PLoS ONE: atrieflimren som en markør for Okkult Cancer

Abstrakt

Baggrund

Nylige undersøgelser tyder på, at kræft øger risikoen for atrieflimren. Uanset om atrieflimren er en markør for underliggende okkult cancer er ukendt.

Metoder

Vi har udført en kohorteundersøgelse (1980-2011) af alle danske patienter med ny-debut atrieflimren. For at undersøge kræftrisiko, vi beregnede absolutte risiko ved 3 måneder og standardiserede incidens ratio (SIRS) ved at sammenligne observerede kræfttilfælde blandt patienter nydiagnosticerede med atrieflimren med at forventet baseret på national kræfttilfælde i perioden.

Resultater

Median opfølgningstid var 3,4 år blandt 269 742 atrieflimren patienter. Inden for 3 måneders opfølgning, 6656 kræftformer opstod (absolut risiko, 2,5%; 95% konfidensintervaller [CI], 2,4% -2,5%) versus 1302 forventet, hvilket giver en SIR på 5,11; 95% CI, 4,99-5,24. Foreninger var særligt stærk for kræft i lunge, nyre, tyktarm, ovarie, og for non-Hodgkins lymfom. Den SIR inden for 3 måneders follow-up var 7,02; 95% CI, 6,76-7,28 for metastatisk og 3,53; 95% CI, 3,38-3,68 for lokaliseret kræft. Beyond 3 måneders opfølgning, blev samlet kræftrisiko let øget. (SIR, 1,13; 95% CI, 1,12-1,15)

Konklusion

Patienter med nyopdaget atrieflimren havde en markant øget relativ risiko for en kræftdiagnose inden for de næste tre måneder, men tilsvarende absolutte risiko var lille

Henvisning:. Ostenfeld EB, Erichsen R, Pedersen L, Farkas DK, Weiss NS, Sørensen HT (2014) atrieflimren som en markør for Okkult Cancer. PLoS ONE 9 (8): e102861. doi: 10,1371 /journal.pone.0102861

Redaktør: Alexander G. Obukhov, Indiana University School of Medicine, USA

Modtaget: 24. februar, 2014 Accepteret: Juni 24, 2014, Udgivet: 13 August, 2014

Copyright: © 2014 Ostenfeld et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af Clinical Epidemiologisk Forskningsfond, Århus Universitetshospital, Danmark. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Atrieflimren er en almindelig hjertearytmi: levetid risiko for mindst én episode er mere end 20% [1]. Veletablerede risikofaktorer for atrieflimren omfatter alder, mandligt køn, og tilstedeværelsen af ​​koronar og hjerteklapfejl, hjertesvigt, forhøjet blodtryk, diabetes, fedme, hyperthyroidisme, alkoholmisbrug og rygning [2], [3].

Kræft kan også øge risikoen for atrieflimren, men der findes få data for denne forening. To single-center case-kontrol studier har rapporteret en højere forekomst af atrieflimren blandt patienter kolorektal og brystkræft sammenlignet med kontroller [4], [5]. For nylig, en anden case-kontrol undersøgelse bekræftede sammenhængen mellem kolorektal cancer og atrieflimren eller atrieflagren [6]. Foreslåede patogene mekanismer bag disse fund omfattede inflammation og autonome, endokrine, og koagulering ændringer i forbindelse med kræft [4] – [6].

I betragtning en sammenhæng mellem kræft og atrieflimren, vi stillede spørgsmålet, om atrieflimren kunne være et tidligt tegn på tilstedeværelse af okkult cancer. Kræft er den hyppigste dødsårsag i de industrialiserede lande [7] og tidlig påvisning kan forbedre muligheder og prognose behandlingsmuligheder [8]. Vi undersøgte derfor risiko for lokaliseret eller metastatisk cancer efter en atrieflimren diagnose i en populationsbaseret kohorte ved hjælp af data fra danske medicinske registre.

Materialer og metoder

Vi har udført denne kohorte studie i indstillingen af hele den danske befolkning på 7 920 831 mennesker mellem den 1. januar, 1980 og 31 december, 2011 [9]. Siden 1968 har alle danske beboere blevet tildelt en unik personlig identifikator af Det Centrale Personregister. Denne 10-cifret nummer koder alder og køn, og tillader entydig individ-niveau samkøring af data mellem registre. Det Centrale Personregister optegnelser bopæl, vital status (død /levende), og dato for død og opdateres dagligt.

