PLoS ONE: Fordelingen af ​​højrisiko-Menneskelige Papillomavirus er anderledes i unge og gamle patienter med cervikal Cancer

Abstrakt

Trods talrige human papillomavirus (HPV) frekvens studier i kvinder med livmoderhalskræft (CC), lidt er kendt af HPV frekvens tendenser i henhold til patientens alder. I dette arbejde, vi sammenligner den gennemsnitlige alder og frekvens fordeling på alder af CC patienter er positive for forskellige HPV. Denne undersøgelse omfattede 462 CC patienter. HPV’er blev påvist ved PCR og skrevet under anvendelse af DNA-sekventering. I alt 456 patienter (98,7%) var positive for HPV: 418 (90,5%) havde single og 38 (8,2%) havde dobbelt HPV-infektioner. HPV 16 (46,5%), HPV 18 (10,4%), HPV45 (6,7%), og HPV31 (4,1%) var de hyppigste virale typer i single-inficerede patienter. De gennemsnitlige alder af enkelt-inficerede patienter med HPV16 (49,2 ± 13,3), HPV 18 (47,9 ± 12,2), HPV45 (47,9 ± 11,7), eller HPV39 (42,6 ± 8,9) var signifikant lavere end de gennemsnitlige alderen patienter enkeltvis (53,9 ± 12.7;

s

0,001, t-test) eller dobbelt (55,4 ± 12,7;

s

0,05, t-test) inficeret med de resterende HPV. Tre forskellige tendenser blev identificeret: en for HPV16, en anden for HPVs18 /45/39 og en tredje for resten af ​​HPV’er. Hyppigheden tendens HPV16 viser to toppe. Den første (63,2%) blev fundet i de yngste kvinder (≤ 35 år), efterfulgt af en faldende tendens indtil en alder af 55-60 år (31,1%). Den anden top opstod på 61-65 år (52,5%), efterfulgt af en faldende tendens. Tendensen for HPVs18 /45/39 faldt fra de yngste (19,3%) til den ældste ( 70 år, 12,8%) kvinder. Derimod er tendensen for de resterende HPV steget fra de yngste (15,8%) til de ældste (46,2%) kvinder. I modsætning til andre livsstilsfaktorer, blev seksuel adfærd lav risiko forbundet med sen debut af CC uafhængig af lave-onkogen HPV-typer (p 0,05, Wald chi-square statistik). Dataene viser, at de fleste CCS i unge kvinder er afhængige af tilstedeværelsen af ​​høje-onkogen HPV. I modsætning hertil næsten halvdelen af ​​CCS i ældre patienter havde lave-onkogen HPV, hvilket tyder på at de kunne afhænge af tilstedeværelsen af ​​andre faktorer

Henvisning:. Guardado-Estrada M, Juárez-Torres E, Román-Bassaure E, Medina-Martinez I, Alfaro A, Benuto RE, et al. (2014) Fordelingen af ​​højrisiko-Menneskelige Papillomavirus er anderledes i unge og gamle patienter med livmoderhalskræft. PLoS ONE 9 (10): e109406. doi: 10,1371 /journal.pone.0109406

Redaktør: Craig Meyers, Penn State University School of Medicine, USA

Modtaget: April 18, 2014 Accepteret: 10. september 2014 Udgivet: 8 oktober 2014

Copyright: © 2014 Guardado-Estrada et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Det forfattere bekræfter, at alle data, der ligger til grund resultaterne er fuldt tilgængelige uden restriktioner. Alle relevante data er inden papiret

