PLoS ONE: Beskrivelse af protokollerne for lodtrækningsforsøg på Cancer Drugs gennemført i Spanien (1999-2003)

Abstrakt

Målsætning

For at beskrive de særlige kendetegn ved randomiserede, kontrollerede kliniske forsøg ( RCT) om kræft narkotika gennemført i Spanien mellem 1999 og 2003 på grundlag af deres protokoller.

Metoder

Vi har udført et observationsstudie retrospektiv kohorte undersøgelse for at identificere protokollerne for RCTs om kræft narkotika godkendt af Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) (spanske agentur for lægemidler og medicinsk udstyr) i løbet af 1999-2003. En beskrivende analyse blev gennemført, og sammenhængen mellem variabler baseret på indstillingen studiet og sponsorering blev vurderet.

Resultater

Vi identificerede i alt 303 protokoller, som omfattede 176,835 potentielt egnede patienter. Tre fjerdedel af studierne var internationalt baserede, 61,7% var fase III, og 76,2% var sponsoreret af farmaceutiske virksomheder. De hyppigst vurderede resultater var responsrate (24,7%), samlet overlevelse (20,7%), og progressionsfri overlevelse (14,5%). Af alle protokoller, 10,6% er beregnet til at omfatte mere end 1000 patienter (betyder: 2442, SD: 2724). Sammenlignet med deres nationale modstykker, internationalt baserede undersøgelser var signifikant større (p 0,001) og var mere tilbøjelige til at gennemføre centraliseret randomisering (p 0,001), blændende af interventionen (p 0,001), og overlevelse som primære resultat (p 0,001). Derudover blev mest internationalt baserede undersøgelser sponsoreret af farmaceutiske virksomheder (p 0,01). I en høj procentdel af protokoller, de foreliggende oplysninger ikke var eksplicit nok til at vurdere gyldigheden af ​​hvert forsøg. Sammenlignet med andre europæiske lande, er andelen af ​​spanske kræftlægemidler protokoller, der er registreret på www.clinicaltrials.gov (7%) var lavere.

Konklusion

RCTs om kræft narkotika gennemført i Spanien mellem 1999 og 2003 var mere tilbøjelige til at blive fremmet af farmaceutiske virksomheder end af almennyttige nationale grupper. Førstnævnte var mere ofte en del af internationale undersøgelser, som generelt haft bedre metodisk kvalitet end nationale. Der er nogle verdensomspændende igangværende initiativer, der har til formål at øge gennemsigtigheden og kvaliteten af ​​fremtidig forskning

Henvisning:. Bonfill X, Ballesteros M, Gich I, Serrano MA, García López F, Urrutia G (2013) Beskrivelse af protokollerne for lodtrækningsforsøg på Cancer Drugs gennemført i Spanien (1999-2003). PLoS ONE 8 (11): e79684. doi: 10,1371 /journal.pone.0079684

Redaktør: Salomon M Stemmer, Davidoff Center, Israel

Modtaget: Juni 13, 2013; Accepteret: September 24, 2013; Udgivet: November 13, 2013 |

Copyright: © 2013 Bonfill et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse blev finansieret af Fondo de Investigación Sanitaria – Instituto de Salud Carlos III (tilskud nummer PI060649). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

randomiserede, kontrollerede kliniske forsøg (RCT) er den bedste tilgængelige undersøgelse for at vurdere effektiviteten af ​​interventioner på sundhedsområdet [1]. Desuden udfører RCT er en ineludible forudsætning af reguleringsorganer for tilladelse til markedsføring af nye behandlinger eller for godkendelse af nye indikationer eller anvendelser for et givet stof [2]. Det er vigtigt, at de vigtigste karakteristika ved hvert forsøg er gjort tilgængelige, før undersøgelsen gennemføres. Denne foranstaltning letter kontrol af design af fagfæller og andre eksperter, tilskynder offentliggørelse, og fremmer fuld udfald rapportering [3]. For at nå dette mål, nogle institutioner som WHO [4], The Cochrane Collaboration [5], og Den Internationale Komité for Medical Journal Editors anbefale prospektive registrering af alle RCT på offentligt tilgængelige registre [6].

