PLoS ONE: IL1 Receptor Antagonist Gene IL1-RN Variabel Antal Tandem gentager Polymorfi og Cancer Risk: en litteraturgennemgang og Meta-Analysis

Abstrakt

IL1 receptor antagonist (IL1RA) og IL1beta (IL1β), medlemmer af pro-inflammatoriske cytokin interleukin-1 (IL1) familie, spiller en potentiel rolle mod infektioner og i patogenesen af ​​cancere. Det variabelt antal tandem repeats (VNTR) polymorfi i den anden intron af IL1 receptorantagonist gen (

IL1-RN

) og en polymorfi i exon 5 i

IL1B Hotel (

IL1B

+ 3954C T, rs1143634) er blevet foreslået i disposition til kræftrisiko. Men undersøgelser har vist inkonsistente resultater. For at validere enhver sammenslutning, blev en meta-analyse udført med 14,854 tilfælde og 19.337 kontroller fra 71 publicerede case-kontrol studier for

IL1-RN

VNTR- og 33 støtteberettigede undersøgelser indeholdt 7,847 tilfælde og 8917 kontroller for

IL1B

3954. Odds ratio (OR) med 95% konfidensintervaller (CIS) blev beregnet ud fra sammenligninger for at vurdere styrken af ​​foreningen. Der var signifikant sammenhæng mellem den

IL1-RN

VNTR polymorfi og risikoen for kræft for en generel sammenligning. Desuden afslørede kræft typen lagdeling analyse, at der var signifikant øget risiko for mavekræft, blærekræft og andre kræft grupper. Infektion status analyse viste, at

H. pylori

eller HBV /HCV-infektion og

IL1-RN

VNTR genotyper var uafhængige faktorer for udvikling af mavesår eller hepatocellulære kræftformer. Desuden blev der observeret et grænsetilfælde signifikant sammenhæng mellem

IL1B

3954 polymorfi og den øgede risiko for kræft. Selv om nogle beskedne skævhed ikke kunne fjernes, denne meta-analyse foreslog, at

IL1-RN

VNTR polymorfier kan bidrage til genetisk modtagelighed for mavekræft. Flere undersøgelser er nødvendige for yderligere at vurdere den rolle,

IL1B

3954 polymorfi i ætiologien af ​​kræft

Henvisning:. Zhang Y, Liu C, Peng H, Zhang J, Feng Q ( 2012) IL1 Receptor Antagonist Gene

IL1-RN

Variabel Antal Tandem gentager Polymorfi og Cancer Risk: en litteraturgennemgang og meta-analyse. PLoS ONE 7 (9): e46017. doi: 10,1371 /journal.pone.0046017

Redaktør: Masaru Katoh, National Cancer Center, Japan

Modtaget: 3. april 2012; Accepteret: August 27, 2012; Udgivet: 25 september, 2012 |

Copyright: © Zhang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse blev finansieret af tilskud fra Social Development Technology Projekter af Kunshan City, Kina (KS1145, KS1248, KS1259). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

interleukiner (ILS) er pro-inflammatoriske cytokiner produceret af monocytter, makrofager og epitelceller. Interleukin-1 (IL1) familien består af cytokiner IL1alpha (IL1α), IL1beta (IL1β) og en specifik receptor antagonist (IL1RA) [1]. De gener, der koder denne familie er kortlagt på kromosom 2q14 [2] og omfatter tre relaterede gener,

IL1A

,

IL1B

IL1-RN

, der koder for IL1α, IL1β og IL1RA hhv.

IL1B

kan spille en væsentlig rolle i den kræftfremkaldende proces. Adskillige

IL1B

gen enkelt nucleotid polymorfismer er blevet beskrevet at være associeret med kræft til dato [3]. Tidligere har vi rapporteret polymorfi i promotoren for

IL1B Hotel (

IL-1B

-31T C, rs1143627) var en lav-penetrans beskyttende faktor for udviklingen af ​​kræft [4] . Desuden en polymorfi i exon 5 i

IL1B Hotel (

IL1B

+ 3954C T, rs1143634) har vist sig at påvirke

IL1B

genekspression [5], og til være forbundet med forekomsten af ​​cancere [6], [7]. IL1RA kompetitivt binder til IL1 receptorer med IL1α og IL1β. Naturligt forekommende anti-inflammatorisk IL1RA er en 16 til 18 kD-protein, der konkurrerer med binding af IL1 til dets receptor. I den anden intron af