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af Det Nationale Råd for Videnskab og Teknologi (CONACYT, www.conacyt.mx), tildele numrene 8135 /A1, 24.341 og National University of Mexico (www.unam.mx), tildele nummer SDI.PTID.05.2. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Livmoderhalskræft (CC) er den tredje mest almindelige kræftform hos kvinder over hele verden, der påvirker 500.000 personer hvert år, og det er den hyppigste årsag til kræft dødsfald blandt kvinder i udviklingslandene [1]. Det humane papillomavirus (HPV) er det vigtigste kausale faktor for udviklingen af ​​CC, og HPV findes i næsten 100% af disse tumorer [2], [3]. HPV16 er den virale type, fundet hyppigst i hele verden; det er fundet i ca. 50% af CC tilfælde, efterfulgt af HPV18, HPV45 og HPV31 [3]. prævalens HPV varierer hos raske kvinder efter alder. I de fleste undersøgelser, er den højeste top ses hos yngre kvinder ( 25 år), derefter en faldende tendens med alderen overholdes. I modsætning hertil fordelingen af ​​CC følger en standardkurve, med en maksimal omkring 50 år. Derfor halvdelen af ​​CC tilfælde er diagnosticeret i yngre (præmenopausale) kvinder og halvt i postmenopausale kvinder [4], [5]. Det er blevet rapporteret, at de fleste CC opstår 15-20 år efter den første HPV-infektion [6]. Ifølge frekvensfordelingen af ​​HPV’er hos raske kvinder, kan disse latensperioder forklare det meste af CC hos unge og midaldrende, men ikke ældre kvinder [7]. Disse data tyder på, at CC carcinogenese hændelser hos ældre patienter kan være anderledes end hos yngre patienter. Selvom den gennemsnitlige alder af CC patienter smittet med HPV 16, 18 eller 45 er lavere end for patienter inficeret med andre HPV’er [8], [9], [10], [11], lidt er kendt af forekomsten og HPV tendenser i forskellige aldersgrupper i kvinder med CC. Derfor er det vigtigt at undersøge, om de samme HPV-typer er involveret i begge patientgrupper. I dette arbejde, vi analyserede fordelingen af ​​HPV-typer i henhold til patientens alder i en prøve af 462 kvinder med CC diagnosticeret i Mexico City.

Resultater

Age beskrivelse af CC Patienter

Alder varierede meget blandt CC patienter, der spænder fra 22 til 89 år (gennemsnit = 50,6 ± 13,0, n = 462). Hyppigheden fordeling i 5-års mellemrum viser en top ved 46-50 års interval. Men fordelingen ikke følger en normalfordeling, men var lidt skæv til højre (figur 1A). De fleste CC patienter blev koncentreret i intervallerne mellem 41 og 55 år (n = 198, 42,9%), 108 (23,4%) i de lavere områder (≤40 år) og 156 (33,8%) i de højere intervaller ( 55 år) (figur 1A). Selvom den gennemsnitlige (50,8 vs. 50,6 år) og medianen (49 år) alder af patienter med SCC (n = 386) og ACC (n = 63) var ens, SCC patienter toppede en interval før ACC patienter (41- 45 vs. 46-50 år). Den skæve fordeling af hele prøven kan forklares ved højere frekvens af CC iscenesætter II og III /IV i den ældre end i den yngre gruppe (figur 1B). Interessant, 30,1% af CC diagnosticeret i de ældre patienter var FIGO I, hvilket indikerer, at i det mindste denne procentdel af tumorer blev indledt i patienter over 55 år.

Fordelingen af ​​CC patienter alder inddelt i 5-års intervaller ifølge tumor histologisk type (A). Hyppigheden af ​​patienter efter alder, opdelt i tre grupper: 41 år, 41-55 år, og 55 år, ifølge FIGO mellemstationer (B). IND, udifferentieret; ASCC, adenosquamøst cellecarcinom; ACC, adenocarcinom; SCC, pladecellekræft.

Hyppigheden af ​​HPV-typer i CC

Af de 462 CC analyserede sager, 456 (98,7%) var positive for mindst én HPV, 418 (90,5 %) havde enkelt, og 38 (8,2%) havde dobbelt HPV-infektioner. HPV 16 var den hyppigste virale form i enkelte infektioner (46,5%), efterfulgt i faldende rækkefølge efter HPV18 (10,4%), HPV45 (6,7%), HPV31 (4,1%), HPV59 (3,2%), HPV58 (2,8%), HPV33 (2,8%), HPV51 (2,6%), HPV56 (1,7%), HPV52 (1,5%), HPV35 (1,1%), HPV39 (1,1%), HPV11 (1,1%), og andre HPV’er med en frekvens lavere end 1% (tabel 1). Der var 11 (2,4%) kvinder med CC, der var inficeret med enkelte lav risiko HPV’er, herunder HPV6 (n = 1), HPV11 (n = 5), HPV42 (n = 1), HPV61 (n = 1), og HPV69 (n = 3). Som i enkelte infektioner, HPV16 var den hyppigste virale type (4,8%) i dobbelte infektioner, efterfulgt af HPV18 (3,0%) (tabel 1). Som forventet, den mest almindelige dobbelt infektion var HPV16 med HPV18 (1,7%). tre grupper af patienter med dobbelte HPV-infektioner blev imidlertid identificeret. Den første gruppe blev inficeret med to af HPV16, HPV18 eller HPV45; den anden gruppe med HPV16, HPV18, eller HPV45, plus andre HPV’er; og den tredje gruppe med andre end HPV16, HPV18, eller HPV45 (tabel 2) HPV’er. Selv om de fleste af de dobbelte infektioner i den tredje gruppe omfattede mindst en høj risiko HPV, to patienter præsenteret infektioner med ikke-højrisiko-HPV’er HPV64 /HPV34 og HPV85 /HPVCand8. Den kumulative hyppighed af de fire vaccine-relaterede HPV (HPV 16, HPV 18, HPV31, HPV45), herunder enkelt og dobbelt infektioner, var 74% (342/462).

