PLoS ONE: Foreningen mellem telomer længde og Cancer Prognose: Beviser fra en Meta-Analysis

Abstrakt

Baggrund

Telomerer er afgørende for kromosomal integritet og stabilitet. Afkortet telomerlængde (TL) er blevet forbundet med risiko for kræft og aldersrelaterede sygdomme. Flere undersøgelser har udforsket associationer mellem TL og kræft prognose, men resultaterne er modstridende.

Metoder

Prospektive undersøgelser om forholdet mellem TL og kræft overlevelse blev identificeret ved en søgning i PubMed op til maj 25, 2015. Der var ingen begrænsninger for kræft type eller DNA kilde. Kvaliteten af ​​de inkluderede studier blev vurderet ved brug af Newcastle-Ottawa Scale. blev gennemført metaanalyse tilgange til at bestemme poolede relative risici og 95% konfidensintervaller.

Resultater

Thirty-tre artikler, der indeholder femogfyrre uafhængige undersøgelser blev til sidst involveret i vores metaanalyse af der syvogtyve var om samlet overlevelse kræft og atten var om kræft progression. Kort TL var forbundet med øget cancer dødelighed risiko (RR = 1,30, 95% CI: 1,06-1,59) og dårlig cancer progression (RR = 1,44, 95% CI: 1,10-1,88), begge med høje niveauer af heterogenitet (

jeg

2

= 83,5%,

P

= 0.012for samlet overlevelse og

i

2

= 75,4%,

P

= 0,008 for progression). TL var en uafhængig prædiktor for total overlevelse kræft og progression i kronisk lymfatisk leukæmi. Desuden blev der korte telomerer også forbundet med øget kolorektal dødelighed af kræft og nedsat samlet overlevelse for kræft i spiserøret, men ikke i andre kræftformer. Kræft progression var forbundet med TL i asiatiske og Amerika befolkninger og korte TL forudsagde dårlig kræft overlevelse i ældre befolkningsgrupper. Sammenlignet med tumor vævsceller, TL i blod lymfocytceller var bedre for forudsigelse. Desuden foreningerne fortsat betydelig, når begrænset til undersøgelser med justeringer for alder, med større stikprøvestørrelser, måling TL hjælp Southern blotting eller anslå risiko effekter ved hazard ratio.

Konklusion

Short TL demonstreret en signifikant association med dårlig cancer overlevelse, hvilket tyder på potentiel prognostisk betydning TL. er behov for yderligere store veldesignede undersøgelser for at bekræfte vores resultater

Henvisning:. Zhang C, Chen X, Li L, Zhou Y, Wang C, Hou S (2015) Sammenslutningen mellem telomer længde og Cancer Prognose: beviser fra en meta-analyse. PLoS ONE 10 (7): e0133174. doi: 10,1371 /journal.pone.0133174

Redaktør: Gabriele Saretzki, University of Newcastle, England

Modtaget: Marts 7, 2015; Accepteret: Juni 24, 2015; Udgivet: 15 Juli 2015

Copyright: © 2015 Zhang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af kinesisk National Natural Science Foundation Project. Antallet tilskud er 81472095, og for yderligere oplysninger kan søge om https://npd.nsfc.gov.cn/fundingProjectSearchAction!search.action. YZ modtaget finansiering. Hun havde en rolle i undersøgelsen design af manuskriptet

Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Telomerer er specialiserede strukturer, der pryder. enderne af eukaryote kromosomer. Humane telomerer omfatter korte tandemgentagelser 5′-TTAGGG-3 ‘og telomer relaterede proteiner [1]. Det er den generelle opfattelse, at telomerer beskytter kromosomer fra nedbrydning og end-to-end fusion, spiller således en vigtig rolle i opretholdelsen af ​​kromosomal integritet [2]. I normale humane somatiske celler, telomerer går fra 9 til 15 kb i første omgang, og krympe ved ca. 50-200 nukleotider pr replikationscyklus [3]. Under kontinuerlig afkortning, telomerer nå en kritisk længde og dermed den mangelfulde telomer udløser irreversibel cellecyklusstandsning kendt som cellulær senescens, apoptose og endda malignance [4].