Hver RCT skal udføres i overensstemmelse med en tilsvarende protokol, som skal angive undersøgelse rationale, metode, logistik og etiske overvejelser, blandt andre aspekter. Derfor protokoller giver en plan for at planlægge alle faser af en undersøgelse, fra deltager rekruttering til formidling resultater [7,8]. I de fleste lande, protokoller og andre supplerende dokumenter skal godkendes af en etik forskningsudvalg før kan gennemføres kliniske forsøg.

I Spanien skal alle RCT modtage tilladelse fra Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) (spanske agentur for lægemidler og medicinsk udstyr), og være registreret i AEMPS kliniske forsøg registreringsdatabasen. Dette register er et banebrydende initiativ verdensplan [9-12], der tillader vurdering af forskellige aspekter i forbindelse med kvaliteten af ​​RCTs.

Formålet med vores undersøgelse var at analysere forskellige aspekter af RCTs om kræft narkotika godkendt i Spanien. I denne artikel vil vi beskrive vores vigtigste resultater baseret på de foreliggende oplysninger i protokollerne fra perioden mellem 1999 og 2003. Vi identificerede også alle publikationer, der stammer fra disse undersøgelser ved at udføre elektronisk søgning i bibliografiske databaser og ved at kontakte sponsorer eller forskere. Nærmere oplysninger om dette projekt vil blive leveret i kommende papirer, der fokuserer på formidling bias og andre spørgsmål i relation til metodologisk kvalitet.

Materialer og metoder

Vi har udført et observationsstudie retrospektiv kohorteundersøgelse, som omfattede alle protokoller for RCTs om kræft narkotika godkendt af AEMPS mellem 1999 og 2003. Denne periode blev valgt til at give tilstrækkelig tid til potentiel studiets afslutning og offentliggørelse af resultater. Kun RCTs med en kontrolgruppe og tilstrækkelig randomisering, uanset undersøgelsesfase (II-IV), blev inkluderet.

Vi identificerede RCTs på kræftmedicin fra AEMPS databasen ved at vurdere alle titler er registreret i den pågældende periode. Vi derefter manuelt vurderes, hvis de er tilgængelige, deres tilsvarende protokoller og ekstraheres oplysninger om design, deltagere, interventioner, og resultatmål, blandt andre variabler. Disse data blev revideret, redigeres, og efterfølgende i en database. Desuden har vi identificeret RCT, der blev registreret i ClinicalTrials.gov og opgjort, hvis deres protokoller omfattede de 20 emner, der kræves af WHO [13].

Vi brugte mål for central tendens (medier og median) og spredning (standardafvigelse og interval) i det beskrivende analyse af de kvantitative variabler samt proportioner for kvalitative variabler. Den Pearsons chi-square test for kategoriske variable χ

2 blev anvendt til at analysere mulige foreninger blandt variabler. Statistisk signifikans blev anset for p-værdier ≤0.05.

Da dette forskningsprojekt ikke indebar patienter eller brug af kliniske data, vi ikke anmode om godkendelse danne vores institutionens etiske udvalg, hvilket er i overensstemmelse med spanske lovgivning om biomedicinsk forskning (Ley 14/2007).

Resultater

Vi identificerede 303 protokoller for RCT, der var blevet godkendt i løbet af interesse. I alt planlagt disse RCT at omfatte 176,835 kræftpatienter. De hyppigst undersøgte tumor placeringer var: bryst i 70 undersøgelser (23,1%), lunge i 50 (16,5%), kolorektal i 20 (6,6%), ovarie i 19 (6,3%), prostata i 18 (5,9%), lymfom i 16 (5,3%), hoved og hals i 12 (4,0%), og andre steder i 79 (26,0%). Nitten studier evaluerede behandling af kræft-relaterede symptomer (6,3%), uden specifikt at fokusere på tumor placering. De vigtigste egenskaber ved inkluderet RCTs er vist i tabel 1.

indstilling (%)

Variabel

National (67)

International ( 236)

