PLoS ONE: Cetuximab Plus platinbaseret kemoterapi i hoved og hals pladecellecarcinom: En retrospektiv undersøgelse i et enkelt omfattende europæisk Cancer Institution

Abstrakt

Baggrund

Brug af cetuximab i kombination med platinbaseret (P) plus 5-fluorouracil (F) har tidligere vist sig at være effektiv i behandlingen af ​​metastatisk planocellulært kræft af hoved og hals (SCCHN). Vi undersøgte effekten og resultaterne af denne protokol som en første-linie behandling til patienter med recidiverende eller metastatisk sygdom. Vi evaluerede samlet overlevelse (OS), progressionsfri overlevelse (PFS), samlet responsrate (ORR) og behandlingen toksicitetsprofil i en retrospektiv kohorte.

Patienter og metoder

Dette undersøgelsen omfattede 121 patienter med ubehandlet recidiverende eller metastatisk SCCHN. Patienterne modtog PF + cetuximab hver 3. uge i højst 6 cyklusser. Patienter med stabil sygdom, som modtog PF + cetuximab fortsatte med at modtage cetuximab indtil sygdomsprogression skred eller uacceptable toksiske virkninger var erfarne, alt efter hvad skete først.

Resultater

Den mediane patientens alder var 53 (37-78) år. Patienten kohorte var 86,8% mænd. Tilføjelsen af ​​cetuximab til PF i recidiverende eller metastatisk indstilling forudsat en OS på 11 måneder (Fortrolig Interval, CI, 95%, 8,684 til 13,316) og PFS på 8 måneder (CI 95%, 6.051-9.949). Den sygdomskontrolrate var 48,9%, og ORR var 23,91%. De mest almindelige grad 3 eller 4 bivirkninger i PF + cetuximab regime var febril neutropeni (5,7%), udslæt (3,8%) og mucosistis (3,8%).

Konklusioner

Resultaterne af denne undersøgelse tyder på, at cetuximab plus platin-fluorouracil kemoterapi er en god mulighed for systemisk behandling i avancerede SSCHN patienter. Dette regime har en veltolereret toksicitet profil

Henvisning:. De Mello RA, Geros S, Alves MP, Moreira F, Avezedo I, Dinis J (2014) Cetuximab Plus platinbaseret kemoterapi i hoved og hals Pladecellekræft celle karcinom: en retrospektiv undersøgelse i én samlet europæisk Cancer institution. PLoS ONE 9 (2): e86697. doi: 10,1371 /journal.pone.0086697

Redaktør: Apar Kishor Ganti, University of Nebraska Medical Center, USA

Modtaget: 16 september, 2013; Accepteret: 11. december 2013; Publiceret: 6 feb 2014

Copyright: © 2014 de Mello et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

Konkurrerende interesser:. Ramon Andrade de Mello er en AE for PLoS ONE. Det betyder dog ikke ændre forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikker om datadeling og materialer.

Introduktion

Planocellulært karcinom i hoved og hals (SCCHN), herunder den mundtlige hulrum, nasopharynx, hypopharynx, strubehovedet og tungen, er 5