telomer struktur er følsom over for et bredt spektrum af endogene og miljømæssige faktorer som aldring, oxidativt stress, usund livsstil og genotoksisk stress [5]. Disse faktorer fællesskab påvirke cellens skæbne i fællesskab ved at modificere telomer længde (TL) og struktur og fører til sygdomstilfælde. Derfor TL er blevet foreslået som en integreret biomarkør for alder og generelle risiko for alders-associerede sygdomme [6]. Især er det blevet rapporteret, at overdreven telomer afkortning i musemodeller bidrager til udviklingen af ​​genom ustabilitet og dermed er involveret i dannelse af kræft [7-9]. Følgelig telomerer i humane tumorceller var normalt kortere end i de omgivende normale vævsceller [10, 11].

Flere undersøgelser har undersøgt sammenhængen mellem TL og risikoen for forskellige kræftformer. Desuden systematiske reviews og meta-analyser har bekræftet inverse sammenslutninger af TL med kræft sygelighed og andre aldersrelaterede sygdomme [12-15]. Der er også nogle prospektive studier, der undersøgte effekten af ​​TL på kræft overlevelse, men resultaterne er modstridende. For eksempel, en nylig rapport viste, at patienter med kortere leukocyt TL havde signifikant dårligere samlet overlevelse og tilbagefald overlevelse end dem med længere TL i kolorektal cancer [16]. Omvendt Garcia-Aranda et al. fandt, at lange TL forudsagde dårlig kolorektal cancer prognose [17]. Svenson et al. viste, at længere TL var forbundet med øget brystkræft dødsrisiko [18], mens nogle andre undersøgelser ikke har overholdt en signifikant sammenhæng [19-21]. Disse tilsyneladende uoverensstemmelser tyder på, at de enkelte undersøgelser kan være under strøm til påvisning af sande foreninger på grund af begrænsede stikprøvestørrelser. I betragtning af denne grund, at vi har foretaget en meta-analyse til at give en samlet vurdering af forholdet mellem TL og kræft død og sygdomsprogression.

Metoder

Søg strategi

Vi udførte en systematisk litteratursøgning på PubMed elektronisk database med følgende nøgleord: “telomer længde”, “kræft” eller “karcinom” eller “tumor”, og “overlevelse” eller “prognose” eller “dødelighed”. Den sidste søgning blev opdateret den 25. maj 2015. For at identificere mere relevante publikationer, referencelisterne af udvalgte artikler var også hånd søgte.

Study valg

Undersøgelser, der opfylder følgende kriterier var berettiget : (1). Undersøgelse evaluerede forholdet mellem TL og kræft overlevelse med en potentiel design. (2). Brug lange (eller længste) TL som reference, undersøgelsen forudsat relative risici (RRS) eller hazard ratio (timer) med 95% konfidensintervaller (CIS) for kortere (eller korteste) TL. Alternativt tilstrækkelige oplysninger var til rådighed til at estimere de ovennævnte effekt størrelser. (3). Deltagerne skal være nyligt diagnosticeret kræftpatienter. Derfor undersøgelser fokuseret på kræft dødelighed i befolkningen blev udelukket. (4). Undersøgelser analyserer sammenslutninger af TL med total mortalitet blev afvist, fordi vi var fokuseret på kræft overlevelse. Hvis den samme undersøgelse blev rapporteret mere end én gang, valgte vi den senest offentliggjorte en at undgå gentagelser. Desuden, hvis en artikel præsenterede resultater i flere forskellige kohorter, vi betragtede dem som uafhængige undersøgelser. Der var ingen begrænsninger for kræft type, DNA kilde eller måling af TL

Data udvinding

For hvert støtteberettiget undersøgelse brugte vi en standardiseret abstraktion formular til at udtrække følgende oplysninger:. Første forfatter, år for offentliggørelse, betyder eller midterste punkt i follow-up tid, region, kræft type, antal deltagere, målemetode for TL, DNA kilde, korrigeret for alder, TL klassifikation (dikotomi, tredeling eller kvartil), endepunkt (død eller sygdom progression), RK eller HRs med tilsvarende 95% CIs for korte TL versus lang TL, og justerede konfoundere. Hvis det er muligt, blev virkningen størrelse med den største grad af justering for potentielle konfoundere inkluderet.