Total

P

*

År for authorization199913 (19,4) 44 (18,6) 570,90200014 (20,8) 54 (22,8) 68200115 (22,3) 48 (20,3) 63200212 (17,9) 34 (14,4 ) 46200313 (19,4) 56 (23,7) 69Type af hypothesisNon-inferiority13 (19,4) 39 (16,5) 520,58 NSSuperiority54 (80,5) 197 (83,4) 251Sample size0-10019 (28,3) 28 (11,8) 470.00101-50037 (55,2) 116 (49,1 ) 153501-10005 (7,4) 62 (26,2) 67More end 10015 (7,4) 27 (11,4) 32No data1 (1,4) 3 (1.2) 4Type af sponsorAcademic37 (55,2) 35 (14,8) 720.00Pharmaceutical industry30 (44,7) 201 (85,1) 231RCT phasePhase II26 (38,8) 67 (28,3) 930.00Phase III 29 (43,2) 158 (66,9) 187Phase IV12 (17,9) 11 (4,6) 23Groups af comparisonDifferent lægemidler 35 (52,2) 141 (59,7) 1760.36Different kombinationer af en enkelt drug21 (31,3) 51 (21,6) 72Medicinal produkter versus observation eller placebo11 (16,4) 42 (17,7) 53Other0 (0) 2 (0,8) 2Type af randomizationCentralized45 (67,1) 201 (85,1) 2460.00Non-centralized6 (8,9) 8 (3,3) 14No data16 (23,8) 27 (11,4) 43Type af maskingOpen-label56 (83,5) 149 (63,1) 2050.00Blind11 (16,4) 87 (36,8) 98Primary outcomeResponse rate29 (43,9) 46 (19,4) 750.00Overall survival3 (4.5) 50 (21,1) 53Progression -fri survival3 (4.5) 33 (13.9) 36Disease-fri survival8 (12,1) 19 (8,0) 27Time at progression3 (4.5) 11 (4,6) 14Time til behandling failure2 (3,0) 10 (4,2) 12Symptom control2 (3,0) 7 (3,0 ) 9Safety /toxicity5 (7,6) 3 (1.3) 8Relative survival1 (1,5) 6 (2,5) 7Quality af levetid1 (1,5) 3 (1.3) 4Other7 (10,6) 45 (19,0) 52No data2 (3,0) 4 (1,7) 6Table 1. Forskelle ved at sætte (national versus internationale) af de vigtigste karakteristika ved de protokoller, der er godkendt af AEMPS mellem 1999 og 2003.

NS: Ikke-signifikant * Signifikansniveau CSV Hent CSV

det gennemsnitlige antal RCTs protokoller autoriseret året var 60,6 (interval 46-69), uden nogen specifik tendens i den undersøgte periode. Der var flere fase III studier (61,7%) end fase II (30,6%) eller fase IV (7,5%) undersøgelser. Af alle protokoller, 67 (22,1%) svarede til udelukkende nationale undersøgelser (med et gennemsnit på 10,6 centre forventes at deltage) sammenlignet med 236 (77,8%) internationale undersøgelser.

De fleste RCT (76,2%) blev sponsoreret af farmaceutiske virksomheder, mens de resterende 23,8% havde ikke-kommercielle sponsorer. Kommerciel sponsorering var mere markant blandt internationale studier (85,1%) end blandt de nationale undersøgelser (44,7%) (p = 0,00). Testpræparater, der kræver produkt under klinisk forskning kvalifikation, som er nye lægemidler, der ikke er godkendt i Spanien og indeholder et aktivt stof ikke er medtaget i nogen af ​​de godkendte lægemidler i Spanien, var de mest almindelige undersøgelser (40,5%). Der var også RCTs om lægemidler med en markedsføringstilladelse bruges i andre betingelser end dem, der tidligere er godkendt (dosis, rute, etc.) (18,5%), en ny indikation (14,5%), eller i de samme anvendelsesbetingelser som godkendt (14,1%). Resten af ​​RCT har til formål at vurdere nye indikationer, dosering og administrationsvej ( 1%). I 11,5% af protokoller, blev status godkendelse af det undersøgte lægemiddel ikke angivet. Randomisering blev centraliseret i 81,2% af studierne, mens ingen detaljerede oplysninger om dette spørgsmål var tilgængelig for 14,2%. Kun 32,3% af studierne havde nogle maskering af interventionen (enkelt eller dobbelt-blind), mens 67,7% havde et åbent design. RCT med en overlegenhed hypotese (82,8%) var mere udbredt end dem med en noninferioritet hypotese (17,2%).