th mest almindelige cancer verdensplan og udgør 4% af alle diagnosticerede neoplasmer [1]. Den årlige verden Forekomsten er omkring 500.000 nye tilfælde, og patienter med metastatisk sygdom har meget dårlige resultater [2]. I Europa, hoved og hals tumorer udgør 139.000 nye tilfælde om året [3], [4]. I øjeblikket patienter med operabel og tidlige fase sygdom modtager konservativ kirurgi eller strålebehandling som standard af pleje. Induktion kemoterapi med TPF (taxan, platin og fluoropirimidine) efterfulgt af strålebehandling eller kemo-strålebehandling er en mulighed for orgel konservering i avancerede larynx og hypopharynx patienter ellers kræver laryngektomi [5]. I den tilbagevendende /metastatisk sygdom indstilling, den 5-årige OS sats er ca. 39,4% [6]. Imidlertid har overlevelsen blandt patienter med hoved- og halscancer kun beskedent forbedret over de seneste 30 år [7]. Mange internationale centre fortaler bjærgning kirurgi som den primære mulighed for tilbagevendende SCCHN [7]. Men for patienter der ikke kan tåle kirurgi, platinbaseret kemoterapi er rygraden i behandlingen [5], [8], [9]. Mange forsøg har adgang dublet [2], [8], [10] og triplet stof [8], [11] – [13] kombinationer i tilbagevendende /metastatisk indstilling og har vist beskedne resultater. Epidermal vækstfaktor receptor (EGFR) baner blev vist i tidligere prækliniske studier at have en vigtig rolle i SCCHN carcinogenese ved at regulere p53 og Rb genekspression. p53 og Rb er regulatorer af cellecyklus kontrol, celleproliferation og apoptose [14], [15]. For nylig cetuximab, et IgG1 monoklonalt antistof mod den ekstracellulære del af den epidermale vækstfaktorreceptor (EGFR), blev grundigt undersøgt i dette område [9], [13], [16]. Siden 2005 er flere fase I-III-forsøg [8], [11] – [13] har vurderet cetuximab i kombination med standard kemoterapi for behandling af recidiverende /metastatisk SCCHN. I 2008 Vermoken

et al.

[3] offentliggjorde resultaterne af en interessant fase III-forsøg, der viste forbedrede resultatet resultater med en kombination af cetuximab med platin plus 5-fluourouracil (5-FU) til behandling af avanceret SCCHN patienter. Disse resultater førte til godkendelsen af ​​dette regime i Europa og USA. Heri rapporterer vi resultaterne af en retrospektiv undersøgelse med det primære endepunkt vurdere resultater i en sydeuropæisk omfattende kræft institution. Vi analyserede samlet overlevelse (OS) og progressionsfri overlevelse (PFS) efter tilsætning af cetuxumab til en platin plus 5-FU regimen. De sekundære endepunkter af denne undersøgelse var vurderingen af ​​behandling relateret-toksiciteter og sygdomsbekæmpelse.

Patienter og metoder

Design

Vores undersøgelse blev gennemført fra januar 2010 til januar 2013 Central Comprehensive Cancer Hospital i det nordlige Portugal: det portugisiske Oncology Institute (IPO-PORTO), Porto, Portugal. Undersøgelsen blev godkendt af IPO-PORTO etiske udvalg og blev udført i overensstemmelse med Helsinki-deklarationen. Signeret skriftlig informeret samtykkeerklæring blev opnået fra alle patienter, der deltager i denne undersøgelse

Patienter

De kriterier patient inklusionskriterier var følgende:. Bekræftet histologisk diagnose af recidiverende /metastatisk planocellulært karcinom i hoved og hals, alder mere end 18 år, ikke er berettiget til lokal terapi, mindst én læsion, der var bi-dimensionelt målbar ved computertomografi (CT), en østlig Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status score på 0-2, og tilstrækkelig hæmatologisk, nyre- og leverfunktion. Nr tumorvæv blev vurderet til

EGFR

eller til human papillomavirus (HPV) ekspression. Patienter, som ikke opfylder inklusionskriterierne blev udelukket fra denne undersøgelse. Andre eksklusionskriterier var operation eller bestråling inden for de sidste 4 uger, tidligere systemisk kemoterapi, medmindre det var en del af multimodal behandling for lokalt fremskreden sygdom, der var blevet afsluttet mere end 6 måneder før undersøgelsens start, nasopharyngeal karcinom og anden samtidig anticancer behandlinger. Data blev indsamlet fra kliniske registreringer på deltageren institution. Alle patienter, der deltager i denne undersøgelse var portugisiske kaukasiere.