Kvalitetsvurdering

Newcastle Ottawa Scale (NOS) blev anvendt til at vurdere kvaliteten af ​​de inkluderede studier [ ,,,0],22]. Kort fortalt blev hver undersøgelse bedømt på tre brede dimensioner: udvælgelsen af ​​forsøgspersonerne, sammenligneligheden af ​​undersøgelsens befolkninger og konstatering af resultatet af interesse i kohortestudier. Samlet set hver undersøgelse fik en samlet score fra nul til ni stjerner, og en undersøgelse blev anset for høj kvalitet, hvis det scorede syv eller flere stjerner.

Statistisk analyse

For at berige vores arbejde, vi ikke kun analyseret sammenslutningen af ​​TL med kræft samlet overlevelse, men også udvidet resultaterne til kræft progression begivenheder, herunder behandling overlevelse, tilbagefald overlevelse, sygdomsfri overlevelse og progressionsfri overlevelse. For langt de fleste af de undersøgelser, der indgår i denne metaanalyse, en median værdi (eller andet cut-point) i TL i kræftpatienter inddelt alle fag i to grupper: en kort TL gruppe og en lang TL gruppe. Associationen mellem TL og kræft overlevelse blev undersøgt af reserve- krav eller HRs og tilsvarende 95% CIs med den lange telomer som reference. Men et par studier rapporterede foreninger for tertil eller kvartil kategorier af TL. I disse tilfælde valgte vi effekten størrelse for korteste telomer versus længste telomer, med den gruppe af længste telomer som reference. Endelig har vi kombineret HRs med reservekrav og rapporteres reserve- krav som resumé effekt størrelser for enkelhed.

mellem-studiet heterogenitet blev vurderet af Cochran

Q

test og

I

2

statistik og blev betragtet som signifikant, hvis

P

0,05 for Cochran

Q

test eller

jeg

2

50%. Hvornår blev registreret betydelig heterogenitet, blev værdier fra forskellige undersøgelser kombineres ved hjælp af en random-effects model; ellers blev en fast-effekter model udnyttet. For at vurdere effekten af ​​TL på overlevelse hos patienter med forskellige typer cancer, vi opdaget dette forhold ved kræft skrive uafhængigt, hvis det blev rapporteret hos sidste to undersøgelser. Meta-regression blev udført for at finde kilden til heterogenitet. For det første blev en tom regression køre at estimere baseline værdi for

tau

2

. Derefter blev univariate metaregressions successivt udført med gruppering variabler. Hvis

tau

2

var signifikant reduceret efter en variabel indgået modellen, så er denne variabel var ansvarlig for heterogenitet blandt studierne. I undergruppe analyse blev de inkluderede studier stratificeret med følgende elementer: alder af diagnose, opfølgning tid, område, kræft kategori, uanset om korrigeret for alder, antal emner, teknik til TL beslutsomhed, DNA kilde, antallet af delt TL grupper og risiko type. Følsomhed analyser blev udført ved at udelukke hver undersøgelse individuelt og genberegne de poolede effektstørrelser. Derudover undersøgte vi publikationsbias ved tragt plot og Egger s regressionstest.

Alle analyser blev udført ved hjælp af Stata 10.0. Alle

P

værdier var tosidede og en

P

0,05 blev betragtet som statistisk signifikant.