Samlet set de analyserede protokoller, der er nævnt 641 behandlingsgrupper, herunder undersøgelser med 2 sammenlignende grupper (83,2%), 3 sammenlignende grupper (10,8%) og mellem 4 og 6 sammenlignende grupper (6,0%). Vedrørende type sammenligning, 176 (58,1%) rcts sammenlignet forskellige lægemidler eller terapeutiske regimer (A vs B, A + B vs C + D), 72 (23,8%) i forhold forskellige kombinationer af et enkelt lægemiddel (A + B vs A) og 53 (18,0%) sammenlignet et enkelt lægemiddel eller en kombination af lægemidler mod observation eller placebo. En undersøgelse sammenlignet forskellige initiation tidspunkter af en enkelt behandling.

I alt 611 testpræparater blev brugt, svarende til 166 forskellige aktive stoffer, både antineoplastiske og ikke-antineoplastiske. De hyppigst evaluerede antineoplastiske midler var cisplatin (5,7%), docetaxel (5,7%), 5-fluorouracil (4,2%), carboplatin (4,2%), og paclitaxel (4,2%), samt regimener med flere lægemidler (i 178 tilfælde). De hyppigst undersøgte ikke-antineoplastiske midler var dexamethason (1,4%), epoetin alfa (1,1%), prednison (0,9%), og aprepitan (0,6%).

De hyppigst vurderede primære udfald var responsrate (24,8%), samlet overlevelse (20,7%), progressionsfri overlevelse (14,2%), forekomsten af ​​kræft (10,2%), sygdomsfri overlevelse (8,9 %), tid-til-behandlingssvigt (6,6%), kontrol af symptomer (3,9%), sikkerhed /toksicitet (3,0%), livskvalitet (1,3%), og andre resultater (3,9%). Det primære resultat var uklar i 3,6% af de protokoller

Det gennemsnitlige antal forventede patienter pr forsøg ifølge protokollerne var 591 (SD: 1169)., Der spænder mellem 15 og 15.000 (median: 328). Op til 500 patienter skulle indgå i 66,8% af studierne, mellem 501 og 1000 i 22,1%, og mere end 1001 i 10,6% (især brystcancer undersøgelser). Prøve størrelse var ikke berettiget i 4 protokoller.

I forhold til nationale undersøgelser, internationale undersøgelser var mere tilbøjelige til at omfatte større stikprøvestørrelser, har medicinalvirksomheder som sponsorer, være fase III studier, implementere centrale randomisering, maskere intervention og bruge overlevelse som det primære resultat (se tabel 1 til sammenligning mellem nationale og internationaler RCT).

af de 246 RCT godkendt i perioden mellem 2000 og 2003, 35 (7%) blev registreret på ClinicalTrials. gov. Alle elementer, der anbefales af WHO indgik i 70% af de protokoller.

Diskussion

Kræft er det kliniske område, hvor det største antal RCTs om lægemidler foregår på verdensplan [14]. I Spanien er antallet af forsøg på dette område tegner sig for omkring en tredjedel af de samlede RCT [15], og for omkring en fjerdedel af de registrerede på ClinicalTrials.gov [16]. Det er derfor af stor interesse at afgrænse de karakteristika RCTs udviklet inden for onkologi. Dette vil igen, ville fremme en analyse af nogle foranstaltninger, som kan forbedre deres kvalitet og kliniske relevans.

RCT protokoller tillader etiske komiteer og tilsynsmyndigheder at vurdere de videnskabelige, etiske og administrative parametre for en undersøgelse. De er grundlaget for de oplysninger, som deltagere og vejledning forskere og sponsorer som forsøg gennemføres. Derudover tillader protokolændringer sporing relevante ændringer indført som RCTs er undervejs [7].