IL1-RN

gen eksisterer der et variabelt antal tandemgentagelser (VNTR) med en 86 basepar nukleotidsekvens som dens gentagende element. Denne region indeholder tre potentielle proteinbindingssteder: et interferon α lyddæmper A, et interferon β lyddæmper B og en akut fase-respons-element, og kan således være af funktionel relevans [8]. Det er blevet rapporteret, at disse tre bindingssteder påvirke styringen af ​​celleproliferation-aktivitet, hvilket resulterer i potentiel regulering af IL1RA produktion [5], [8]. El-Omar et al. [9] først rapporteret positiv sammenhæng mellem mavekræft risiko og disse VNTR polymorfier i

IL1-RN

. En anden undersøgelse viste, at

IL1-RN

VNTR genotyper var stærkt korreleret med cellulære funktion. IL-1RN alleler blev kodet som tidligere beskrevet: allel 1, fire gentagelser; allel 2, to gentagelser; allel 3, fem gentagelser; allel 4, tre gentagelser og allel 5, seks gentagelser.

IL-1RN

alleler blev yderligere opdelt i to kategorier: lang genotype (L: herunder alleler 1, 3, 4, og 5) og korte genotype (2: kun allel 2). De genotyper blev klassificeret som LL, 2L, og 22 [10].

Et stort antal af genetiske modtagelighed undersøgelser er blevet gennemført for at undersøge sammenhængen mellem den

IL1B

3954 og

IL1-RN

polymorfi og kræft i forskellige væv oprindelse, men inkonsistente resultater er opnået. Disse inkonsistente resultater kan være forårsaget af en række faktorer såsom heterogenitet ved kræft undertype, begrænset stikprøvestørrelse, og gen-miljø interaktioner. For yderligere at vurdere og validere sammenslutning af

IL1B

3954 og

er et presserende behov IL1-RN

VNTR polymorfi med kræftrisiko, en omfattende gennemgang og analyse af offentliggjorte data fra forskellige studiegrupper. I denne undersøgelse har vi udførligt revideret litteratur og udførte en meta-analyse baseret på alle støtteberettigede case-kontrol offentliggjorte data til at vurdere sammenhængen mellem den

IL1B

3954 og

IL1-RN

VNTR- polymorfi og kræft modtagelighed.

Materialer og metoder

Identifikation af støtteberettigede Studies

Vi søgte de PubMed og Embase databaser for alle relevante rapporter (opdateret til 23 maj 2012) ved hjælp nøgleordene “interleukin-1-receptorantagonist ‘,’ IL1 ‘,’ polymorfi” eller “kræft”. Søgningen blev begrænset til engelsksprogede aviser og humane omfattet undersøgelser. Desuden blev studier identificeret ved en manuel søgning af reference- lister over anmeldelser og hentede undersøgelser. Når mere end en af ​​de samme eller overlappende populationer ved forskellige undersøgere eller overlappende data af samme forfattere fundet, blev kun det seneste eller fuldstændig undersøgelse anvendes til dette meta-analyse. Undersøgelser, uanset stikprøve størrelse, blev inkluderet, hvis de opfyldte følgende kriterier: (i) undersøgelsen var af

IL1B

3954 og

IL1-RN

VNTR polymorfi og kræftrisiko, ( ii) det var en case-kontrol designet studie og (iii) det indeholdt tilgængelige genotypefrekvenser (figur S1).

data Extraction

To personer (Ying Zhang og Changming Liu) udvindes alle data selvstændigt opfylder udvælgelseskriterierne. For hver undersøgelse blev følgende karakteristika udvundet: den første forfatterens efternavn, udgivelsesår, oprindelsesland, etnicitet, matchende antal genotypede sager og kontroller, kilden til kontrolgrupperne (befolkningsbaserede eller hospitals-baserede kontroller), genotypning metoder og cancer type. Forskellige etniske nedkørsler blev kategoriseret som kaukasisk, asiatiske eller blandet, som omfattede mere end en etnisk afstamning. En undersøgelse omfattede information til genotyper af LL /2L og 22, uden data for LL og 2L genotyper, så vi var kun i stand til at beregne OR til sammenligning mellem allelerne 2 og L [11]. Desuden blev infektionen status af sager og kontroller på de tilmeldte undersøgelser også udvindes til

IL1-RN

VNTR undergruppe analyse.

