PLoS ONE: Serum Niveau af CC-kemokinligand 18 er øget hos patienter med ikke-småcellet lungekræft og korrelerer med overlevelse Tid i adenokarcinomer

Abstrakt

CC-kemokinligand 18 (CCL18) hovedsageligt udtrykkes ved alternativt aktiverede makrofager og DCS og spiller en vigtig rolle i lungefibrose, gigt og andre sygdomme. Her CCL18 blev målt i sera fra 31 raske frivillige og 170 patienter med lungekræft og korreleret disse data med histologi, tumor scenen og kliniske parametre. Mean CCL18 serumniveau af de patienter med ikke-småcellet lungecancer var 150 (857) ng /ml versus 32 (61) ng /ml i raske kontrolgruppe. Patientgrupper varierer betydeligt alt efter deres histologi (adenokarcinom 143 (528) ng /ml vs pladecellecarcinom 187 (857) ng /ml, p 0,02). Desuden fandt vi en signifikant forskel mellem patienter med lavere versus højere T-fase (p 0,003). Receiver operating characteristic (ROC) afslørede en cutoff punkt på 83 ng /ml (areal under kurven (AUC): 0,968; p 0,0001) at skelne mellem raske kontroller og ikke-småcellet lungecancer patienter. ROC-analyser til at skelne mellem patienter, der døde på grund af kræft dødsfald og dem, der døde af andre årsager ikke føre til et gyldigt AUC. At stratificere tumorpatienter blev en kriterieværdi plot udført, hvilket førte til et punkt af lige så stor følsomhed og specificitet (54%) af 162 ng /ml. Patienter med et CCL18 serum niveau højere end 160 ng /ml havde en gennemsnitlig overlevelsestid på 623 dage. I modsætning hertil som hos patienter med et baseline-niveau mellem 83 ng /ml og 160 ng /ml den gennemsnitlige overlevelsestid var 984 dage (p 0,005). Survival-analyse afslørede i adenocarcinom en gennemsnitlig overlevelsestid på 1152 dage i gruppen under 83 ng /ml. I medianen gruppe betyde overlevelse var 788 dage, og i gruppen med de højeste niveauer den gennemsnitlige overlevelsestid var 388 dage (p 0,001). I modsætning hertil fandt vi ingen korrelation mellem FEV1 og CCL18 basisniveauet. Afslutningsvis hos patienter, der lider af adenocarcinom øget serum CCL18 niveauer forudser en formindsket overlevelsestid

Henvisning:. Plönes T, Krohn A, Burger M, Veelken H, Passlick B, Müller-Quernheim J, et al. (2012) Serum Niveau af CC-kemokinligand 18 er øget hos patienter med ikke-småcellet lungekræft og korrelerer med overlevelse Tid i adenokarcinomer. PLoS ONE 7 (7): e41746. doi: 10,1371 /journal.pone.0041746

Redaktør: Allen Waziri, University of Colorado School of Medicine, USA

Modtaget: 1. februar, 2012; Accepteret: 25 Juni 2012; Udgivet: 25 Jul 2012

Copyright: © 2012 Plönes et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Arbejdet blev gjort med intramuralt penge uden nogen yderligere finansiering. Der er ingen nuværende eksterne finansieringskilder til denne undersøgelse

Konkurrerende interesser:. TP, AK, MB, HV og BP erklærer nogen interessekonflikt. JMQ og GZ ansøgt om et patent på CCL18 og CCL18R som biomarkør og target terapi (patentanmeldt). Dette ændrer ikke forfatternes tilslutning til alle de PLoS ONE politikker om deling af data og materialer. GZ er medlem af PLoS Akademisk Editorial Board.