Patienter med atrieflimren

Vi brugte danske nationale register af patienter til at identificere alle personer med første indlæggelse eller ambulant diagnose af atrieflimren i undersøgelsesperioden. Dette register blev etableret i 1977 og indeholder registreringer af 99% af alle ikke-psykiatriske indlæggelser i Danmark. Siden 1995 har Justitskontor patienter også medtaget alle ambulatorium og skadestuebesøg. Registry oplysninger omfatter dato for indlæggelse og udledning, kirurgisk og diagnostiske procedurer, og op til 20 udskrivningsdiagnoser, kodet af læger i henhold til 8

th revision af

International Classification of Diseases

(ICD-8) frem til udgangen af ​​1993, og den 10

th revision (ICD-10) derefter [10]. Vi inkluderede også patienter med atrieflagren eftersom denne betingelse er kodet sammen med atrieflimren i ICD-10 (se Koder S1) [11]. Men ca. 94% af patienterne med den kombinerede diagnose har atrieflimren (11). For at minimere risikoen for, herunder tilbagevendende atrieflimren sager i de første år efter etableringen af ​​Justitskontor Patienter, studieperioden begyndte i 1980.

Vi hentede også data fra Justitskontoret af patienter på vilkår, der er forbundet med atrieflimren . Vi inkluderede kovariater såsom hjerte-kar-sygdomme, diabetes, hyperthyroidisme, fedme, kronisk obstruktiv lungesygdom (som proxy for rygning), og alkoholisme registreres forud for den atrieflimren diagnose (indeksdatoen), samt kirurgiske procedurer udføres inden tre måneder før indeksdatoen (se Codes S1). Vi brugte Charlson komorbiditetsindeks at måle byrden af ​​komorbiditet, eksklusive kræft, da det var vores resultat af interesse. Dette indeks er baseret på sygdomskategorier, hver vægtet i forhold til dens indvirkning på et-årige dødelighed [12], [13]. Efter at have udelukket kræftdiagnoser fra indekset (se tabel S1 for koder) definerede vi tre niveauer af komorbiditet: lav (Charlson score = 0), medium (Charlson score = 1-2), og høj (Charlson score = 3+).

kræftrisiko

for at identificere hændelsen kræfttilfælde blev identitet alle atrieflimren patienter knyttet til det danske Cancerregisteret, som har registreret tilfælde af hændelser kræft siden 1943 (nu omklassificeret i overensstemmelse med den ICD-10 kodesystem) [14]. Vi grupperet kræftformer i henhold til tillæg 9 i Sundhedsstyrelsens årsrapport kræft (Dansk Sundhedsstyrelsen, 2011) [15] (se Koder S1) og også i kategori relateret til rygning, alkohol, eller fedme [16] (se tabel S2). Fra Cancerregisteret, opnåede vi yderligere oplysninger om scenen på diagnose og klassificeret kræftformer som “lokaliseret” eller “metastatisk”. Patienter med en kræftdiagnose, herunder ikke-melanom hudkræft, før datoen for deres atrieflimren diagnose blev udelukket.

statistiske analyser

Vi fulgte hver patient for forekomsten af ​​kræft fra datoen for deres atrieflimren diagnose indtil døden, emigration, eller december den 31., 2011, alt efter hvad kom først. Vi beregnede absolutte risiko for kræft på 3 måneder (kumulativ incidens) behandler døden som en konkurrerende risiko [17]. Vi brugte SIR som et mål for relativ risiko, sammenligne observerede kræfttilfælde blandt patienter med atrieflimren med at forventet baseret på kræfttilfælde i den danske befolkning. Forventede antal kræfttilfælde blev beregnet på grundlag af nationale incidensrater efter alder (etårige grupper), køn og kalender periode (et års mellemrum). Gange antallet af personår års observation af de nationale incidensrater gav antallet af kræftpatienter, som kunne forventes, hvis patienter med atrieflimren havde samme risiko for kræft som den almindelige befolkning. Konfidensintervaller (SNG) for SIR blev beregnet under den antagelse, at det observerede antal tilfælde i en bestemt kategori fulgte en Poisson fordeling. Præcis 95% CIs blev brugt, da det observerede antal var mindre end ti, ellers blev Byar s tilnærmelse anvendt [17]. For at undersøge variationer i kræftrisiko følgende atrieflimren i overværelse af dertil knyttede betingelser blev SIR beregnet i lag af køn, alder ved diagnose (i aldersgrupper af 0-29 år, 30-49 år, 50-69 år og 70+ år), de atrieflimren risikofaktorer nævnt ovenfor, og Charlson komorbiditetsindeks scoringer.