Behandlingsplan regime

Udvalgte patienter blev forelagt systemisk behandling med enten cisplatin (med en dosis på 100 mg /m

2 krops- overfladeareal som en 2-timers intravenøs infusion på dag 1) eller carboplatin (på et område under kurven på 5 mg per milliliter per minut, som en 1-times intravenøs infusion på dag 1). Patienterne modtog en infusion af fluoruracil (i en dosis på 1000 mg /m

2 per dag i 4 dage under kontinuerlig infusion) hver 3. uge i seks cyklusser. Anvendelsen af ​​cisplatin eller carboplatin blev bestemt ifølge patientens fitness status og lægens skøn. Cetuximab blev administreret med en initialdosis på 400 mg /m

2 givet som en 2-timers intravenøs infusion, efterfulgt af følgende ugentlige doser på 250 mg /m

2 givet som en 1-times intravenøs infusion. Cetuximab infusioner sluttede mindst 1 time før starten af ​​kemoterapi. Efter højst seks cyklusser af kemoterapi, patienter, som havde mindst stabil sygdom fik cetuximab monoterapi indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet.

End-point

Det primære endepunkt i vores undersøgelse blev samlet overlevelse, der blev defineret som perioden mellem datoen for død /sidste lægebesøg og dato for første gentagelse /metastaser diagnose. Progressionsfri overlevelse blev defineret som perioden mellem datoen for anden gentagelse /metastaser diagnose og datoen for den første gentagelse /metastaser diagnose. Det sekundære endepunkt var samlet responsrate (ORR), som omfattede komplet respons (CR) og partielt respons (PR). Svarene blev defineret i henhold til respons evalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) [17]. Kontrol med Sygdomme (ORR + stabil sygdom) og toksicitet profiler blev udvundet fra kliniske journaler i henhold til de fælles terminologi Kriterier for Bivirkninger version 4.0. Patienterne blev anset evaluerbare for effekt, hvis de gennemført mindst 3 cyklusser af behandling pr institution protokol analyse. Tumorer blev vurderet ved CT scanning ved baseline og efter 3 cyklusser af kombinationsbehandling (ca. 12 uger fra behandlingens start). Hvis en patient ikke tåle behandlingen på grund af grad 3 og 4 toksicitet, den vigtigste fremgangsmåde var at stoppe behandlingen og vælg en anden linie behandling, hvis patienten var egnet til at modtage en anden behandling. Hvis patienter skred hurtigt, blev behandlingen stoppet, og patienterne blev tilbudt alternative behandlingsmuligheder.

Statistisk analyse

De chi-squared og Wilcoxon-Mann Whitney tests blev anvendt til at sammenligne frekvensen fordelinger af variabler som alder, køn, tumor site, omfanget af sygdom, ECOG performance status, rygning status, histologiske type, tidligere behandling, og tumor, Node, klassifikation Metastase (TNM) stadie i undersøgelsen befolkning. Vi analyserede OS og PFS anvendelse af en Kaplan-Meier-kurve. Alle statistiske tests var to-sidet, og

s

0,05 blev betragtet tærsklen til statistisk signifikans. Alle data analyser blev udført ved hjælp af IBM SPSS Statistics, udgave 21.0 (Chicago, USA).

Resultater

Patient karakteristika

Tabel 1 opsummerer karakteristika for de 121 patienter, der deltager i vores undersøgelse. Størstedelen af ​​undersøgelsens deltagere var mænd (86,8%). Den mediane patientens alder var 53 (37-78) år, og 90,9% af patienterne var under 65 år. Større risikofaktorer såsom højt dagligt alkoholforbrug tobak og blev også observeret. De primære tumor-sites var oropharynx (18,3%), hypopharynx (20,8%), larynx (25%) og mundhulen (31,7%). Lokalt regionale tumorer var fremherskende (52,3%), og histologiske typer blev godt differentieret (32,5%), moderat differentieret (35%), og dårligt differentierede (32,5%). Cisplatin var den foretrukne platin anvendte terapi (57,8%).