Statistisk analyse

IL1B

3954 og

IL1-RN

VNTR polymorfier blev testet for foreninger med kræft modtagelighed baseret på forskellige genetiske modeller. Metaanalysen undersøgte den samlede sammenslutning af

IL1B

3954 og

IL1-RN

VNTR polymorfi med risikoen for kræft målt ved odds ratio (OR) med 95% konfidensintervaller (CIS ). At kontrast vildtype homozygot (

IL1B

+ 3954-CC eller

IL1-RN

-L /L), vi først estimeret risikoen for

IL1B

+ 3954 -CT, -tT og

IL1-RN

-2 /l, -2/2 genotyper på kræft, så evaluerede risikoen for kræft i en dominerende model (

IL1B

3954: T /T + C /T versus CC

IL1-RN

: 2/2 + 2 /l mod L /L). Desuden blev recessive model foreninger også estimeret (

IL1B

3954: T /T versus C /C + C /T;

IL1-RN

: 2/2 versus L /L + 2 /l). Stratificerede analyser blev også udført af etnicitet (asiatisk, kaukasiske og Mix), kræft typer (hvis kun én kræft typen indeholdt færre end tre individuelle studier blev kombineret til de “andre kræftformer ‘gruppe) i øvrigt blev undergruppe analyse foretaget af infektion status for

IL1-RN

VNTR polymorfi

den statistiske signifikans af den poolede OR blev bestemt med Z-test, en P-værdi på. 0,05 blev betragtet som signifikant. Den heterogenitet mellem studier blev evalueret af chi-square baserede Q statistisk test [12], blev heterogenitet betragtet som signifikant for P 0,05. En fast-effekt model ved hjælp af Mantel-Haenszel-metoden og en random-effects model ved hjælp af DerSimonian og Laird metode blev brugt til at samle resultaterne [13]. Den tilfældige effekter model blev brugt, når der var heterogenitet i resultaterne af undersøgelserne; ellers blev den faste effekt anvendte model. Følsomhed analyser blev udført for at vurdere stabiliteten af ​​resultaterne, nemlig en enkelt undersøgelse i meta-analyse blev slettet hver gang for at afspejle påvirkningen af ​​de enkelte datasæt til den poolede OR. For at teste for offentliggørelse bias, Tragt plots og Egger s lineær regression test blev anvendt [14].

Alle statistiske test for denne meta-analyse blev udført med STATA version 10.0 (Stata Corporation College Station, TX), og SAS (version 9.1, SAS Institute, Cary, NC).

Resultater

Karakteristik af Studies

for

IL1-RN

VNTR polymorfi, i alt af 71 støtteberettigede studier mødte forudindstillede inklusionskriterierne, hvor 14,854 tilfælde og 19.337 kontroller blev medtaget for den samlede analyse (tabel S1). Alle undersøgelser var case-control undersøgelser, herunder 37 undersøgelser af mavekræft, 6 på hepatocellulær cancer, 4 om livmoderhalskræft, 4 om brystkræft, 4 på lungekræft, og 16 på dem, kategoriseret i andre kræftformer. Der var 40 studier af asiatiske efterkommere, 29 kaukasiske efterkommere og to med blandet etnicitet [15], [16]. Kræft blev diagnosticeret histologisk eller patologisk i de fleste undersøgelser. For at analysere VNTR i den anden intron af

IL1-RN

, polymerasekædereaktion (PCR) blev udført i de fleste undersøgelser, blev direkte sekventering anvendes af to undersøgelser [17], [18], og den denaturerende høj væskechromatografi (DHPLC) blev påført i en undersøgelse [19]. Desuden er de fleste af kontrollerne var køns- og alder-matchede til case, hvoraf 49 blev befolkning baseret og 22 blev hospital baseret på. Desuden 20 studier undersøgt samspillet mellem polymorfi og

Helicobacter pylori

(

H. Pylori

), hepatitis B virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) infektion status.

for

IL1B

3954 polymorfi, 33 støtteberettigede undersøgelser indeholdt 7,847 tilfælde og 8,917 kontroller blev tilmeldt den poolede risikoanalysen (tabel S2). Blandt de 33 studier, 14 studier diskuteret risikoen for mavekræft, 3 studier diskuteret risikoen for oral cancer, 3 studier fokuserede risikoen for lungekræft, og 13 undersøgelser kategoriseret i andre kræft. Der var 14 studier af asiatiske efterkommere, 18 studier af kaukasiske efterkommere, og en undersøgelse med blandet etnicitet.