Introduktion

Lungekræft er den hyppigste årsag til kræft-relaterede dødelighed og er en af ​​de vigtigste maligne neoplasmer på grund af sin høje forekomst og stigende forekomst [1]. Næsten 80% af alle lungekræfttilfælde er histologisk defineret som ikke-småcellet lungecancer (NSCLC). På trods af fordele i nye teknologier og udvikle nye lægemidler, der bidrager til en langt tidligere diagnose og en mere tilstrækkelig behandling, NSCLC fortsat en livstruende sygdom. Den samlede 5-års overlevelse for NSCLC patienter er stadig lav, og selv i de tidlige stadier af sygdommen fornyet sats er relativt høj [2], [3]. Den dårlig prognose skyldes den stærkt aggressiv adfærd udtrykt ved hurtig progressiv tumorvækst og tidlig metastase. Selv om den nøjagtige mekanisme af carcinogenese og metastase i NSCLC er stadig ukendt, mikromiljøet af tumoren synes at spille en central rolle i udviklingen af ​​denne malign sygdom og udbredelsen af ​​tumorcellerne. Mikromiljøet af faste tumorer er en kompleks blanding af cellulære og ikke-cellulære faktorer [4]. Især immuncellerne i de omkringliggende af tumoren og chemokin-krydstale fremme væksten af ​​tumorceller og deres spredning [5]. Tumorinfiltrerende makrofager, som også er kendt som tumorassocierede makrofager (TAM) er en af ​​de vigtigste undergruppe af immunceller i tumormikromiljøet og udgøre op til 50% af tumormassen. Nogle undersøgelser viser en signifikant sammenhæng mellem det positive antal TAMer og en dårligere prognose i maligne sygdomme [6]. Oprindeligt monocytter rekrutteres fra den cirkulerende blod til vævet og differentiere i de to fænotyper M1- eller M2 makrofager. M1 fænotype associeret med pro-inflammatoriske pathways kendetegnet ved frigivelse af pro-inflammatoriske cytokiner og øget mikrobiel drab. M2 fænotype viser en proangiogen, prometastatic og protumoral aktivitet og er forbundet med vævsomdannelse. TAM’er er hovedsagelig M2-makrofager, som secernerer et specifikt mønster af chemokiner [6] – [8]. De er kendetegnet ved frigivelse af IL-10, CCL17, CCL22, IL-1 ra, og CCL18 [9]. CC-Chemokine CCL18, tidligere kaldet “pulmonal og aktivering reguleret chemokin” er stærkt udtrykt i menneskelige lunger og mindre i andre lymfevæv som lymfeknuder eller thymus. CCL18, der er konstant til stede i serum fra raske personer ikke har nogen modpart i gnavere og dets serumniveau forøges i flere godartede og ondartede sygdomme som lungefibrose, atopisk dermatitis, Gauchers sygdom og leukæmi [10] – [13]. Nogle forfattere viser også, at niveauet af CCL18 er forhøjet i legemsvæsker og serum fra patienter med ovariecancer [14], [15]. Undersøgelse af tumorvæv placeret oprindelse CCL18 i en subpopulation af TAM’er baseret på tumoren foran [16]. Interessant CCL18 viser en vis lighed med TGF-ß, men rolle CCL18 i tumoren miljøet af NSCLC er stadig ukendt. For nylig, Chang et al. viste, at CCL18 genererer regulator T-celler, som kan bidrage tumorcellerne at undslippe fra immunosurveillance [17]. Derfor undersøgte vi serum niveau af patienter med lungecancer med ikke-småcellet lungekræft og korrelationen af ​​CCL18 til kliniske parametre.

Materialer og metoder

Karakteristik af NSCLC patienter Sund Controls

et hundrede og halvfjerds patienter diagnosticeret med NSCLC (UICC fase i til fase IV, 6

th Edition) og en kontrolgruppe på 31 raske frivillige er inkluderet i denne undersøgelse. Gennemsnitsalderen for patienterne var 64 ± 10 år, 125 mænd og 45 kvinder. Adenocarcinom blev diagnosticeret i 70 patienter, 54 patienter præsenteres med pladecarcinom og i 46 tilfælde beskrev undersøge patolog en blandet histologi. Iscenesættelse blev udført baseret på patologisk undersøgelse hvor det er muligt; i andre tilfælde klinisk mellemstation i kombination med cytologisk eller histologisk bekræftelse af metastase blev udført. Tumorstørrelse blev estimeret ved hjælp af de data, som de patologer. Ifølge UICC iscenesættelse klassifikation (6