Behandling responsrater

Tabel 2 og tabel 3 opsummerer data om Orrs vurderes efter 3 og 6 serier af platin, 5 -FU og cetuximab og cetuximab vedligeholdelsesbehandling. Endvidere Tabel 3 viser den specifikke ORR blandt platin indstillinger, der anvendes i protokollen: cisplatin versus carboplatin. Den mediane sygdomsbekæmpelse var 11 (0-115) uger, og tegnede sig for 48,91% af patienterne vurderet. En komplet respons blev observeret hos 6 patienter (6,5%), og en delvis respons blev observeret i 16 patienter (17,4%). Stabil sygdom blev observeret hos 23 patienter (25%), og sygdomsprogression forekom hos 47 patienter (51,08%). Median vedligeholdelsesbehandling med cetuximab var 17 (0-85) uger. Der var ingen statistiske forskelle fundet for ORR i forhold til platin valgmulighed anvendes til PF + cetuximab protokol. Imidlertid blev en tendens til bedre resultater i cisplatin gruppen noteret (tabel 3).

Sikkerhed og tolerabilitet

De værste grad 3 og 4 bivirkninger (bivirkninger ) for patienter, der blev behandlet med PF + cetuximab protokol og for patienter, som fik cetuximab vedligeholdelsesbehandling er rapporteret i tabel 4. Blandt de patienter, der blev behandlet med cisplatin /5FU + cetuximab regime, de mest almindeligt rapporterede bivirkninger var febril neutropeni (6,8%), neutropeni (6,8%), hypomagnesæmi (3,4%), mucositis (1,7%) og pneumoni (1,7%). Blandt patienter behandlet med carboplatin /5FU + cetuximab regime, de mest almindeligt rapporterede bivirkninger var udslæt (8,7%), mucositis (6,5%), febril neutropeni (4,3%), lungebetændelse (4,3%), anæmi (3,5%) og hypomagnesæmi (2,2%). Med hensyn til cetuximab vedligeholdelse, hududslæt var bemærkelsesværdigt (6,4%) hos patienter behandlet i vores kohorte

Resultater:. Progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse

Figur 1 og figur 2 viser resultaterne for PFS og OS. Dødeligheden var 86,3% i denne retrospektive kohorte vurdering. Den mediane opfølgningsperiode var 24 måneder. Figur 1A viser PFS for alle 121 patienter, der deltager i denne undersøgelse, herunder dem behandlet både med cisplatin, 5-FU, cetuximab eller carboplatin, 5-FU og cetuximab. Den PFS var 8 måneder (95% fortrolige interval (CI), 6,051-9,949). Figur 1B indeholder data vedrørende platin lagdeling undergruppe PFS (cisplatin versus carboplatin): 8 (95% CI, 6,002-9,998) versus 8 (95% CI, 1,754 til 14,246) måneder,

s

= 0,968. Figur 2A viser OS af alle patienter behandlet med platin (cisplatin eller carboplatin), 5-FU og cetuximab. OS var 11 måneder (95% CI, 8,684 til 13,316). Ud over disse resultater, Figur 2B viser OS undergrupper stratificeret af platin behandling (cisplatin versus carboplatin). OS var 12 måneder for cisplatin (9,460 til 14,540) versus 8 måneder (3.808-12.192) til carbolatin,

s

= 0,034.

Analyse blev udført ved hjælp af log-rank test. Forkortelser: PFS står for progressionsfri overlevelse; C står for platin (carboplatin eller cisplatin); 5-FU står for 5-fluourouracil.

Analyse blev udført under anvendelse af log-rank test. Forkortelser: OS står for den samlede overlevelse; C står for platin (carboplatin eller cisplatin); 5-FU står for 5-fluourouracil.

Diskussion

behandling af fremskreden SCCHN er stadig en udfordring for kirurger, radio-onkologer og medicinske onkologer i hele verden. Et tværfagligt tidsplan bør oprettes i alle tilfælde at give optimerede tilgange [4]. Ved recidiverende og /eller metastatisk sygdom, har systemiske behandlinger haft en stor rolle i forbedringen overlevelse og livskvalitet [16]. I 2008 blev et stort fremskridt i SCCHC behandling, med tilføjelse af cetuximab til platin og 5-FU kemoterapi [3]. Andre forsøg har forsøgt at vurdere alternative valg til styring metastatisk sygdom, såsom erlotinib, lapatinib, afatinib, rilotumumab, ficlatuziumab og ornatuzumab, men data er foreløbige [18] – [20]. Denne retrospektiv undersøgelse var meget vigtigt, fordi det vurderes rolle cetuximab i kombination med platinbaseret fluoropirimide kemoterapi for SCCHN i en sydeuropæisk omfattende kræft institution. I denne undersøgelse blev 121 patienter behandlet med dette regime vurderet, og resultaterne var de samme som i EXTREME forsøg udført af Vermoken

et al.