Analyse af HPV typer af Age

Den gennemsnitlige alder af patienterne med en enkelt HPV-infektioner var 50,2 ± 13,0 år; var imidlertid et stort udvalg af variation ses blandt patienter i henhold til virale typer: fra 42,6 år for HPV39 til 58,4 år for HPV56 (tabel 2). Selvom patienter inficeret med HPV 18 (47,9 ± 12,2 år, n = 48) og HPV45 (47,9 ± 11,7 år, n = 31) var lidt yngre end de er inficeret med HPV 16 (49,2 ± 13,3 år, n = 215) og HPV31 (50,6 ± 10,8 år, n = 19), disse forskelle var ikke statistisk signifikante (p 0,05, t-test). Men når disse grupper blev sammenlignet med patienter enkeltvis inficeret med de resterende virale typer (54 ± 13,1 år, n = 105), alle sammenligninger med undtagelse af én (HPV31), var statistisk signifikante (p 0,01, t-test). Derfor HPV31-positive patienter opførte sig mere som patienterne er positive for andre end HPV16, HPV18 eller HPV45 HPV’er. Især er den gennemsnitlige alder af patienter positive for HPV11, HPV35 og HPV39 var tilsvarende patienter positive for HPV16, HPV18 og HPV45, men kun middelværdien af ​​HPV39 patienter var signifikant lavere (p 0,05, t-test) end gennemsnittet af patienter positive for andre end disse vira (tabel 2) HPV’er. Omgruppere de patienter positive for HPV39 med patienter positive for HPV 16, 18 og 45, den gennemsnitlige alder af denne gruppe var 48,7 ± 12,9 år (n = 299), og den gennemsnitlige alder af patienter inficeret med de resterende enkelt virale typer var 53,9 ± 12,7 år (n = 119) (p = 1,7 × 10

-4, t-test).

Bemærkelsesværdigt, gennemsnitsalderen af ​​patienterne med dobbelte infektioner var højere end dem med enkelte infektioner (55,4 ± 12,7 år, n = 38; vs. 50,2 ± 13,0 år, n = 418), og denne forskel var statistisk signifikant (p 0,05, t-test) (tabel 2). Men der var forskelle i den gennemsnitlige alder blandt de tre grupper af patienter med dobbelte infektioner (tabel 2)

HPV frekvenser blev undersøgt hos patienter opdelt i tre aldersgrupper:. Unge patienter (≤ 40 år), midaldrende patienter (41-55 år) og ældre patienter ( 55 år) (Figur 2A). Interessant hyppigheden af ​​HPV’er 16, 18, 45 og 39 falder fra den yngre til ældre gruppe, selv om kun tendensen for HPV16 var statistisk signifikant (p 0,01, Cochran-Armitage trend test). HPV16 frekvens falder 16,7% fra den yngre (58,3%) til ældre gruppe (41,7%; p = 0,004, chi-square test) (figur 2A). Den samlede hyppighed af enkelt HPV16, HPV18, HPV45 eller HPV39 infektioner i yngre patienter var 81,5% (figur 2A), mens der i de midaldrende og ældre patienter, faldt den til 63,6% og 54,5% (p 0,0001, Cochran- Armitage test trend), hhv. I modsætning hertil var poolet hyppigheden af ​​de andre enkelt HPV-infektioner, herunder HPV31 og alle dobbelte infektioner, steg fra den yngre (16,7%) til ældre (44,2%) (p 0,0001; Cochran-Armitage trend test) (figur 2A)

figuren viser den relative frekvens (%) af HPV-typer i CC patienter grupperet efter alder i ≤40, mellem 41 og 55 og . 55 år. Panel A omfattede patienter for hele stikprøven, panel B patienter med planocellulært karcinom, og felt C omfattede patienter med adenokarcinomer. Barer mærket som HPV16, HPV18, HPV45, HPV31 og HPV39 omfatter kun enkelte infektioner. Andre HPV’er gruppe indbefatter enkelt infektion af HPV-typerne 6, 11, 26, 33, 35, 42, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 61, 66, 68, 69, 70, 73, 82, 39-lignende , 51-lignende, 82-lignende og alle dobbelte infektioner.