Resultater

Karakteristik af inkluderede studier

Som vist i figur 1, den litteratursøgning strategi oprindeligt identificerede 739 artikler. Efter scanning titler og abstracts, niogtres publikationer forblev til yderligere undersøgelse. Blandt disse artikler, seksogtredive blev udelukket på grund af følgende årsager: normal befolkningen som fag, men ikke kræftpatienter (n = 5), undersøgelse af andre sygdomme eller sygdom terapi (n = 4), omhandler TL ændre eller andre mellemliggende fænotyper (n = 17), data ikke tilgængelige for overlevelse analyse (n = 9), eller duplikerede undersøgelser (n = 1). Der var ti publikationer, som forsket både samlet overlevelse og sygdomsprogression, og en publikation indsamlede resultaterne af to uafhængige kohorter, dermed blev de betragtet hver for sig. Endelig blev tre og tredive artikler, der indeholder femogfyrre uafhængige undersøgelser indskrevet i vores meta-analyse, hvoraf syvogtyve studier var om kræft samlet overlevelse og atten studier var om kræft progression [16-21, 23-49]. De væsentlige oplysninger for de inkluderede studier er anført i tabel 1 og S1 tabel. Diverse kræftformer var involveret, herunder kronisk lymfatisk leukæmi, brystkræft, tarmkræft, blærekræft og mange andre. Men fordi der var for mange cancertyper, vi kombineret disse kræftformer i flere store kategorier, herunder gastrointestinal cancer, kvindelig kræft, kræft urin, neurologisk kræft, blodkræft og andre, i meta-regression og undergruppe analyse. Kilderne til DNA inkluderet blod (n = 21), tumorvæv (n = 18), blandet (n = 1) og uklar (n = 1). Kvantitativ polymerase-kædereaktion (qPCR) var den primære metode til TL bestemmelse, mens Southern-blot og fluorescens in situ hybridisering-baserede (fisk) tilgange også blev anvendt. Derudover europæisk var den fremherskende etniske gruppe rapporteret, efterfulgt af amerikanske og asiatiske. Tredive-otte ud af de femogfyrre inkluderede studier kategoriseret TL i to grupper: en lang TL gruppe, og en kort TL gruppe. Alle undersøgelser undtagen én [44] var af høj kvalitet baseret på vores NOS kvalitetsvurdering.

Resultater af metaanalyse

Vi observerede konsekvente signifikante sammenhænge mellem TL og kræft samlet overlevelse og progression (fig 2 og 3). Den kombinerede risiko for kræft samlet overlevelse var 1,30 (95% CI: 1,06-1,59) for korte TL sammenlignet med langt TL. Men disse undersøgelser viste høj heterogenitet (

jeg

2

= 83,5%,

P

= 0,012). Kort TL var også forbundet med kræft progression risiko: skønnet pooled risiko var 1,44 (95% CI: 1,10-1,88), med betydelig heterogenitet (

jeg

2

= 75,4% ,

P

= 0,008). Men denne forening varierede på tværs af forskellige typer kræft (Fig 4). Short TL forudsagde dårlig samlet overlevelse og kræft progression i kronisk lymfatisk leukæmi, var 2,68 (95% CI de kombinerede RK: 1,70-4,23,

P

= 0,000,

jeg

2

= 52,9%) og 1,78 (95% CI: 1,25-2,54,

P

= 0,002,

jeg

2

= 61,9% ), henholdsvis. Korte telomerer blev også forbundet med øget kolorektal cancer dødelighed (RR = 2,54, 95% CI: 1,73-3,72,

P

= 0,000,

jeg

2

= 0,0%) og nedsat samlet overlevelse af kræft i spiserøret (RR = 0,61, 95% CI: 0,45 til 0,82,

P

= 0,001,

jeg

2

= 0,0%). Vi kunne ikke finde signifikante sammenhænge i andre kræftformer.