th Edition) fandt vi 22 patienter i fase IA, 19 i fase IB, 5 i fase IIB, 29 i IIIA, 25 i IIIB og 69 i trin IV. I et tilfælde af UICC stadium ikke var bestemt på grund af utilstrækkelige data optagelser, som beskrevet kun nodal tilstand. Kontrolgruppen bestod af 23 kvindelige og 8 mandlige forsøgspersoner med en gennemsnitsalder på 54 ± 5 ​​år (Tab. 1). Tumor klassificering i henhold til histologi er vist i tabel 2.

Alle procedurer for informeret samtykke, dataindsamling og beskyttelse af privatlivets fred blev godkendt af de etiske bestyrelser University Medical Center Freiburg. Kliniske data blev udtrukket fra journal databank fra University Medical Center Freiburg. Serumprøver fra hver enkelt blev opnået på tidspunktet for diagnose i løbet af deres kliniske arbejde ud før enhver terapeutisk behandling blev påbegyndt. Sera blev opbevaret ved -80 ° C indtil analyse blev udført. Diagnosen NSCLC blev histologisk eller cytologisk bekræftet. Histologisk typen blev bestemt i henhold til World Health Organization klassifikation. Alle tumorer blev klassificeret i henhold til 6. udgave Staging procedure UICC inkluderet røntgen af ​​thorax, CT, FDG-Pet /CT, bronkoskopi og /eller mediastinoscopy. Test af lungefunktionen (PFT) blev rutinemæssigt udført med en standardmetode på tidspunkterne før behandling. Samlet overlevelse blev beregnet begyndende med datoen for diagnosen. Når det er muligt, blev grundlæggende oplysninger hentes af medicinske journaler fra University Medical Center Freiburg, fra praktiserende læge eller fra interviews telefonisk. Tværsnit kontakt til alle overlevende patienter blev udført i april 2011.Mean opfølgningstid var 1325 dage.

Immundetektion af Serum CCL18

Veneblod blev udtaget ved hjælp af en rutinemæssig procedure. Blodprøver hvilede 20 minutter før centrifugering. Efter centrifugering blev serumprøver frosset ved -80 ° C og opbevaret. CCL18 blev kvantificeret ved hjælp DuoSet ELISA Development System Kit (R p 0,0001). Der var en signifikant forskel på alle patientgrupper sammenlignet med kontroller (p 0,0001;. Figur 1). Den CCL18 serumniveau hos patienter med pladecellecarcinom var højere end i sera fra patienter med adenocarcinom (187 (857) ng /ml, 143 (528) ng /ml; henholdsvis; p 0,02). CCL18 serumniveauer øges gradvist og væsentligt med forløbet af T-stadium (fig. 2). Sammenlignet med kontroller CCL18 serumniveau var signifikant højere i T-trin 1 (119 (332) ng /ml, n = 39, p = 0,0002) og endnu mere i T-stage 2 patienter (150 (421) ng /ml, n = 61 p 0,0001). Sammenligninger mellem tumor patienter afslørede, at niveauerne i T-trin 1 var signifikant lavere sammenlignet med T-stadie 3 (210 (374) ng /ml, n = 26, p 0,005) og T-stage 4 (182 (845) ng /ml, n = 28, p = 0,002). CCL18 niveau i T-stadie 3 og 4 afveg også markant med kontroller (p 0,0001). At kontrollere, at serum CCL18 koncentrationer korrelerer med tumorstørrelse vi skønnede tumor volumen ved de patologiske data og korreleret tumor volumen med serum CCL18 koncentrationer. Faktisk var der en svag, men signifikant sammenhæng tumor volumen og serum CCL18 (rho = 0,48, p 0,005;. Figur S1). . Der var ingen signifikante forskelle i CCL18 serumniveauer mellem de forskellige N-stadier og M-etaper (data ikke vist)

Der var også en forskel mellem patienter med pladecarcinom og adenocarcinom (p 0,02). Dette var dog ikke signifikant efter Bonferroni korrektion.