for at overholde disse tendenser i flere detaljer, blev den virale typen frekvensen også undersøgt hos patienter grupperet efter alder i 5-års intervaller (figur 3 ). I tilfælde af HPV16, frekvensen havde en maksimal top (63,2%) ved ≤35 år, og efterhånden faldt indtil 56-60 år (31,1%); derefter en anden top opstod (52,5%) ved 61-65 år og faldt igen bagefter (figur 3). Den første del af kurven havde en signifikant negativ korrelation (r = -0,899, p = 0,017, Spearman korrelation). Den poolede hyppighed af HPV18, HPV45 og HPV39 viste en signifikant henfald fra den yngre (19,3%) til de ældre (12,8%) patienter (r = -0,68, p = 0,032, Spearman korrelation). I modsætning hertil var samlet frekvens af enkelte infektioner med andre end HPV 16, 18, 45, eller 39, plus dobbelt infektioner HPV’er, viste en stigende tendens fra yngre (15,8%) til ældre (46,2%) kvinder (r = 0,75, p = 0,01, Spearman korrelation).

figuren viser frekvensfordelingen af ​​HPV16 enkelte infektioner (blå cirkler), samlet hyppighed af HPV18, HPV45 og HPV39 enkelte infektioner (grønne cirkler), og den poolede hyppighed af andre HPV-typer (se figur 2) plus HPV31 og alle dobbelte infektioner (orange cirkler) over 5-års aldersintervaller i hele CC patienter (n = 462).

HPV Frekvens Ifølge Tumor Histologi og FIGO Stage

de HPV-type frekvenser var meget ens mellem SCC og ACC (figur 2B, 2C). Imidlertid blev flere forskelle ses blandt aldersgrupperne. Hos unge kvinder er frekvensen af ​​HPV16 var højere i ACC end i SCC (75% vs. 56,3%; p 0,0001, Fishers eksakte test), og manglen på HPV45, HPV31, HPV39 eller HPV-negative tilfælde og den lavfrekvente af andre HPV’er i ACC er bemærkelsesværdigt. Som forventet, hyppigheden tendenser i alle HPV’er i SCC var meget lig de tendenser i hele cancer prøvesæt, da denne tumortype udgør 83,5% af alle CC studerede (sammenlign figur 2A og 2B). De HPV16 og HPV18 tendenser er forskellige i ACC. Kurverne følge en U-form, med en højere frekvens i de yngre patienter, et fald i de midaldrende patienter, derefter en stigning i ældre patienter. Faktisk efteråret HPV 16 frekvens fra den yngre til midaldrende patienter var meget højere i ACC (75,0% vs. 39,3%, p = 0,046, Fishers eksakte test) end i SCC (56,3% vs. 43,9%, p = 0,01, chi-square test), selv om betydningen var højere for de sidstnævnte på grund af den lille ACC stikprøve. På den anden side, hyppigheden af ​​enkelte infektioner med andre HPV’er end HPV16, HPV18, HPV45 og HPV39 herunder dobbelt infektioner fulgte en omvendt tendens i forhold til HPV16 og HPV18 i ACC. Interessant, den poolede hyppighed af HPV’er 16, 18, 45, og 39 i de ældre kvinder var meget højere i ACC end i SCC tumorer (68,4% vs. 52,6%).

de i FIGO fase I /II tumorer frekvensen tendenser i alle HPV grupper var meget lig udviklingen i hele CC prøve sættet (Figur 4A), i fase III /IV tumorer, HPV16 tendens falder drastisk (40,8%) fra den yngre til ældre patienter, og det modsatte sker for udviklingen i andre end HPV’er 16, 18, 45 HPV’er, og 39 herunder dobbelt infektioner (45,5%) (figur 4B).

figuren viser den relative frekvens (%) af HPV-typer i CC patienter grupperet efter alder i ≤40, mellem 41 og 55 og 55 år. Panel A inkluderede patienter med FIGO I /II, og panel B patienter med FIGO III /IV. Barer mærket som HPV16, HPV18, HPV45, HPV31 og HPV39 omfatter kun enkelte infektioner. Andre HPV’er gruppe indbefatter enkelt infektion af HPV-typerne 6, 11, 26, 33, 35, 42, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 61, 66, 68, 69, 70, 73, 82, 39-lignende , 51-lignende, 82-lignende og alle dobbelte infektioner.