[3], der førte til godkendelsen af ​​dette regime. Vermoken undersøgelse vurderede 222 tilbagevendende /avancerede SCCHN patienter, som gennemgik screening på 81 centre i 17 europæiske lande. Cisplatin blev indgivet som den oprindelige platinbaseret behandling i 149 (67%) patienter. Den mediane OS var 10,1 (95% CI, 8.6-11.2) måneder, og median PFS var 5,6 (95% CI, 5,0-6,0) måneder. ORR var 36% i denne patientgruppe. Selvom vores retrospektiv undersøgelse blev udført i kun én europæisk center, stikprøvestørrelsen var stor (121 patienter) og omfattede ca. halvdelen af ​​det samlede antal patienter, der er involveret i EXTREME retssag. Således den heri beskrevne analyse giver værdifulde data om, hvad der faktisk sker uden for et klinisk forsøg. Resultaterne var meget lig dem, der første gang præsenteret i litteraturen på trods af en lille tendens til en forbedret sygdomskontrolrate (48,9%), PFS (8 måneder) og OS (11 måneder). Dette resultat kan forklares ved de etniske forskelle mellem undersøgelsens befolkninger. Vores undersøgelse anvendt en overvejende portugisiske befolkning, og en heterogen europæisk befolkning var involveret i EXTREME forsøg [15], [21] – [24]. Desuden SCCHN-tumorer er rige på EGFR, hvilket kan forklare den høje følsomhed over for anti-EGFR terapier [25]. Tidligere undersøgelser har vist, at epidermal vækstfaktor (

EGF

) +61 A /G polymorfier er associeret med cancer modtagelighed og EGF tumor ekspression [26]. I Portugal har flere undersøgelser vurderet rolle epidermal vækstfaktor og dens receptor regulering med hensyn til kræft modtagelighed for gliomer [27], mavekræft [28] og lungekræft [22]. Vi derfor hypotesen, at tumorer af epiteloprindelse udviser ekspression høj EGF i den portugisiske befolkning, og at disse tumorer er mere følsomme over for anti-EGFR, såsom cetuximab. Dog bør udføres yderligere undersøgelser vurderer EGFR i tumorvæv at validere vores hypotese. Desuden de fleste patienter (57,8%) modtog cisplatin-baserede regimer, der var forbundet med forbedret OS sammenlignet med carboplatin-baserede regimer: 12 (95% CI, 9,46-14,54) versus 8 (95%, CI, 3.308- 12.192) måneder,