Kvantitativ Synthesis

For

IL1-RN

VNTR polymorfi, en betydelig forskel på

IL1-RN

-2 allel frekvenser på tværs af forskellige etniske grupper blev observeret. Hyppigheden af ​​to allel var 11.14% (95% CI: 8,25-14,04) blandt asiatiske kontrol, hvilket var væsentligt lavere end i kaukasiske kontroller (26,05%; 95% CI: 23,41-28,69,

P

0,001), anden cancer gruppe ( 2 versus L: OR = 1,54, 95% CI: 1,12-2,13,

P

heterogenitet = 0,000). I genotypeanalyse blev signifikante sammenhænge findes i gastrisk cancer (2L versus LL: OR = 1,22, 95% CI: 1,05-1,41,

P

heterogenitet 0,001; 2L + 22 versus LL: OR = 1,25, 95% CI: 1,09-1,43,

P

heterogenitet 0,001), anden cancer gruppe (2L versus LL: OR = 1,31, 95% CI: 1,00-1,72,

P

heterogenitet = 0,000; 2L + 22 versus LL: OR = 1,54, 95% CI: 1,12-2,11,

P

heterogenitet = 0,000). I modsætning til den øgede risiko for

IL1-RN

polymorfi for kræft, blev også observeret en nedsat risiko for brystkræft (2L versus LL: OR = 0,74, 95% CI: 0,58 til 0,93,

P

heterogenitet = 0,844; 2L + 22 versus LL: OR = 0,78, 95% CI: 0,62-0,97,

P

heterogenitet = 0,632). Signifikant øget risiko blev også observeret i den etniske undergruppe analyse. For asiatisk etnicitet, var der en signifikant sammenhæng i sammenligningen af ​​2L versus LL (OR = 1,20, 95% CI: 1,01-1,42,

P

heterogenitet 0,001), 22 + 2L versus LL ( OR = 1,25, 95% CI: 1,03-1,52,

P

heterogenitet 0,001) og allel 2 versus L (OR = 1,21, 95% CI: 1,00-1,47, Z = 1,96,

P

= 0,05,

P

heterogenitet 0,001). En signifikant association blev også observeret i sammenligningen af ​​22 + 2L versus LL (OR = 1,21, 95% CI: 1,07-1,36,

P

heterogenitet 0,001) og 2 versus L (OR = 1,22 , 95% CI: 1,07-1,40,

P

heterogenitet 0,001) i kaukasisk etnicitet. Desuden afslørede to studier med blandede etnicitet data øget risiko ved brug af sammenligninger af 2L versus LL og 22 + 2L versus LL (2L versus LL: OR = 1,65, 95% CI: 1.17-2.33,

P

heterogenitet = 0,096; 22 + 2L versus LL: OR = 1,57, 95% CI: 1,13-2,19,

P

heterogenitet = 0,110). Undergruppe analyse bestemmes af kilden til kontrol afslørede en signifikant sammenhæng mellem den

IL1-RN

VNTR polymorfi og kræftrisiko, med undtagelse af hospitalet baserede kontroller til sammenligning af 22 versus LL (2L versus LL: OR = 1,17, 95% CI: 1,04-1,32,

P

heterogenitet = 0,000; 22 + 2L versus LL: OR = 1,21, 95% CI: 1,07-1,36,

P

heterogenitet = 0,000; LL + 2L versus 22: OR = 1,36, 95% CI: 1,01-1,84,

P

heterogenitet = 0,000) og befolkningens baserede styringer til sammenligningen LL + 2L versus 22 (22 versus LL: OR = 1,45, 95% CI: 1,06-1,41,

P

heterogenitet = 0,000; 2L versus LL: OR = 1,19, 95% CI: 1,04-1,37,

P

heterogenitet = 0,097; 22 + 2L versus LL: OR = 1,30, 95% CI: 1,12-1,51,

P

heterogenitet = 0,000) opsummeret i tabel 1.

Star eller prik betegner outliers. Hyppigheden af ​​de 2 allelen (Y-aksen) i asiatiske kontroller var lavere end i kaukasiske kontroller (P = 0,000).