Resultater præsenteres for tilfældige effekter modeller.

sygdomsfri overlevelse, behandling overlevelse, progressionsfri overlevelse og relapse- fri overlevelse var involveret. Resultaterne er præsenteret for tilfældige effekter modeller.

Kun cancertyper omfattede mindst to undersøgelser præsenteres.

Meta-regression og undergruppeanalyser

Meta -regression og undergruppe analyser blev udført for at udforske den potentielle kilde til mellem-studie heterogene. Ingen undergruppe præsenteret i vores undersøgelse kunne perfekt forklare de heterogene resultater for samlet overlevelse kræft (tabel 2). når kræftformer blev grupperet i stedsspecifikke typer, viste dog resultaterne, at korte telomer var forbundet med øget dødsrisiko i blodkræft (RR = 2,68, 95% CI: 1,70-4,24,

P

= 0,000,

jeg

2

= 52,9%), men ikke andre kræft kategorier. Vi fandt også forholdet mellem TL og samlet kræft overlevelse var signifikant i studier med ældre forsøgspersoner (RR = 1,83, 95% CI: 1.24-2.68,

P

= 0,002,

jeg

2

= 70,1%), med fuld gensyn (RR = 1,60, 95% CI: 1,11-2,30,

P

= 0,011,

jeg

2

= 88,0%), med justering for alder (RR = 1,39, 95% CI: 1,09-1,78,

P

= 0,008,

jeg

2

= 76,6%), måling TL hjælp sydlige blot (RR = 2,34, 95% CI: 1,05-5,20,

P

= 0,038,

jeg

2

= 86,9%), ved hjælp af blodprøver (RR = 1,34, 95% CI: 1,05-1,70,

P

= 0,018,

jeg

2

= 85,9%), dividere TL i to grupper (RR = 1,30, 95% CI: 1.02-1.65,

P

= 0,035,

jeg

2

= 84,6%) eller fire grupper (RR = 1,88, 95% CI: 1,03-3,43,

P

= 0,040,

jeg

2

= 91,7%) og estimere risiko effekter af HRs (RR = 1,43, 95% CI: 1.10-1.86,

P

= 0,008,

jeg

2

= 84,9%). Som for kræft progression, kan stikprøvestørrelse forklare en del af heterogenitet, med

tau

2

håndfast reduceret fra 0,337 til 0,215 (

P

= 0,022) i en univariat meta-regressionsmodel. Derudover

tau

2

blev reduceret fra 0,337 til 0,265, når stratificeret efter risiko type, tyder på, at statistisk metode også kunne indføre heterogenitet (

P

= 0,050) . Derfor kun undersøgelser med større prøve størrelse eller rapportering HRs forblev signifikant efter lagdeling, med reserve- krav er 1,93 (95% CI: 1,58-2,36,

P

= 0,000,

jeg

2

= 38,7%) og 1,69 (95% CI: 1,36-2,11,

P

= 0,000,

jeg

2

= 60.1 %) (tabel 3). Desuden kort telomer forudsagde dårlige resultater i kræft progression i studier med ældre deltagere (RR = 1,86, 95% CI: 1.37-2.54,

P

= 0,000,

jeg

2

= 51,1%), med asiatiske eller amerikanske fag (for asiatisk: RR = 1,90, 95% CI: 1,44-2,51,

P

= 0,000,

jeg

2

= 37,6%, for American: RR = 2,07, 95% CI: 1,32-3,26,

P

= 0,002,

jeg

2

= 0,0%), med justering for alder (RR = 1,69, 95% CI: 1,38-2,08,

P

= 0,000,

jeg

2

= 20,1%), måling TL hjælp sydlige blot eller qPCR (for Southern blot: RR = 1,79, 95% CI: 1,04-3,10,

P

= 0,037,

jeg

2

= 67,8%, for qPCR: RR = 1,64, 95% CI: 1,30-2,07,

P

= 0,000,

jeg

2

= 52,4%), ved hjælp af blodprøver (RR = 2,01, 95% CI: 1,64-2,47,

P

= 0,000,

jeg

2

= 31,1%) og dichotomizing TL (RR = 1,56, 95% CI: 1,21-2,02,

P

= 0,001,

jeg

2

= 72,0%).

