkt forbundet SNP i denne undersøgelse, som ligger til grund for, at hverken SNP er den kausale SNP.

HNF1B

(tidligere kendt som

TCF2

) er en transkriptionsfaktor, som koder for tre isoformer: isoformer a og B, der virker som transkriptionelle aktivatorer og isoform C, som virker som en transkriptionel repressor [14]. Sjældne mutationer i

HNF1B

har været forbundet med løbetid-diabetes i den unge subtype 5 (MODY5), renale cyster, pancreas atrofi og uterus abnormaliteter forårsaget af ufuldstændige Müllerske kanal fusion og Müllerske kanal aplasi [15], [16]. Differentiel udtryk for

HNF1B

har været forbundet med prostatakræft tilbagefald [17] og differential udtryk for

HNF1B

isoformer er blevet fundet i normale prostata og prostatakræft væv [18]. Den funktionelle betydning af de to

HNF1B

SNPs undersøgt her er ukendt, selvom en lymfocyt-afledt genekspression analyse viste en signifikant sammenhæng mellem rs4430796 og

HNF1B

ekspression i individer af europæisk afstamning, men ikke i individer af afrikansk afstamning [1].

G

allel af rs4430796 der er forbundet med nedsat risiko for endometriecancer, har været forbundet med en nedsat risiko for prostatakræft, men ikke med andre kræftformer såsom bryst-, lunge-, tyktarms- eller pancreascancer eller melanom [2]. Den samme SNP allel er også blevet forbundet med en øget risiko for type 2-diabetes [3], [4]. Diabetes er omvendt forbundet med prostatacancer [19], men positivt associeret med endometriecancer [20]. Derfor kan vi forvente, at SNPs ofte ville have en effekt i samme retning på begge udfald. Det modsatte effekt af rs4430796 om diabetes og endometriecancer, dog ikke afspejler den positive sammenhæng mellem diabetes og endometriecancer risiko. Vi observerede signifikante sammenhænge mellem

HNF1B

varianter og endometriecancer kun blandt ikke-diabetikere i begge studier. Manglen på statistisk signifikans blandt diabetikere er sandsynligvis på grund af det lille antal diabetikere og dermed begrænset effekt ( 40%) i forbindelse med afsløring beskedne virkninger forbundet med disse SNPs. Vi observerede også en potentiel interaktion mellem

HNF1B

SNPs og diabetes status i WHI, men ikke i MEC. Det er muligt, at denne uoverensstemmelse skyldtes det faktum, at størrelsen af ​​sammenhængen mellem diabetes og endometriecancer afveg mellem WHI (OR = 1,34; 95% CI: 0,93, 1,91) og MEC (OR = 0,93; 95% CI: 0,64 , 1,36). I vores analyse, justering for diabetes status havde ringe effekt på SNP-endometriecancer relationer. Uanset om diabetes status påvirker sammenhængen mellem

HNF1B

og endometriecancer derfor fortsat uklart; undersøgelse af potentielle samspil mellem diabetes status og

HNF1B

i andre endometrie undersøgelser kræft er berettiget.

De stærke sider ved vores undersøgelse omfatter et relativt stort stikprøvestørrelse og tilgængeligheden af ​​omfattende risikofaktorer for confounder justering, samt en ancestrally forskelligartet population. Begrænsninger indbefatter ikke-centraliseret patologi gennemgang i fastsættelsen af ​​endometriecancer histologi som kan resultere i forkert klassifikation af type I- og type II-tumorer og kan fortyndes forskellen i yderste periferi, hvis nogen, mellem disse to grupper.

Sammenfattende vi give yderligere beviser for, at

HNF1B

er involveret i endometriecancer ætiologi. Fremtidige projekter, der omfatter fin-mapping /sekventering

HNF1B

region og funktionelle studier er berettiget til at udpege de kausale varianter og de biologiske mekanismer, der er involveret i endometrie carcinogenese.

Støtte oplysninger

tabel S1 .

Gene-miljø interaktioner mellem

HNF1B

og endometriecancer risikofaktorer i kvindernes Health Initiative Study (WHI).

doi: 10,1371 /journal.pone.0030390.s001

(DOCX)

tabel S2.

Gene-miljø interaktioner mellem

HNF1B

og endometriecancer risikofaktorer i det multietniske Kohorte (MEC).

doi: 10,1371 /journal.pone.0030390.s002

(DOCX)

Tak

data og materialer, der indgår i denne rapport resultat fra et samarbejde mellem SIDE konsortium, multietniske Kohorte studie (MEC) og Kvinders Health Initiative (WHI).

forfatterne takker MEC kohorte medlemmer for deres deltagelse og Dr. Kristine Monroe for hendes uvurderlige bidrag til udførelsen af ​​det multietniske Kohorte studie. Forfatterne takker WHI efterforskere og personale for deres engagement, og undersøgelsens deltagere for at gøre programmet muligt. En komplet liste over WHI efterforskere kan findes på:. https://www.whiscience.org/publications/WHI_investigators_shortlist.pdf