For

IL1B

3954 polymorfi, borderline væsentlige risikoområder foreninger blev observeret i den samlede analyse til sammenligning af TT versus CC (OR = 1,17, 95% CI: 1,00-1,37, Z = 1,94,

P

= 0,053,

P

heterogenitet = 0,155), TT + CT versus CC (OR = 1,15, 95% CI: 1,00-1,34, Z = 1,97,

P

= 0,049,

P

heterogenitet = 0,000) og TT versus CT + CC (OR = 1,16, 95% CI: 1,00-1,35, Z = 1,99,

P

= 0,049,

P

heterogenitet = 0,488) Desuden undergruppe analyse afslørede Tilsvarende foreninger i befolkningen baseret studier (TT versus CC: OR = 1,22, 95% CI: 1,00-1,49, Z = 1,95,

P

= 0,051,

P

heterogenitet = 0,885; TT + CT versus CC: OR: 1,21; 95% CI: 1,00-1,47, Z = 1,91,

P

= 0,056,

P

heterogenitet = 0,000). Kræft typen undergruppe analyse viste signifikant sammenhæng for kræft i mundhulen (CT versus CC: OR = 0,65, 95% CI: 0,45 til 0,94; T /T + C /T versus CC: OR = 0,69, 95% CI: 0,49-0,98,

P

= 0,049), derimod var signifikant association observeret i andre kræftformer undergruppe (TT versus CC: OR = 1,51, 95% CI: 1,11-2,04; TT versus CT + CC: OR = 1,3, 95 % CI: 1,06-1,75) sammenfattet i tabel 2.

IL1-RN VNTR Polymorfi og H. pylori, HBV /HCV infektion status

genotype fordeling af

IL1-RN

VNTR genotype blandt tilfælde og infektion-matchede kontroller var til rådighed i tyve undersøgelser, der undersøgte mavekræft inficeret af

H. pylori

og hepatocellulær cancer smittet med hepatitis B eller hepatitis C-virus. Bærere af 2 allelen havde højere kræftrisiko end dem med

IL1-RN-

L allelen blandt gastriske undersøgelser kræft, og undergruppe analyseresultater afslørede, at L-allelen er risiko for mavecancer uafhængig af

H.pylori

infektion. Men der var ingen sammenhæng mellem det

IL1-RN

VNTR polymorfi og kræftrisiko i hepatocellulære undersøgelser kræft som illustreret i tabel 3.

Test af heterogenitet

For

IL1-RN

VNTR- og

IL1B

3954 polymorfi, var der betydelig heterogenitet på tværs af studierne. Til dette blev kilden til heterogenitet udforsket for heterozygote sammenligning (CT versus CC) ved kræft type, etnicitet og kilde til kontrol. Kræft type (χ2 = 8,9, df = 3,

P

= 0,031), etnicitet (χ2 = 13,87, df = 2, P = 0,01) og kilden til kontroller (χ2 = 10,25, df = 2,

P =

0,006) bidrog til heterogenitet. I tilsvarende, for

IL1-RN

VNTR polymorfi, Cancer type (χ2 = 52,17, df = 6,

P

= 0,000), men ikke etnicitet (χ2 = 5,63, df = 2,

P

= 0,060) eller kilde kontrol (χ2 = 0,42, df = 1,

P

= 0,518) bidraget væsentligt til, at heterogenitet.

Følsomhedsanalyse viste, at ti [ ,,,0],20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29] og fire [30], [31], [32 ], [33] uafhængige undersøgelser var den vigtigste årsag til heterogenitet for

IL1-RN

VNTR- og

IL1B

3954, hhv. Den heterogenitet blev nedsat, når disse undersøgelser blev fjernet (

IL1-RN

VNTR- 2L versus LL:

P

heterogenitet = 0,065,

jeg

2 = 22,6%;

IL1B

3954 CT versus LL:.

P

heterogenitet = 0,097,

jeg

2 = 26,4%)

offentliggørelse Bias

Begg s tragt plot og Egger test blev udført for at vurdere publikationsbias af de foreliggende litteratur. Formen af ​​tragten parceller afslørede ikke nogen beviser for indlysende asymmetri i alle sammenligning modeller. Derefter blev den Egger test bruges til at give statistisk dokumentation for tragt plot symmetri. Resultaterne stadig ikke vise tegn på offentliggørelse bias (

IL1-RN

VNTR:

t

= 1,84,

P

= 0,071 for 2L versus LL, figur 2;

IL1B

3954:.

t

= 0,82,

P

= 0,420 for CT versus CC, figur 3)

hver cirkel betegner en uafhængig undersøgelse for den angivne forening. Log [OR], naturlige logaritme OR. Vandret linje står for gennemsnitlig effekt størrelse.