Analyse af livsstilsfaktorer i henhold til alder og HPV-typer

Vi undersøgte, om patienternes livsstilsfaktorer blev forbundet med fordelingen af ​​sygdommen efter alder. De undersøgte faktorer var alder ved første samleje, levetid antallet af seksuelle partnere, civilstand, prævention, rygning, alder ved første graviditet og tidligere Pap screening. Hver af disse faktorer blev inddelt i to grupper, alt efter risikoen rapporteret for CC, den lavere risiko eller referencestørrelse (mærket med en stjerne i tabellerne 3 og 4) og den højere risiko variabel. Vi fandt en statistisk signifikant variation i fordelingen af ​​lav- og højrisiko-variabler af alder ved første samleje, levetid antallet af seksuelle partnere, prævention, alder ved første graviditet og tidligere Pap screening blandt de aldersgrupper (tabel 3). I alle disse, men én faktor (Pap screening), hyppigheden af ​​højrisiko variabler højdepunkt i patienter ≤40 år, så det følger en faldende tendens som øger den aldersgruppe. Omvendt hyppigheden af ​​de lav risiko variable følger en omvendt tendens, det stige fra patienter ≤40 år til patienter ≥55 år (p 0,01, Pearson chi-square; tabel 3). Derfor synes disse lav risiko variabler eller snarere fraværet af højrisiko variabler at være forbundet med den sene indtræden af ​​CC. I tilfælde af Pap screening, kun en tredjedel af patienterne rapporteret at bistå regelmæssigt til screening og næsten denne andel (~59%) blev opretholdt i de første to aldersgrupper (≤40 år og 41-55 år). Men i den ældre gruppe, steg op til 77,6% (p 0,01, Pearson chi-square; tabel 3).

For at undersøge, om disse livsstilsfaktorer og HPV-typer andre end HPV16 /18/45/39 er uafhængigt associeret med forsinket indtræden af ​​CC, bruger vi en multivariat logistisk regression (MLR) model med dikotome udfald (aldersgruppe) og forklarende variable (HPV typer og livsstilsfaktorer). Eftersom de mest berygtede ændringer i hyppigheden af ​​HPV-typer og risikofaktorer fandt sted mellem de to første grupper af alder (≤ 40 år og 41-55 år), for denne analyse, vi delte patienterne i to aldersgrupper: ≤ 40 år og ≥ 41 yrs. Gruppen af ​​patienter ≤40 år blev taget som referencegruppen og højrisiko variabler som reference variable (se tabel 4). Når disse faktorer indgik i den samme model, kun HPV-infektion med andre end HPV16 HPV’er /18/45/39 (OR: 2,9, 95% CI: 1,6 til 5), alder ved første samleje tryk på ≥ 19 år (OR: 2,5 , 95% CI: 1,2-5,2), og et helt liv sexpartner (OR: 1,7, 95% CI: 1,1-2,8) forblev signifikant associeret med forsinket indsættende CC (p 0,05, Wald chi-square statistik). Den overordnede model, en bedre pasform til data over null model (p 0,0001, Sandsynlighed kvotientkriteriet), det var egnet til data godt (p 0,05, Hosmer-Lemeshow test), og den samlede forudsigelse var 76,3%, en forbedring i forhold chancen niveau (50%). Disse resultater indikerer, at disse tre lav risiko variable er uafhængige og bidrager til den sene indtræden af ​​CC.