Desuden var der en signifikant forskel mellem patientgrupper med lavest versus de to højeste T-etaper.

I univariat analyse var der ingen sammenhæng mellem CCL18 serum niveau og alder, hverken i kontrollen og heller ikke i de patientgrupper. Tilføjelse af en anden kontrol kohorte af væsentlig yngre alder (24 (18) år) fandt vi en svag, men signifikant sammenhæng af CCL18 med alderen (rho = 0,45, p 0,0001). Men forskellen i CCL18 serumkoncentration mellem disse to kohorter ikke nå et signifikant niveau (32 (62) ng /ml versus 45 (63) ng /ml; ikke signifikant;. Fig S2). Ingen signifikante forskelle mellem mænd og kvinder blev fundet inden de undersøgte undergrupper. Hertil kommer, multivariat analyse af data fra vores tumor patienter viste, at CCL18 afhænger af tumor scenen men er uafhængig af alder, køn og FEV1 (data ikke vist).

Bestemmelse af CCL18 Serum Level Skær Points

Receiver opererer karakteristik (ROC) analyser afslørede en cutoff punkt på 83 ng /ml (område under kurven (AUC):. 0,968; p 0,0001, fig 3). at skelne mellem raske kontroller og NSCLC patienter

ROC-analyser til at skelne mellem kræft relaterede eller ikke-cancer dødsfald førte ikke til et gyldigt AUC. Således, for yderligere at stratificere tumorpatienter blev en kriterieværdi plot udført, hvilket førte til et punkt af lige så stor følsomhed og specificitet (54%) af 162 ng /ml. Patienter med NSCLC og CCL18 serum niveau højere end 162 ng /ml havde en gennemsnitlig overlevelsestid på 623 dage, mens patienter med NSCLC og et serumniveau mellem 160 ng /ml og 80 ng /ml betyde overlevelse var 984 dage. I undergruppen med et serum CCL18 på 80 ng /ml eller under gennemsnitlige overlevelsestid var 841 dage. (P 0,004;. Figur 4).

Survival varierer betydeligt med forskellige serum CCL18 niveauer (p 0,004).

CCL18 Serum niveau og overlevelse af Histologisk undergrupper

Hos patienter med adenocarcinom i lungen fandt vi en gennemsnitlig overlevelsestid af 388 dage i gruppen med den højeste CCL18 niveau. I gruppen med CCL18 niveau mellem 160 ng /ml og 80 ng /ml den gennemsnitlige overlevelse var 788 dage, og i gruppen med et CCL18 niveau under 80 ng /ml den gennemsnitlige overlevelse var 1152 dage (p 0,002;. Fig 5A ). I modsætning fandt vi ingen signifikant forskel i alle tre grupper, hvis patienterne led af lungecarcinom med blandet histologi eller fra pladecellecarcinom (fig. 5B).

overlevelsestiden for patienter med forskellige serum CCL18 niveauer varierer betydeligt i adenocarcinom patienter (p 0,002; A). men ikke hos patienter med pladecarcinom (B, venstre panel) og blandet NSCLC (B, højre panel)

CCL18 Serum niveau og FEV1

for at udelukke, at de observerede korrelationer er forårsaget af KOL, som vi også korrelerede serum CCL18 niveauer med den tvungne ekspirationsvolumen kunne ledsage kræftsygdom i vores patienter i 1 sekund (FEV1) [18]. Vi fandt imidlertid ingen signifikante forskelle i FEV1 vedrørende histologi (adenokarcinom: 84 (82)%; NSCLC 77 (69)%; pladecarcinom 76 (80)%, ikke signifikant, Fig S3.) Eller T stage (T1:77 ( 78)%; T2: (79 (69)%; T3:. (. 72 (60)%; T4:87 (80)%, fig S4) Desuden var der ingen signifikant korrelation mellem lungefunktionen parameter FEV1 og det CCL18 niveau i ethvert histologiske undergruppe (adenocarcinom: rho = -0,02; NSCLC rho = -0,3; pladecarcinom rho = -0,12, ikke signifikant)