Dette papir beskriver de originale protokoller af RCTs i Oncology identificeret i den kommende register af AEMPS indsendte og godkendte i Spanien mellem 1999 og 2003. Data, der er indeholdt i RCTs protokoller er mere komplet end dem, der findes i de eksisterende internationale registre . Imidlertid har kun få undersøgelser ved hjælp af data fra RCT-protokoller er blevet offentliggjort til dato, og de fokuserer mest på aspekter, der skal forbedres for at øge relevansen og anvendeligheden af ​​protokoller [15,17].

En relevant fund af vores undersøgelse er, at halvdelen af ​​de autoriserede RCTs undersøgte nye molekyler eller nye indikationer af tidligere godkendte medicin. Dette mønster er steget over tid i forskellige lande [15,18], som betegner den høje grad af innovation og kommerciel interesse i dette vigtige kliniske område.

Omkring tre fjerdedele (77,8%) af de RCTs identificeret i denne undersøgelse internationalt baserede, hvoraf de fleste blev sponsoreret af farmaceutiske virksomheder. Men det er ikke altid muligt at påvise ikke-eksplicitte, kommercielle, indirekte sponsorater [19]. Vi planlægger at undersøge dette spørgsmål i den nærmeste fremtid. Som forventet, internationale rcts havde en større stikprøve (en tredjedel omfattede mere end 500 deltagere, sammenlignet med 15,0% i de nationale baserede undersøgelser).

fase III RCTs var mere tilbøjelige til at være internationalt funderet end nationalt baserede. Dette kan forklares ved en større andel af undersøgelser sponsoreret af farmaceutiske virksomheder, som er foretaget i reguleringsøjemed af nye testpræparater, og det kræver en mere krævende metodisk tilgang. På den anden side, den relativt højere andel af fase IV-forsøg blandt nationale undersøgelser muligvis afspejler den forskellige karakter af RCTs fremmes af kooperative grupper. Disse RCT er mere centreret om den sammenlignende effektiviteten af ​​behandlinger allerede er godkendt og /eller på at udforske aspekter af klinisk interesse, som ikke nødvendigvis har et kommercielt formål. Denne fortolkning bestyrkes af, at de internationale forsøg meste testet overlegenhed hypoteser for nye testpræparater.

Nogle forfattere rapporterer, at nye behandlinger er ikke altid bedre end de konventionelle [20-22], og at RCT sponsoreret af medicinalindustrien er mere tilbøjelige til at rapportere behandling succes sammenlignet med en allerede eksisterende foranstaltninger [23 ]. Derudover er den kliniske relevans af den observerede effekt ofte begrænset [24]. Vi er i gang med en undersøgelse for at afgøre, hvilken procentdel af de identificerede studier evaluere en ny indgriben rapport behandling succes, såvel som forholdet eventuelle med undersøgelsen sponsor. Dette ville være genstand for en kommende papir. Desuden bør fremtidige studier undersøge virkningen, at nye behandlinger har på den kliniske behandling af kræft i kliniske omgivelser i form af fordele for patienterne.

Med hensyn kvaliteten af ​​RCTs internationale RCTs med centraliseret randomisering og blinding var forbundet med højere standarder i deres design, i forhold til de nationale RCT. I modsætning hertil akademiske RCTs uden erklæret kommerciel interesse eller støtte syntes at være gennemført med lavere metodologisk strenghed, muligvis på grund af økonomiske eller logistiske begrænsninger. Manglen på detaljer, der findes i den del af protokollerne for disse RCTs metoder tyder på, at efterforskerne uden kommerciel support ikke var så fortrolige med den nuværende lovgivning om at designe RCT som deres kolleger i de farmaceutiske virksomheder. Faktisk variabiliteten i protokol indhold og kvalitet, vi mødt begrænset vores analyse