Følsomhedsanalyse og publikationsbias

Følsomhedsanalyse blev udført efterfølgende. Men at fjerne hver undersøgelse individuelt ændrede ikke forholdet mellem TL og kræft resultater væsentligt (S2 tabel). De samlede reservekrav for samlet overlevelse interval fra 1,24 (95% CI: 1,02-1,52) til 1,36 (95% CI: 1,12-1,65), og kræft progression fra 1,37 (95% CI: 1,05-1,81) til 1,57 (95% CI : 1,23-2,01), mens begge de relevante mellem-studie heterogene fortsat betydelig. En tragt plot blev trukket for syvogtyve undersøgelser, som fokuserede på den samlede overlevelse kræft, og resultaterne viste ingen tydelig asymmetri (Fig 5). På grundlag af Egger regression test og Begg test, var der ingen tegn på offentliggørelse skævhed blandt disse undersøgelser (

P

= 0,431 for Egger test,

P

= 0,144 for Begg test).

diskussion

De nuværende metaanalyser af treogtredive uafhængige artikler, der involverer op til 11429 kræftpatienter for samlet overlevelse og 4293 kræftpatienter for sygdomsprogression, identificerede væsentlige inverse foreninger mellem TL og cancer overlevelse resultater. TL var en uafhængig forudsiger af prognosen hos kronisk lymfatisk leukæmi, men ikke i andre kræftformer. Denne forening viste sig at være mere indlysende i ældre befolkningsgrupper, selv om det var stadig signifikant, når der korrigeres for alder. Sammenlignet med andre metoder (qPCR og fisk), anvendelse af Southern blot resulterede i en mere robust forening. Det syntes også, at TL i blodceller var en bedre kræft overlevelse prædiktor end TL i tumorvæv celler. Desuden store stikprøvestørrelser og passende statistiske metoder garanteret en signifikant sammenhæng.

Telomerer spiller en central rolle i opretholdelsen af ​​cellulær ældning og homeostase. I løbet af de seneste årtier, har et stigende antal undersøgelser observeret telomer dysfunktion i kræft initiering og udvikling. Telomerase syntes at være undertrykt i humane normale somatiske celler, men reaktiveret i kræftceller [50, 51]. Forhøjet telomerase mRNA ekspression og telomerase-aktivitet hos kræftpatienter både forudså en dårlig prognose [52, 53]. I de sidste par år har flere enkelt nukleotid polymorfier (SNP) i telomer relateret vigtige gener blevet identificeret som forbundet med kræft modtagelighed [54-59] og kræft overlevelse [60]. Desuden Codd et al. viste, at SNP’er, der er involveret i telomer biologi var forbundet med ikke kun betyde leukocyt TL men også med risiko for flere kræftformer og aldring-associerede sygdomme [61]. En hypotese var, at overdreven telomer afkortning og alvorlig telomer hætten tages kunne udløse DNA skader svar på kromosom ender, som derefter blev anerkendt som dobbelt-strenget pauser. Uanset om dysfunktionelle telomerer førte til kræft eller ikke vil afhænge af integriteten af ​​DNA skader svar [62]. På den anden side, var kritisk telomer afkortning formodes at udgøre en drivkraft for cellulær transformation ved at forårsage genom ustabilitet og dermed bidrage til tumorigenese [63]. Som en integreret indikator af endogene og miljømæssige skader, blev TL omvendt forbundet med kræft modtagelighed baseret på relevante undersøgelser og systematiske anmeldelser. Vores meta-analyse antydede, at TL kunne tjene som et nyttigt kræft prognostisk biomarkør og et potentielt terapeutisk mål for kræftbehandling. Men brug de underliggende mekanismer, som skal afklares.