Vi derefter delt opfølgende tid i to perioder (en til tre måneder efter en atrieflimren diagnose og mere end tre måneder efter denne diagnose), overvejer kræft diagnosticeret i den første periode som gængse okkulte kræftformer. Vi beregnede samlet og stedspecifikke SIR inden for hver periode og separate SIR for lokaliseret og metastatisk cancer.

For at undgå herunder allerede eksisterende atrieflimren tilfælde identificeret under diagnostiske oparbejdning for kræft, gennemførte vi to efterfølgende analyser. Først, vi begrænset analyse til patienter med atrieflimren opført som deres primære diagnose (dvs. den vigtigste årsag til hospitalsindlæggelse). For det andet, vi udelukkede patienter, som fik diagnoser af både atrieflimren og kræft i samme indlæggelse eller ambulant besøg.

Analyser blev udført under anvendelse af SAS, udgave 9.2 (SAS Institute Inc., Cary, North Carolina, USA). Undersøgelsen blev godkendt af Central Region Danmark (rekordstort antal 1-16-02-1-08). Ifølge den danske databeskyttelseslovgivning, registreringsdatabasen-baserede undersøgelser kræver ingen etik board godkendelse.

Resultater

Vi identificerede 269 742 patienter med en ny diagnose af atrieflimren i perioden 1980-2011 ( tabel 1). Der var flere mænd (53%) end kvinder (47%) og median alder på tidspunktet for atrieflimren diagnosen blev 74 år. Median opfølgning tid var 3,4 år (interkvartile område, 1.0-7.3 år). Inden for 3 måneders opfølgning blev 6656 patienter med atrieflimren diagnosticeret med kræft giver en absolut risiko på 2,5%; . 95% CI, 2,4% -2,5%)

SIR for alle typer af kræft i hele opfølgningsperioden var 1,31; 95% CI, 1,30-1,33), baseret på 37 869 observerede og 28 864 forventede kræfttilfælde. Vi fandt ingen bemærkelsesværdige forskelle i SIR efter køn og på tværs af aldersgrupper fra 30-49 år til 70 + år, bortset fra at patienter i alderen 0 til 29 år havde en lavere relativ risiko for kræft (SIR, 0,95; 95% CI, 0.63- 1,38). Patienter med en historie af alkoholisme (SIR, 1,66; 95% CI, 1,55-1,79), kronisk obstruktiv lungesygdom (SIR, 1,66; 95% CI, 1,60-1,72), kirurgiske procedurer inden 3 måneder forud for en atrieflimren diagnose ( SIR, 1,61; 95% CI, 1,56-1,66) eller en Charlson score på 3+ (SIR, 1,47;. 95% CI, 1,41-1,54) havde de højeste SIR (tabel 1)

Den relative risiko af en cancer diagnose blev klart kraftigere kort efter atrieflimren diagnose (figur 1). Tabel 2 viser SIR for overordnede og stedspecifikke kræftformer ifølge opfølgende tid. Den SIR inden for 3 måneders follow-up var 5,11; 95% CI, 4,99-5,24 baseret på 6656 diagnosticeret kræft versus 1302 forventede kræftformer. SIR for alle typer af kræft blev forøget i denne periode, men mest udtalt for kræft i lunge, nyre og tyktarm. Også risikoen for non-Hodgkins lymfom blev markant forøget, som var risiko for kræft relateret til rygning (SIR, 7,29; 95% CI, 7,07-7,52) og fedme (SIR, 7,05; 95% CI: 6,67-7,44). I modsætning hertil blev basalcellekarcinom risiko kun lidt forøget. Beyond 3 måneders opfølgning, samlet og stedsspecifik kræft forekomst var kun beskedent (selvom vedvarende) steg (tabel 2).