Kun 7,0% af RCT identificeret i denne undersøgelse blev registreret på ClinicalTrials.gov, hvilket er lavere end det, der er set i andre europæiske lande. Det faktum, at i løbet af denne periode prospektive register over forsøg i ClinicalTrials.gov var kun obligatorisk for forsøg, der gennemføres i USA kan forklare, at lav procentdel. Desuden var det ikke før 2005, at Den Internationale Komité for medicinske tidsskrifter Redaktion anmodet prospektiv registreringsdatabasen forsøg et krav om offentliggørelse [6]. Meget mindre sandsynligt, er imidlertid, at nogle protokoller blev registreret i offentlige databaser, der ikke blev undersøgt i denne undersøgelse. Hertil kommer, at årsgennemsnit af spanske kræft RCT registreret på ClinicalTrials.gov i perioden undersøgelsen (33,2) er meget lavere end i de lande, som Tyskland (53,0), Frankrig (56,5), eller Canada (117,5), som kan indikerer en mindre forskningsaktivitet i Spanien inden for cancer eller en lavere registrering rate af protokoller i denne platform.

Vores undersøgelse er pioner i den forstand, at det udtømmende beskriver de vigtigste karakteristika ved RCTs om kræft gennemført i Spanien . Men det har nogle potentielle begrænsninger. Først udvælgelseskriterierne resulterede i udelukkelsen af ​​fase I og II kliniske forsøg uden kontrolgruppe eller tilfældig fordeling, som er et fælles design inden for onkologi (fx dosis-finding studier). Dette kan undervurdere det reelle antal af kliniske forsøg med kræft er godkendt i Spanien. Men vi fokuseret på fase III og IV RCTs, fordi de har et højere potentiale klinik effekt. Desuden var vi kun i stand til at studere forsøg med lægemidler, fordi i den periode analyseres, den AEMPS havde kun retspraksis i denne type forsøg.

Derudover havde vi kun fuld adgang til de oprindeligt godkendte protokoller men ikke til ændringer, endelige rapporter, etc. Dette gjorde det ikke muligt for os at opdage mulige ændringer i protokoller eller andre uforudsete der kan være sket, da undersøgelser blev udført. Det forhindrede os også fra krydstjekning tilslutning til protokol (fx antallet af inkluderede patienter, eller de deltagende centre).

Vores arbejde styrker nytten af ​​at gøre register over alle autoriserede forsøg obligatoriske i offentligt tilgængelige registre [25]. Den AllTrials Kampagnen [26], der blev lanceret i 2012 med bred international støtte, opfordrer til registrering af alle RCT i offentlige registre, hvilket igen kan sikre fri adgang til alle relevante oplysninger af undersøgelsen og resultater, herunder individuelle patientdata snarere end blot sammendrag eller samlede data.

Desuden den nye EU-forordning om kliniske forsøg i øjeblikket drøftes angiver de vigtigste elementer, der bør indgå i en RCT-protokol baseret på ICH guidelines (19, 20, 21). Denne regulering går ind for fri adgang til relevante oplysninger af protokoller samt til alle relevante ændringer og ændringer. Imidlertid har nogle forfattere allerede rejst bekymringer om potentielle begrænsninger af den nye forordning [27]. Hertil kommer, at nyligt offentliggjorte initiativ SPIRIT 2013 Statement giver en mere detaljeret vejledning specificerer det forventede indhold af et RCT-protokol [28], der i sidste ende vil bidrage til at forbedre kvaliteten af ​​RCT-protokoller med almennyttige sponsorer.

Som konklusion , adgang til oplysningerne i forsøgsprotokoller tillader beskrivelse og analyse af forskning udført i et bestemt område. I tilfælde af spanske onkologiske RCTs, blev de meget mere tilbøjelige fremmet af farmaceutiske virksomheder end af almennyttige nationale grupper. Den tidligere var ofte en del af internationale undersøgelser, som generelt havde bedre metodisk kvalitet end de nationale. Der er nogle verdensomspændende igangværende initiativer, der har til formål at gøre hele processen og data vedrørende gennemførelsen af ​​kliniske forsøg mere eksplicit og tilgængelig, hvilket skulle øge gennemsigtigheden og kvaliteten af ​​fremtidig forskning.

Tak

forfatterne vil gerne anerkende Hector Pardo fra Iberoamerican Cochrane Center for hans hjælp i udgaven af ​​den endelige version af denne artikel. De vil også gerne takke Marivi Labrador for hendes hjælp med udtræk af data.