Diskussion

Selv om der er mange undersøgelser af HPV frekvenser i kvinder med CC, lidt er kendt om HPV frekvens efter alder. I denne undersøgelse analyserede vi, i detaljer, HPV-infektion efter alder i CC patienter. De gennemsnitlige alder patienterne enkeltvis inficeret med HPV16, HPV18, HPV45 og HPV39 var mindst 5 år lavere end den gennemsnitlige alder af patienterne enkeltvis eller dobbelt inficeret med de andre HPV’er. Endnu mere interessant var den konstatering, at hyppigheden tendenser i disse grupper af HPV’er bliver helt anderledes, da patienternes alder stige. Tre forskellige tendenser kunne identificeres: en for HPV16, en anden for HPV 18, 45 og 39, og en tredje for resten af ​​HPV’er. HPV16 følger den typiske tendens med to toppe, som er blevet rapporteret hos raske kvinder i mange undersøgelser, især fra latinamerikanske og asiatiske lande [6], [12], [13]. Den første og højeste top blev fundet i de yngste kvinder (≤ 35 år), efterfulgt af en faldende tendens indtil alderen 55-60 år. En anden top opstod på 61-65 år, efterfulgt igen af ​​en faldende tendens. Tendensen af ​​HPV’er 18, 45 og 39 faldt ligeledes til udviklingen af ​​HPV16, men uden en anden top; det faldt kontinuerligt indtil slutningen af ​​aldersintervaller, i stedet. Derimod er tendensen for resten af ​​de HPV’er steg konstant fra de yngste til de ældste kvinder. Der er én rapport, der forbinder frekvensen tendens i højrisiko-HPV’er i raske kvinder (i dette tilfælde bimodale) med den bimodale frekvens tendens CC i Hongkong [6]. I tilfælde af vores befolkning, den bimodale HPV16 tendens, enten i sund [14] eller cancer-ramte kvinder (denne rapport), synes ikke at relatere med alderen frekvensfordelingen af ​​CC, fordi kun én CC top blev fundet (figur 1).

Der er en stor kontrast i hyppigheden af ​​HPV’er mellem de ekstreme aldersgrupper. Henviser den poolede hyppighed af HPV’er 16, 18, 45, og 39 er 64,7% i hele prøven, frekvensen i de yngre kvinder stiger til 81,5% og falder til 54,5% i de ældre kvinder. Denne forskel (27 år) var ens, men i den modsatte retning, til frekvensen af ​​resten af ​​HPV’er; det øger fra 16,7% hos patienter yngre end 41 år til 44,2% i patienter over 55 år. Tallene i hele prøven kontrast til de rapporterede frekvenser for de HPV-grupper i de fleste undersøgelser, hovedsagelig fra de udviklede lande, hvor den poolede hyppighed af HPV’er 16, 18, og 45 er mellem 75-80% og 20-25% for resten af ​​HPV’er [8], [15]. Men hyppigheden af ​​HPV 16 og HPV18 i denne undersøgelse er i overensstemmelse med tidligere rapporter i mexicanske befolkning [16]. Disse forskelle kan være relateret til patientens alder ved CC diagnose; mens patienternes gennemsnitsalder i denne undersøgelse var 50 år, i de fleste udviklede lande er 5 til 10 år lavere [17], [18]. Ændringerne i udbredelsen af ​​de mest almindelige HPV’er i kvinder med CC efter alder er blevet rapporteret i populationer fra Europa og Sydamerika [9], [10], [19], [20]. I betragtning af de HPV’er inkluderet (HPV’er 16 og 18) af de kommercielt tilgængelige forebyggende vacciner, vil den globale dækning procent i Mexico være 74,1% for unge kvinder og 55,8% for kvinder over 55 år. Disse procentsatser skal overvejes for at udvikle bedre strategier for forebyggelse CC programmet i Mexico, som skal omfatte præ- og postmenopausale kvinder. I Mexico Pap dækning er stadig lav (66%) sammenlignet med højere indkomst lande [21]. Med indførelsen af ​​de forebyggende vacciner hos unge piger forventes et signifikant fald i livmoderhalskræft incidens [22], [23]. Dog skal vaccinerede kvinder fortsat deltage i tidlig påvisning programmer for CC, fordi vaccinerne kun kan beskytte mod visse virustyper, og det vides ikke, hvor længe immun beskyttelse mod de målrettede virus rester [24], [25]. På den anden side, screeningsprogrammet skal styrkes i postmenopausale kvinder, da den høje forekomst af andre end dem, der indgår i de nuværende forebyggende vacciner HPV-typer.