tumorigenese og progression er komplicerede processer, der er berørt af forskellige genetiske og miljømæssige faktorer [64-67]. Selv om den nuværende undersøgelse viste en signifikant sammenhæng mellem korte TL og dårlig kræft prognose, vi stadig nødt til at drage konklusioner med forsigtighed baseret på lagdeling resultater. Korte TL kan prædisponere til en række af cancere, men i modsætning til den fælles mønster, var længere telomerer forbundet med øget risiko for visse kræftformer, såsom melanom [68, 69] og bløddelssarkom [70]. Ligeledes fandt vi korte telomerer forudsagde dårlig prognose i kronisk lymfatisk leukæmi og kolorektal cancer, men reducerede dødsrisiko i spiserøret kræft. Iboende biologiske heterogeniteter i forskellige kræftformer kan være en plausibel forklaring. Distinct biologiske veje kan påvirkes ganske forskelligt af TL, hvilket resulterer i forskellige effekter på overlevelsen af ​​forskellige cancere. Imidlertid er antallet af undersøgelser omfattet for hver cancertype var langt fra tilstrækkelig. For at opnå pålidelige resultater, er mere relevante studier berettiget. Alder er langt den overvejende indikator for individuel TL, forklarer en anslået 17,5% af den inter-individuelle variation i leukocyt TL [71]. Det er værd at overveje, at TL var signifikant relateret til kræft prognose i undersøgelser, der korrigeret for alder, mens blev detekteret nogen signifikant bevis i studier uden justering alder. Tilsyneladende ikke kun alder, men også mange andre faktorer bidrog i fællesskab til kræft udvikling og progression. Vi observerede, at hvis en undersøgelse justeret for alder, det normalt justeret for andre confoundere på samme tid, såsom køn, rygning, stadium, histologi og genekspression. De andre undersøgelser foretaget nogen justeringer. Derfor vi mistanke om, at i studier uden justering alder, andre væsentlige kan gribe skævhed den sande forening konfoundere. I vores metaanalyser, forudsagde kort TL frygtelige kræft prognosen hos patienter med ældre gennemsnitsalder. Men dette forhold forsvandt i yngre patienter. Senest Jeon et al. rapporterede et lignende resultat: kortere TL var forbundet med en markant dårlig samlet overlevelse og sygdomsfri overlevelse i kræftpatienter mere end 63 år, men ikke i yngre patienter [36]. Desuden Cawthon et al. fundet telomer afkortning i blod bidrog til dødelighed hos personer i alderen 60 år eller ældre [72]. Vi spekuleret på, at alderen patienter var sårbare, og derfor kan være mere følsomme over for skrøbelige telomerer end yngre patienter. Alligevel modsatte og ubestemte resultater også eksistere [25, 33]. I asiatiske og amerikanske personer var signifikante sammenhænge fundet for kræft progression, men ikke for samlet overlevelse kræft, mens TL hverken var forbundet med den samlede overlevelse eller med kræft progression i europæere. På grund af den høje heterogenitet inden studier af europæiske emner, er det svært at drage den negative konklusion. Desuden kan etnicitet variere fra person til person, selv om de kom fra samme land. Men vi kunne ikke undersøge dette forhold, fordi der ikke var tilstrækkelig information.