diskussion

Infiltration af tumorassocierede makrofager. (TAM) i lunge adenocarcinom er associeret med dårlig prognose [19]. Derudover er det blevet vist, at TAM frigivelse CCL18 som bragte os til den hypotese, at CCL18 eventuelt kunne danne serum biomarkør hos patienter med lungecancer [16]. Vi observeret, at den gennemsnitlige serumniveau af CCL18 hos patienter med lungekræft er mere end fire gange forøget sammenlignet med raske kontroller. Vores data viser, at CCL18 serum stiger svarende til T-stadium. I modsætning hertil N- og M-fase ikke korrelerer med CCL18 serumniveau. Interessant, CCL18 serumniveauer afveg i henhold til den histologiske undertype af lungekræft. Patienter, der lider pladecarcinom beskrevet en lidt højere betyde CCL18 serumniveau sammenlignet med patienter, der lider af lunge adenocarcinom, var imidlertid dette af mindre betydning.

CCL18 er et typisk produkt af alternativt aktiverede makrofager og er en mulig markør for TAMer [20]. Derfor vi hypotese, at det CCL18 serum niveau kan afspejle antallet af TAMer. Fordi TAM’er er placeret i tumoren, bør deres antal øges med tumormassen. Således har vi analyseret sammenhængen mellem CCL18 serumniveau og T-scenen som en surrogatmarkør for tumorstørrelse. Dette gælder især i de lavere T-etaper og faktisk de CCL18 serum niveau stiger med stigende T-etaper fra T-etaper 1 til T-etaper 3. Den væsentligste forskel mellem de T-etaper 3 og T-etaper 4 fase er den infiltration af vigtige mediastinale strukturer, men afspejler ikke nødvendigvis en stigning i størrelse. Det var derfor ikke overraskende, at ingen bemærkelsesværdig forskel blev fundet i CCL18 serumniveau af patienter med T-stadier 3 og T-stadier 4. Endvidere fandt vi også en svag, men signifikant korrelation af serum CCL18 med tumorvolumen, hvilket indikerer, at serum CCL18 at tumorstørrelse er mindst én faktor CCL18 serumkoncentrationer. Men der er alvorlige begrænsninger i estimeringen af ​​tumor volumen. Normalt er tumorer uregelmæssigt formet og ingen standard krop model (sfære, cylinder eller firkantet) afspejler reelle tumor form. Således bruger de dimensioner, som er udvundet af rapporterne fra de patologer at beregne tumorvolumener baseret på en enkel, regelmæssig krop model (længde × bredde × højde), de givne mængder er kun grove skøn af rigtige mængder. Dette kan forklare den lave korrelation mellem tumor volumen og serum CCL18 niveauer.

N- og M- faser er surrogatmarkører for hæmatogen og lymphogenous metastaser. Vi kunne ikke finde en korrelation af disse parametre med CCL18 serumniveauer som også ikke overraskende. Inddragelsen af ​​mediastinale lymfeknuder og dannelsen af ​​metastaser, kan ikke eller kun marginalt øge antallet af TAM’er på en påviselig måde.

Det faktum, at vi ikke finde nogen signifikante forskelle med hensyn til CCL18 serum niveau i histologiske undergrupper af patienter med ikke-småcellet lungekræft kan afhænge af den mekanisme af CCL18 induktion. Trods de forskellige tumor biologi squamous og adenocarcinom synes der at være en samstemmende forløb induktion i både histologiske undertyper og styrken til at fremme alternative aktivering af makrofager og efterfølgende at inducere CCL18 frigivelse kan være en generel egenskab af maligne celler [21]. I øjeblikket er den fysiologiske funktion af CCL18 menes at påvirke især kemotaksi og homing af leukocytter og regulering af immunologiske reaktion [22]. Men de seneste resultater af vores gruppe og andre demonstrerer, at CCL18 også er involveret i induktionen af ​​matrix produktion af fibroblaster [23], [24]. Således kan CCL18 også være engageret i dannelsen af ​​tumor stroma.