s

= 0,034. Resultaterne af denne undersøgelse bekræfter også den overlegne følsomhed cisplatin-baserede regimer i forbindelse med cetuximab sammenlignet med carboplatin-baserede regimer, der tidligere blev rapporteret i litteraturen [9]. Carboplatin-baserede regimer er forbeholdt patienter, der ikke kan tåle cisplatin på grund af dårlig ECOG status eller andre co-morbiditet, såsom diabetes (med neuropati) eller forrige trin I-III nyresvigt [29]. Ud over disse resultater, toksicitetsprofilen præsenteret var meget acceptabelt og kontrolleret hos patienter behandlet i denne kohorte. Hastigheden af ​​febril neutropeni var lavere end rapporteret i EXTREME retssag for PF + cetuximab (5,7% versus 22%). Dette resultat kan forklares ved den tidligere behandling med rutinemæssig profylaktisk antibiotika-behandling med ciprofloxacin og G-CSF (granulocytisk og koloni stimulere faktor), der modtog patienterne [30] – [32]. Patienterne oplevede færre grad 3 eller grad 4 alvorlige bivirkninger end de, der er involveret i EXTREME forsøg [3] patienter: hududslæt, 3,8 versus 9%; anæmi, 2,8% versus 13%; trombocytopeni, 0,9 versus 11%; hypomagnesæmi, 2,8 versus 5%; lungebetændelse, 2,8% versus 4%; sepsis, 0,9% versus 4%; opkastning, 0,9% versus 5%, henholdsvis (tabel 4). Men patienterne oplevede mere mucositis grad 3 eller 4 begivenheder (3,8%) end tidligere rapporteret for PF + cetuximab regime [3]. Den regime toksicitetsprofil kunne være mere ensartede og kunne forvaltes bedre i et fælles europæisk omfattende institution undersøgelse end i en multi-center studie, der involverede 81 centre i 17 forskellige europæiske lande. Den kemoterapi understøttende behandling til at kontrollere opkastning [33] – [35], hæmatologiske virkninger [30], [36] – [38] og infektioner [30], [32] vil afhænge af forskellige lokale protokoller, populationer, miljømæssige eksponeringer og offentlige sundhedsmæssige forhold. For patienter med recidiverende /metastatisk sygdom og lav, men tilstrækkelig status fitness ydeevne, andre muligheder, såsom cetuximab og placlitaxel [10], cetuximab og bevacizumab [39], oxaliplatin, infusion-5-FU og cetuximab [12] er blevet undersøgt og viste lovende resultater. I 2012 Hitt

et al.

[10] offentliggjorde resultaterne af et fase II studie, der har vurderet 46 avancerede SCCHN patienter, der fik paclitaxel 80 mg /m

2 og cetuximab 400/250 mg /m

2 ugentlig indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. ORR var 54% (95% CI, 39-69%), og PFS var 4,2 (95% CI, 2.9-5.5) måneder. OS viste sig at være 8,1 (95% CI, 6.6-9.6) måneder. De mest almindelige grad 3 eller 4 bivirkninger var udslæt (24%), asteni (17%) og neutropeni (13%). Forfatterne konkluderede, at dette regime er sikkert og veltolereret og havde lovende resultater for medicinsk uegnede patienter og patienter, for hvem platin er kontraindiceret. I 2013 Argiris

et al.

[39] rapporterede resultaterne af anden fase II forsøg indskrive 46 avancerede SCCHN patienter, der fik ugentlig cetuximab 400/250 mg /m

2 og bevacizumab 15 mg /m

2 på dag 1 gives intravenøst ​​hver 21. dag indtil sygdomsprogression eller forekomsten af ​​uacceptable bivirkninger. ORR var 16%, PFS var 2,8 måneder, og OS var 7,5 måneder. De mest almindelige grad 3 eller 4 alvorlige bivirkninger forekom hos mindre end 10% af alle patienter. På trods af disse beskedne resultater, er flere fase III studier stadig forpligtet til at fastlægge den rolle, kombinationer biologisk agens i denne patientgruppe.

Konklusioner

Kombinationen af ​​anti-EGFR terapier med platinbaseret kemoterapi er en hjørnesten i den nye æra af SCCHN behandling. I løbet af de sidste 30 år, har der ikke været væsentlige nyskabelser vedrørende systemisk behandling for recidiverende /metastatisk sygdom. Cetuximab har vist sig som en central aktør i behandlingen af ​​SCCHN patienter i forbindelse med platin og 5-FU. Så vidt vi ved, vores retrospektiv undersøgelse er den første til at rapportere om medicinsk erfaring med dette regime i et relativt stort sydeuropæisk portugisiske befolkning. Desuden bekræftede vi, at resultaterne var i overensstemmelse med litteraturen. Således cisplatin-baserede PF + cetuximab regime er en god mulighed for systemisk behandling i et lægeligt synspunkt egnede avancerede SSCHN patienter. Endvidere behandlingen har et veltolereret toksicitetsprofil. Yderligere undersøgelser er berettiget til at bestemme biomarkører for personalisering behandlingsformer og forbedre resultaterne i dette sæt af patienter.