CT versus CC. Hver cirkel betegner en uafhængig undersøgelse for den angivne forening. Log [OR], naturlige logaritme OR. Vandret linje står for gennemsnitlig effekt størrelse.

Diskussion

I denne meta-analyse VNTR polymorfi i intron 2 af

IL1-RN

var forbundet med øget risiko for at udvikle kræft i interesse. Resultater fra stratificerede analyser fra kræft, som er angivet, at 2L genotypen var forbundet med øget risiko for mavekræft, og med øget kræft i asiatiske befolkninger. Infektion status analyse viste, at 2-allelen var en risiko allel for mavekræft uafhængig af

H. pylori

status, men ikke hepatocellulær cancer med HBV eller HCV-infektion. For

IL1B

3954 polymorfi borderline signifikant sammenhæng risiko blev observeret for kræftrisiko.

I den foreliggende undersøgelse, angives denne metaanalyse en signifikant association af

IL1-RN

VNTR polymorfi med mavekræft, men ikke med brystkræft, hepatocellulære kræftformer, livmoderhalskræft eller lungekræft. Vores resultater foreslog, at

IL1-RN

VNTR polymorfi kan spille forskellige roller i patogenesen af ​​forskellige typer kræft. Vores resultater understøttes af beviser på, at immunreaktionen er væsentlig for gastrisk cancerudvikling. Det er blevet vist 86 bp VNTR-polymorfi af

IL1-RN

har potentielle roller i regulering af immunresponset.

IL1-RN

-2 allel havde en høj cirkulerende IL1RA niveau og en endnu mere ophøjet IL1β niveau [34]. Binding af IL1RA til IL1 receptor inhiberede IL1-medieret signalering, hvilket resulterer i en styrket og forlænget inflammatorisk respons [35]. Desuden El-Omar et al. fandt, at gastrisk cancer risiko genotyper

IL1-RN

-2/2 blev forbundet med nedsat syre-sekretion kapacitet [5]. Xue et al. rapporterede

IL1-RN

-2 allel var forbundet med en øget risiko for udvikling af gastrisk karcinom og endnu mere markant med noncardia gastrisk karcinom eller med tarm-typen gastrisk karcinom [36], angives

IL1-RN

VNTR polymorfi forbundet med forskellige kræftrisiko i henhold til de undertyper af mavekræft og histologiske typer. Endvidere Wang et al. [37] har også afsløret, at

IL1-RN

-2 allel var forbundet med en øget risiko for mavekræft blandt kaukasiere. Interessant nok i canceren subtype analyse, observerede vi, at transporten af ​​de 2 allel viste sig at virke som en beskyttende faktor for risikoen for brystkræft (tabel 1). Vores resultater var ikke i overensstemmelse med nogle tidligere rapporter, der er angivet i inflammatorisk reaktion er måske ikke den vigtigste faktor for patologi af brystkræft [38], [39], [40]. Imidlertid har andre undersøgelser antydet inflammatorisk reaktion var tæt relateret til brystkræft. Det er blevet vist, at IL1β kan kombinere med estrogenreceptoren-alfa, hvilket resulterer i en forbedring af transkriptionel aktivering i brystcancerceller [41]. Det er desuden blevet betragtet, at høje niveauer af IL1β i perifert blod er kendt for at forøge niveauet af leptin [42], som korrelerer med total kropsfedt og stimulerer væksten af ​​brystepiteliet [43], [44], [45] .

Det er almindeligt kendt, at

H. pylori

spiller vigtige roller i patologien af ​​gastrisk cancer [46]. Tilsvarende HCV og HBV er involveret i patologien af ​​hepatocellulær cancer [47]. Det er vigtigt at udføre GxE analyse for at evaluere

IL1-RN

VNTR polymorfi effekter til mavekræft og hepatocellulær cancer. Vores resultater viste, at der ikke var nogen interaktioner mellem

IL1-RN

VNTR polymorfi og

H. pylori

infektion i gastrisk kræft, hvilket tyder på, at risikoen for at udvikle gastrisk karcinom tillagt ved

H.pylori

IL1-RN

VNTR genotyper kan være uafhængig. Dette kan skyldes forskellige sygdomsfremkaldende mekanismer underliggende

H. pylori

-negativ mavekræft i modsætning til

H. pylori

-positiv mavekræft [48]. De tilsvarende resultater blev også rapporteret af Wang et al. [37].