Det er vist, at de mest onkogene HPV’er er HPV16 og HPV18, efterfulgt af HPV45 [26], [27]. Derfor kan disse infektioner hurtigt udvikle sig til invasiv CC [8], [28]. Disse data kunne forklare den højere procentdel af disse fælles HPV’er i yngre patienter, men er uenig med data fra CC patienter over 55 år. Disse patienter er 15 til 60 år ældre end de yngre patienter. Det vides ikke, om disse patienter erhvervet infektionen 10-15 år før bliver diagnosticeret med CC eller blev inficeret for mange år siden i deres ungdom og virus forblev latent [29], [30], [31]. Ifølge HPV frekvens tendenser i denne undersøgelse, kan dette fænomen ikke være den samme for HPV16, HPV 18 og HPV45, eller for de andre HPV. I tilfælde af HPV16, dens bimodal frekvenskurve tyder på tilstedeværelsen af ​​to forskellige typer af infektioner, som kan være forbundet med forskellige varianter, genetiske eller fysiologiske variationer, eller forskelle i patienternes livsstil. Der er data, der understøtter HPV varianter hypotese. Det er blevet påvist, at i Mexico, næsten 40% af HPV16 infektioner skyldes Asien og USA (AA) HPV-varianter AA-a og AA-c, som giver ni gange større risiko end den europæiske (E) varianter til CC udvikling . Desuden kvinder positive for AA-c var i gennemsnit 5 år yngre end patienter positive for E og AA-a varianter [32]. Derudover in vitro forsøg har vist, at AA-c variant E2-genet ikke undertrykke E6 /E7 transkription [33], hvilket tyder på, at denne variant kunne være mere aggressiv, da det ville forkorte tiden fra den oprindelige infektion til generering af en invasiv cancer. Disse data tyder på, at en højere frekvens af AA-c variant også kan være forbundet med CC i de yngre patienter i vores undersøgelse. Den formindskede frekvenser af HPV’er 16, 18 og 45 med alderen kan også knyttet til lavere niveauer af hormonale stimuli. Der er konsensussekvenser for østrogenreceptorer i kontrol- regioner af disse vira, der kan spille en vigtig rolle i HPV genregulering [34]. På den anden side kan de data antyder, at eftersom deres frekvenser øges med alderen, nogle HPV16 varianter, såvel som de andre HPV’er, kræver ikke østrogene stimuli til at replikere. Vi har dog også ikke kan udelukke, at immunresponset har en vigtig rolle i de HPV distributions- forskelle. For eksempel ikke-fælles HPV-typer har lavere replikering satser [35]; derfor kunne de forblive tavs immunresponset. Endvidere er det blevet rapporteret, at immunresponset formindskes hos postmenopausale kvinder [36]. Dette kunne producere et miljø passende for hvilende HPV’er eller endda tillade erhvervelse af nye HPV16 infektioner.

I dette arbejde fandt vi, at 2,4% af CCS kun haft lav risiko HPV’er, overvejende HPV11 og HPV6. Lignende procentsatser er blevet fundet i store prøver af CC udforsket for HPV-typer [8], [37], [38], [39]. Selv om disse virale typer har lav eller nul onkogent potentiale, der er isolerede rapporter, som beskriver mutationer i onkogener af disse vira, der kan øge deres onkogenicitetsstudie [40], [41]. På den anden side kunne denne konstatering også være relateret med tumoren prøveudtagning. Der er flere rapporter, der har vist CC ofte har sammenhængende præneoplastiske eller godartede læsioner, som kan have lav risiko HPV’er [42], [43]. Fordi der i de fleste CC blev påvist HPV-typerne fra skrammer, kan en afsløring skævhed opstår, og især de lav-risiko typer kan ikke repræsentere de typer, der rent faktisk forårsagede livmoderhalskræft. Endelig er det vigtigt at overveje, at HPV-typning anvendt i denne undersøgelse har begrænsninger til påvisning af flere infektioner. L1-baserede universal HPV skrive metode, der anvendes i denne undersøgelse primært registrerer HPV’er med det højere antal kopier i prøven, og E6-baserede specifikke HPV typningsmetode, registrerer kun nogle HPV-typer højrisiko. Da hyppigheden af ​​de dobbelte infektioner, som vi fandt svarer til den rapporteret i de fleste offentliggjorte livmoderhalskræft papirer [8], [27], [38], det antyder, at disse kombinerede fremgangsmåder detekteret fleste dobbelte infektioner. Under alle omstændigheder kan vi ikke udelukke, at disse CCs har blandede infektioner, med høj risiko HPV’er ikke opdages med vores E6-baserede specifikke HPV typningsmetode eller har lavere antal kopier end HPV-typer med lav risiko.