TAM’er har en stærk prognostisk værdi i mange maligne tumorer [6], [25], [26], da de direkte stimulere tumorvækst, metastase og angiogenese via frigivelse af flere vækstfaktorer, matrix proteaser og cytokiner. De tumorfremmende funktioner af TAM’er også undertrykkelse af adaptiv immunitet ved flere mekanismer indeholdende dårlig antigenpræsenterende kapacitet og inhibering af T-celleproliferation [27], [28]. CCL18 er også i stand til at generere adaptive regulatoriske T-celler (tregs) fra CD4

+ CD25

– memory-T-celler [17]. Tregs er fysiologisk involveret i opretholdelsen af ​​immunologisk selv-tolerance, men de inhiberer også anti-tumor aktiviteten af ​​T-celler. En stor mængde tregs er til stede i tumorer i patienter med forskellige enheder og deres drænende lymfeknuder [9], [29], [30]. Vigtigere antallet af tregs i tumorer fra patienter med lungecancer, brystcancer, mavecancer og ovariecancer korrelerer med dårlig prognose og tilbagefald af sygdommen [31] – [38]. Således kan CCL18 spille en rolle i rekruttering og induktion af tregs i tumoren miljø og efterfølgende fremmer udslip af tumoren fra immun overvågning.

For nylig kunne vi vise, at CCL18 påvirkninger overlevelse af patienter i idiopatisk pulmonal fibrose (IPF) [13]. Derfor har vi defineret også cut-off point og analyseret overlevelse i NSCLC patienter. Vi stratificeret patienterne ved hjælp af et kriterium værdi plot, der fører os til den CCL18 koncentration på 162 ng /ml som cutoff point. Vores ROC-analyser afslørede en afskæringspunkt med en meget høj specificitet og følsomhed. I modsætning hertil skæringspunktet defineret af kriterieværdien plot kun har en begrænset prædiktiv værdi som det fremgår af den temmelig lav følsomhed og specificitet. Alligevel bruger denne værdi som en lagdeling værktøj vi fundet slående forskelle i den gennemsnitlige overlevelsestid for NSCLC-patienter. Patienter med et CCL18 koncentration på 160 ng /ml eller ovenfor beskrevne en gennemsnitlig overlevelsestid som blev reduceret med en tredjedel sammenlignet med patienter med en CCL18 koncentration mindre end 160 ng /ml. Denne effekt er mest markant i undergruppen af ​​patienter med adenocarcinom. Interessant, Leung et al. anslået CCL18 udtryk inden gastrisk adenocarcinom væv og fundet en sammenslutning af høj CCL18 mRNA ekspression i tumoren med forlænget samlet overlevelse [16]. Desuden fandt forfatterne en positiv korrelation mellem CCL18 mRNA-ekspression og T-celle-markører i vævet. Dette er af interesse, fordi CCL18 er beskrevet som en T-celle-kemoattraktant [39]. En øget ekspression af CCL18 i tumoren fremmer indstrømningen af ​​T-celler i tumoren og kan derfor være beskyttende. I modsætning hertil kan høje niveauer af CCL18 i serum beholde T-celler i periferien og hæmmer deres vandring ind i tumoren.

Man kunne argumentere for, at korrelationen af ​​god prognose og lavere koncentrationer CCL18 serum er tilfældigheder snarere end kausal afhængigheder fordi T1 stadier, der er forbundet med lavere serum CCL18 er R0 resektion og dermed har højere overlevelsesrater end andre faser. selvom T1 stadier i pladecarcinom eller blandet NSCLC er også R0 resektion Men vi fandt en sammenhæng mellem CCL18 serum niveau og overlevelsestid kun hos patienter med adenokarcinom, men ikke i pladecarcinom eller blandet NSCLC. Derfor gør tilslutningen af ​​overlevelsestid og serum CCL18 ikke afhænge af forskellige behandlingsformer i disse forskellige stadier.