Data for spredning kræft på diagnosetidspunktet var tilgængelig for 26 528 (78%) af de 34,962 atrieflimren tilfælde. Inden for de første 3 måneder af opfølgningen, blev 2848 metastatiske cancere diagnosticeret som sammenlignet med 406 forventet (SIR, 7,02; 95% CI, 6,76-7,28). Den tilsvarende SIR for lokaliseret kræft var 3,53; 95% CI, 3,38-3,68, baseret på 2129 observerede og 603 forventede tilfælde.

I analysen begrænset til 150 552 patienter med atrieflimren registreret som deres primære diagnose, blev 2365 kræftformer observeret inden for de første 3 måneder af opfølgning. Kun 757 sager blev forventet, hvilket giver en SIR på 3,13; 95% CI, 3,00-3,25. Den tilsvarende absolutte risiko var 1,5%; 95% CI, 1,4-1,5. Efter at have udelukket patienter, som fik diagnoser af atrieflimren og kræft i samme indlæggelse eller ambulant besøg, 3-måneders SIR var 1,63; 95% CI, 1,56-1,70 og den absolutte risiko var 0,8%; 95% CI, 0,77% -0,84%. Efter 3 måneder, relative kræft risikoestimater var næsten identisk med tilsvarende SIR i tabel 2.

Diskussion

I denne landsdækkende kohorteundersøgelse af patienter med nyopdaget atrieflimren, observerede vi en markant øget relativ risiko for en kræftdiagnose inden for de første 3 måneder efter en diagnose af atrieflimren. Vi observerede især stærke associationer mellem atrieflimren og kræft i lunge, nyre og tyktarm. Endvidere blev atrieflimren stærkt forbundet med metastatisk cancer. Alligevel 3-måneders absolutte kræftrisiko var kun 2,5%. Uden for 3 måneder, blev den samlede relative risiko for kræft kun let øget.

Den hurtige fald i relative risici efter de første 3 måneder af opfølgning tyder på, at kræft var sandsynligt, at være til stede på tidspunktet for atrieflimren fibrillation diagnose stedet opstår som følge af atrieflimren. Det er sandsynligt, at øget lægelig overvågning blandt patienter med nydiagnosticeret atrieflimren påvirket vores resultater. Diagnostisk oparbejdning for atrieflimren eller betingelser forårsaget af atrieflimren omfatter grundige kliniske undersøgelser og screening for underliggende sygdomme og kan føre til opdagelse af kræft. For eksempel kan en kiste x-ray afslører præklinisk lungekræft, og cerebral scanning kan afsløre præklinisk hjernekræft hos patienter med mistanke om apopleksi som en komplikation til atrieflimren. Imidlertid indfaldende diagnoser af basalcellecarcinom, der ville forventes at være meget følsomme over for påvisning bias, var temmelig stabilt under indledende opfølgning efter atrieflimren begivenhed. Også, hvis diagnostisk skævhed var en væsentlig faktor, der bidrager til øget kræftrisiko ved 3 måneder, ville vi forvente en kompenserende fald i kræftrisiko i den efterfølgende follow-up periode, der ikke blev observeret. Sammenhængen mellem atrieflimren og efterfølgende kræft var særlig stærk for fremskredne kræftformer, hvilket giver yderligere bevis på, at vores resultater ikke udelukkende drevet af påvisning bias. Dog kan deles risikofaktorer forklare de observerede associationer delvist. Hypertension og diabetes prædisponerer for atrieflimren [2] og cancer [18], [19], som gør rygning, alkoholisme, og fedme [2], [16], [20] – [22]. Den øgede risiko for livsstilsrelaterede kræftformer, især rygning kræftformer (

f.eks

., Lunge og nyre kræft) fundet i nærværende undersøgelse, understøtter denne antagelse.