IL1β er velkendt for at være et pro-i inflammatorisk faktor og mediere flere immunresponser hos HCV-infektion [49]. Flere uafhængige undersøgelser fremlagt dokumentation for sammenhænge mellem kronisk hepatocellulær cancer og kronisk HCV eller HBV-infektion [50]. Men vores resultater fra HBV /HCV-infektion matchede undersøgelser, som har vist negative samspil mellem

IL1-RN

VNTR polymorfi og HBV /HCV-infektion i disposition til hepatocellulære kræftformer. Flere undersøgelser er nødvendige for yderligere at vurdere den rolle, denne polymorfi i virusinficerede hepatocellulære kræftformer.

IL1B

3954 polymorfi er en kodning synonym variant ligger i exon 5 i

IL1B

. Overgangen fra cytosin til thymin ændrer ikke aminosyre kodning, men kan føre til inaktivering af den oprindelige splejsningsdonorstedet. De alternativ splejsning resulterer i en præmatur stopkodon eller exon skipping og frembringer et trunkeret protein, som sandsynligvis vil være hurtigt nedbrudte eller funktionelt inaktive [51].

IL1B

3954 polymorfi er blevet rapporteret til at påvirke produktionen af ​​IL-1β protein [5], [51]. Meta-analyseresultater afsløret

IL1B

3954 havde et grænsetilfælde signifikant sammenhæng med øget kræftrisiko. De samlede resultater blev påvirket af de enkelte studier, derfor flere undersøgelser bør kumuleres for at vurdere den rolle, som

IL1B

3954 polymorfi i ætiologien af ​​kræft.

Selvom metaanalyser er robuste vores undersøgelse har stadig nogle begrænsninger. Første, de fleste af de udvalgte undersøgelser fokuseret på mavekræft. Den relativt lille stikprøve af undersøgelser i andre lagdelte grupper kan føre til reduceret statistisk styrke. For det andet, selv om alle berettigede undersøgelser blev opsummeret, den samlede stikprøvestørrelse måske ikke har været nok til at gøre en overbevisende konklusion. Når stratificeret analyse af tumortype, etnicitet eller infektion status blev udført, antallet af hver undergruppe var mindre. For det tredje, vores meta-analyse omfattede nogen evaluering af potentielle gen-gen interaktioner og begrænsede gen-miljø interaktioner på grund af mangel på relevante offentliggjorte data. Fordi kræft er en kompleks sygdom, kan genetiske faktorer spiller en begrænset indvirkning på patogenesen af ​​kræft. I resultaterne af vores nuværende metaanalyse,

IL1-RN

VNTR- havde kun moderate genetiske modtagelighed effekter (yderste periferi mindre end 2). Flere undersøgelser af store gen-gen og gen-miljø interaktioner er brug for yderligere at evaluere og belyse den menneskelige genetiske disposition til forskellige kræftformer.

Som konklusion denne meta-analyse tyder på, at

IL1- RN

VNTR-polymorfi kan bidrage til genetisk modtagelighed over for gastrisk cancer, som er nært beslægtet med det immunologiske respons.

IL1B

3954 har et grænsetilfælde signifikant sammenhæng med øget kræftrisiko. Flere undersøgelser er nødvendige for yderligere at vurdere den rolle,

IL1B

3954 polymorfi i ætiologien af ​​kræft.

Støtte oplysninger

figur S1.

Processen med undersøgelse udvælgelse af case-control studier

doi:. 10,1371 /journal.pone.0046017.s001

(TIF)

tabel S1.

Oversigt over offentliggjorte undersøgelser inkluderet for

IL1-RN

VNTR- i nuværende metaanalyse undersøgelse

doi:. 10,1371 /journal.pone.0046017.s002

(DOC)

Table S2.

Oversigt over offentliggjorte undersøgelser inkluderet for

IL1B + 3954

i nuværende metaanalyse undersøgelse

doi:. 10,1371 /journal.pone.0046017.s003

(DOC)