For nylig Sin og medarbejdere viste, at CCL18 øges i kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), og at denne stigning er forbundet med forøget total mortalitet i KOL [18]. Fordi de fleste af vores patienter er rygere kunne være muligt tilstedeværelsen af ​​KOL. Imidlertid er den betragtelige stigningen i CCL18 rapporteret af Sin et al. er meget lavere som beskrevet her. Desuden FEV1 værdier i vores kohorter oplyses en stor variation, men ikke signifikant mellem de forskellige histologiske grupper eller mellem T-etaper. Vigtigst, havde CCL18 ikke korrelerer med FEV

1.

Selvom vores kontroller er væsentligt yngre end de tumor patienter de observerede forskelle mellem tumor patienter og kontroller er ikke udelukkende er baseret på alder. De observerede forskelle mellem forskellige aldersgrupper testede ikke er væsentlige og medianerne vore forskellige kontrol kohorter er placeret i dataområdet af kontrollen. Selv om der kan være en påvirkning af alder på CCL18 serum niveau, de observerede forskelle mellem kontroller og tumor patienter kan ikke forklares med de forskellige median alderen disse grupper.

Konklusioner

CCL18 er en markør for alternativt aktiverede makrofager og har derfor stor betydning i orkestret af “kemokinet krydstale” i mikromiljø af ikke-småcellet lungekræft. Især i lungekræft er det af presserende vigtighed at forstå, hvordan tumorstroma kommunikerer med tumorceller og hvordan chemokiner og immun-kompetente celler påvirke processen af ​​tumorvækst og metastase. Et særligt aspekt af CCL18 er også den immun-regulerende rolle og induktionen af ​​regulatoriske T-celler. Dette implicerer et enormt potentiale i CCL18 til at fungere som et immunosuppressivt middel, som spiller en central rolle, ikke kun i malignitet, men også i godartet sygdom med autoimmune aspekter. Strengt begrænset til arter af primater og mangler i gnavere, CCL18 undslap indtil nu opmærksomhed fleste efterforskere.

Vores undersøgelse undersøgt for første gang serum niveau af CCL18 i patienter med ikke-småcellet kræft. Der er en betydelig stigning i serum CCL18 niveauer og ROC-analyse viser, at CCL18 kan være en yderst prædiktive serummarkør at skelne mellem tumor og ikke-tumor patienter. Sammenhængen mellem serum CCL18 og tumor fase indebærer, at CCL18 er et surrogat markør for tumorstørrelse. CCL18 også forudsige overlevelsestiden hos patienter med adenocarcinom i lungerne. Tilstedeværelsen af ​​stærkt forhøjede CCL18 serumniveauer hos patienter med ikke-småcellet lungekræft kunne pege på en vigtig rolle CCL18 i mikromiljø for lungekræft og kan være et potentielt mål i behandlingen af ​​lungekræft.

Støtte oplysninger

figur S1.

CCL18 serumkoncentration (ng /ml) korrelerer med tumorvolumen (cm

3 som logaritmen til basen 10). (Rho = Spearman rank korrelation faktor).

doi: 10,1371 /journal.pone.0041746.s001

(TIF)

Figur S2.

Median CCL18 niveauer i to kontrol kohorter af forskellig alder. Controls yngre end 45 år (gennemsnitsalder 26 ± 4,5 år) afslører højere CCL18 serum niveauer end kontroller med en alder på 45 år eller derover (gennemsnitsalder 54 ± 4,9 år); dog har denne forskel ikke statistisk signifikans

doi:. 10,1371 /journal.pone.0041746.s002

(TIF)

Figur S3.

Tvungen ekspirationsvolumen på et minut (FEV1) i patientens kohorter. Alle tre kohorter afslører en stor variation i FEV1, men der er ingen signifikante forskelle i FEV1 mellem kohorter

doi:. 10,1371 /journal.pone.0041746.s003

(TIF)

Figur S4.

Tvungen ekspirationsvolumen på et minut (FEV1) i de forskellige T etaper. Alle faser afslører en stor variation i FEV1 imidlertid ingen forskelle mellem T stadier kunne observeres

doi:. 10,1371 /journal.pone.0041746.s004

(TIF)

Tak

forfatterne takker Olga Meyer for deres dygtige hjælp i ELISA-målinger.