Vores resultater viste, at okkult cancer var sandsynligt, at være til stede på tidspunktet for atrieflimren diagnose, hvilket er i overensstemmelse med de få tilgængelige undersøgelser undersøge sammenhænge mellem eksisterende kræft og atrieflimren risiko [4] – [6], [23]. I den italienske single-center case-kontrol undersøgelse, forekomsten af ​​atrieflimren var to gange højere blandt patienter indlagt for tyk- eller brystkræft kirurgi i forhold til patienter, der gennemgår ikke-cancer-relateret kirurgi (Guzzetti

et al

, 2008). Desuden i tilfælde kontrol studie med 28,333 atrieflimren tilfælde og 283.260 køn, alder og amt-matchede kontroller, odds ratio knytte atrieflimren og kolorektal cancer var 11,8; 95% CI: 9,3-14,9 inden for 90 dage efter diagnosen, og meget lignende resultater blev fundet for andre kræftformer (Erichsen

et al

, 2011)

Kræft kan forårsage atrieflimren gennem forbundet. systemiske faktorer. Inflammation, bestemt ved stigninger i C-reaktivt protein og beslægtede biomarkører, er blevet forbundet med tilstedeværelsen af ​​atrieflimren og fremtidige udvikling af atrieflimren [24], [25]. Selv om en kausal relation fortsat uklart, kan betændelse fremkalde strukturelle og elektriske remodellering af forkamre fører til atrieflimren [24]. Også, hyperkoagulabilitet henføres til kræft [26], [27] kan udløse atrieflimren gennem pulmonal mikro-emboli (3).

De stærke sider ved vores undersøgelse omfatter dens befolkning-baseret design inden fastsættelsen af ​​en ensartet skat -supported sundhedssystem. Vores undersøgelse population blev veldefineret med fuldstændig opfølgning [28], [29] Selvom der kan forekomme kodningsfejl i registrene, den positive forudsigelsesværdi af atrieflimren er blevet rapporteret til at være 93% (11). Nøjagtigheden af ​​større diagnoser i Cancerregisteret er tilsvarende høj [28]. Ikke desto mindre kan der opstå misklassifikation. Patienter diagnosticeret med atrieflimren under en diagnostisk oparbejdning for kræft kunne have været medtaget i vores kohorte fejlagtigt, hvilket fører til overvurdering af relative risici. Alligevel fortsatte foreningerne når kohorten var begrænset til patienter, hvis atrieflimren blev registreret som en primær diagnose i løbet af et hospital kontakt forud for kræft diagnose. Når vi udelukkede patienter diagnosticeret med både atrieflimren og kræft i samme indlæggelse, relative risici kan endda have været undervurderet, fordi flere atrieflimren patienter ville have været vurderet for tilstedeværelsen af ​​kræft (med negative resultater), i forhold til den almindelige befolkning. Ved studiedesign, vi udelukkede patienter med en kræftdiagnose inden deres atrieflimren diagnose. Vi var ikke i stand til at anvende en lignende begrænsning til den almindelige befolkning, som kan være blevet forurenet med gængse kræfttilfælde. Endelig havde vi ingen data om atrieflimren diagnosticeres og alene behandles af praktiserende læger. Men de fleste patienter med atrieflimren undersøgt af kardiologer på hospitalet eller på et hospital ambulatoriet, og dermed har tilknyttet poster i registreringsdatabasen af ​​patienter [30].

Vores resultater kan have kliniske implikationer. I vores kohorte, de fleste af de kræftformer, der blev fundet i løbet af de første 3 måneder af opfølgning var sandsynligvis til stede og uopdaget på tidspunktet for atrieflimren diagnose. Af disse 57% havde metastaser. Stadig, der søger efter maligniteter ved atrieflimren diagnose kunne have krævet omfattende oparbejdning, og det er uklart, om tidligere diagnose ville have ændret prognosen.

Som konklusion, fandt vi, at patienter med ny-debut atrieflimren havde en markant forøget sandsynlighed for en cancer diagnose inden for 3 måneder efter atrieflimren diagnose. Endvidere blev atrieflimren stærkt forbundet med metastatisk cancer. Uden for 3 måneder, men den relative risiko for kræft blev kun beskedent forhøjet.

Støtte Information

Koder S1.

doi: 10,1371 /journal.pone.0102861.s001

(DOCX)

tabel S1. Salg ICD-koder definerer en modificeret Charlson komorbiditetsindeks

Doi:. 10,1371 /journal.pone.0102861.s002

(DOCX)

tabel S2. Salg Kategorier af kræft relateret til tobak, alkohol og fedme

doi:. 10,1371 /journal.pone.0102861.s003

(DOCX)