Co -infections af HPVs16, 18 eller 45 med andre højrisiko-HPV’er er hyppigt rapporteret. De andre end HPV16, 18 og 45 med høj risiko HPV’er har lavere onkogent potentiale. I virkeligheden, bare en lille procentdel ( 3%) af disse infektioner videre til CINIII i en tid på 10 år [26], [27]. Dette tyder på, at deres potentiale til at drive processen af ​​en invasiv cancer er lav. Derfor, i tilfælde af disse co-infektioner hos gamle kvinder, HPV16, 18 eller 45 kunne inficere livmoderhalsen sent og være de HPV’er, der rent faktisk fører den kræftfremkaldende proces.

På den anden side, som forventet, lav risiko seksuel adfærd (sen alder første samleje og en levetid sexpartner) [44], [45], og HPV-typer med reducerede onkogene potentiale (andre end HPV16 HPV’er /18/45), blev uafhængigt associeret med sen debut af CC. Tværtimod HPV-infektion med HPVs16 /18/45/39 alder ved første samleje ≤18 år og mere end en levetid sexpartner var forbundet til tidlig debut af CC. Men bedre at definere effekten af ​​livsstilsfaktorer og HPV-typer på udbruddet af CC, er der behov for en case-kontrol undersøgelse.

Endelig CC er en sjælden komplikation af virusinfektion, de fleste infektioner er forbigående og ikke udvikle sig til neoplastiske læsioner [25], [26]. Dette tyder på, at HPV-infektion alene ikke forårsager CC, og andre faktorer, såsom duplikationer, deletioner, punktmutationer eller epigenetisk regulering af værtsgener, bidrage til udviklingen af ​​invasiv cancer. I dette scenario forventes det, at tumorer positive for andre end HPV’er 16, 18 HPV’er, og 45 udvikler sig til en invasiv tilstand gennem akkumulering af et højere antal af genomiske ændringer end dem, der kræves for tumorer var positive for HPV 16, 18, eller 45 . faktisk resultater fra næste generation sekventering af 325 af de 462 CCs undersøgt i dette papir viste, at antallet af mutationer i cancer gener stige med en alder af patienter (Mike Dean, personlig kommunikation).

Derfor disse data kollektivt tyder på, at i en brøkdel af CC hos kvinder ældre end 55 år, især SCC med avancerede kliniske stadier, synes rolle HPV at være sekundær, og andre faktorer kan spille den vigtigste rolle i processen med carcinogenese.

Metoder

Etik Statement

undersøgelsen protokol blev godkendt af de videnskabelige og etiske komitéer i Hospital General de Mexico (godkendelsesnummer DIC /03/311/04/051) og blev udført i overensstemmelse med de etiske principper, der er beskrevet i 1964-erklæringen af ​​Helsinki. Informeret skriftligt samtykke blev opnået fra alle deltagere forud for deres optagelse i undersøgelsen.

Emner og prøver

En tværsnitsundersøgelse blev udført, herunder i alt 503 patienter diagnosticeret med CC på Institut for Oncology af Hospital General de Mexico i Mexico City. Patienterne blev henvist fra Ambulant, Emergency eller gynækologi Afdelinger, og fra CC screeningsprogram. De fleste af patienterne kommer fra hovedstadsområdet (Mexico City og staten Mexico) og nærliggende stater. Alle patienter er mexicansk-mestits og har en vigtig indfødt genetiske baggrund [46]. Den Hospital deltager patienter uden social sikring og CC screeningsprogram tjener i gennemsnit 100 kvinder om dagen. Men to tredjedele af patienter rekrutteret i nærværende undersøgelse lejlighedsvis eller aldrig har deltaget i et screeningsprogram. Inklusionskriterierne af undersøgelsen var klinisk diagnose af invasiv livmoderhalskræft ved Onkologisk Afdeling, ingen tidligere behandlinger, født og bor i Mexico og har en mexicansk afstamning af to generationer bagud. Patienter, der opfylder inklusionskriterierne blev sekventielt rekrutteret i perioderne fra og med november 2003 til april 2005 og januar 2006 til juli 2007 og udgjorde ca. 80% af patienter diagnosticeret med CC i denne periode. Alle patient fag modtaget en fuldstændig klinisk evaluering af en erfaren onkolog. Tumor iscenesættelse blev udført i overensstemmelse med den sidste internationale reviderede protokol for gynækologisk kræft [47]. To biopsi prøver blev taget fra tumorer i colposcopy undersøgelser.