Andre faktorer, herunder studiedesign, eksperimenterende tilgang og analysestrategi kan også påvirke påvisning af forholdet mellem TL og kræft. Sammenlignet med qPCR, Southern blot tillagt en beskedent stærkere effekt for både samlet overlevelse kræft og progression. I modsætning til direkte måling såsom ved Southern blot, qPCR evaluere TL anvendelse af et forhold af telomer /enkelt kopi-gen (T /S) [73]. Denne indirekte metode kan ikke generere absolutte værdier for TL, og dermed kan indføre målefejl og partiskhed reelle virkninger. TL i blodceller viste et stærkere forhold til alder sammenlignet med TL i andre væv, enten hos raske populationer eller hos kræftpatienter [72, 74]. Vores resultater var i overensstemmelse med dette og foreslog, at leukocyt TL kan være en fortrinsret indikator for aldersrelaterede sygdomme og sygdom overlevelse. Dette var spændende, fordi blodet er en bekvem væv til at indsamle og giver høj kvalitet DNA, som er mere velegnet til TL assays end fra andre tumor- eller ikke-tumorvæv. I de fleste af de inkluderede undersøgelser blev telomerer inddelt i to grupper: en lang telomer gruppe og en kort telomer gruppe. Selvom klassificeringskriterierne kan være anderledes (fx median på TL, cut-point fra ROC kurve eller empirisk værdi), viste vores resultater, at dichotomizing TL var tilstrækkelig til at finde en signifikant sammenhæng. Men foreningen var ikke-signifikant i undersøgelser, som delte telomerer i tre grupper. Da kun to studier var i denne undergruppe, vi synes der er brug for flere undersøgelser. Desuden studier med større stikprøvestørrelser og anslå risiko effekter ved hjælp af HRs forklarede del af heterogenitet blandt undersøgelser for kræft progression og fælles konsekvente signifikante sammenhænge for total overlevelse kræft og progression, hvilket indikerer, at der er behov for at opdage den sande foreninger veldesignede store kohortestudier .

så vidt vi ved, er dette den første meta-analyse diskutere sammenhængen mellem TL og kræft overlevelse. De inkluderede artikler var alle prospektive studier, og optegnelser TL og resultater sygdom blev anset troværdig. Vores resultater syntes stabil og pålidelig efter udførelse følsomhedsanalyser og teste publikationsbias. Trods sine styrker, bør nogle begrænsninger anerkendes. For det første, vi ikke kunne finde en endelig kilder til heterogenitet i undersøgelserne for kræft samlet overlevelse. Mislyde eksisterede i resultaterne af adskillige undergrupper efter stratificering, for eksempel blev TL signifikant associeret med cancer samlet overlevelse i studier med ældre gennemsnitsalder, men ikke i yngre patienter. Dog kan disse uoverensstemmelser ikke være årsag til den heterogenitet, da der var høj heterogenitet blandt de studier i hver undergruppe. Selv om vi har identificeret en delvis kilde til heterogenitet for kræft progression, kunne vi ikke undersøge yderligere som følge af begrænsede oplysninger. For det andet blev TLs målt på et enkelt tidspunkt i vores inkluderede studier. En række langsgående TL optegnelser kunne bidrage til karakterisering af den dynamiske variation af denne forening. Endelig blev kræft overlevelse bestemmes af mange faktorer, herunder kræft stadium, patologisk mønster, og kritisk sygdom terapi. Kun diskuterer alder i vores lagdeling analyser kunne anses for utilstrækkelig. undersøgelser Flere stor skala er forpligtet til yderligere at udforske foreningen og afdække den underliggende biologiske mekanisme.

Som konklusion, vores meta-analyser fremlagt beviser for en omvendt sammenhæng mellem TL og risiko for kræft overlevelse, især for kronisk lymfatisk leukæmi . Foreningen foreslog, at leukocyt TL kunne være en prædiktiv biomarkør for kræft prognosen i gamle mennesker. Men har brug for, vores resultater at blive opdateret og bekræftet i fremtiden, og yderligere undersøgelser er nødvendige for at yderligere at karakterisere arten af ​​denne forening under forskellige omstændigheder.

Støtte Information

S1 fil. PRISMA checkliste:. Foretrukne Reporting Produkter til systematiske reviews og meta-analyser

doi: 10,1371 /journal.pone.0133174.s001

(DOC)

S1 Table. Justerede konfoundere for hver undersøgelse

doi:. 10,1371 /journal.pone.0133174.s002

(DOCX)

S2 Table. Resultater af følsomhedsanalyse

doi:. 10,1371 /journal.pone.0133174.s003

(DOCX)