PLoS ONE: Forekomsten af ​​prostatakræft Kliniske stater og dødelighed i USA: Skøn Brug af en dynamisk Progression Model

Abstrakt

Målsætning

For at identificere patientgrupper fleste har behov for behandling på tværs af prostatakræft sygdom kontinuum, vi udviklet en ny dynamisk overgang model baseret på risiko for sygdomsprogression og dødelighed.

Design og måling af resultaterne

vi modelleret strømmen af ​​patientgrupper gennem otte prostatakræft kliniske tilstande (PCCS), der er kendetegnet ved status af den primære tumor, tilstedeværelsen af ​​metastaser, før og nuværende behandling, og testosteronniveauer. Simuleringer anvendes offentliggjort amerikanske incidensrater for hvert år fra 1990. Progression og dødelighed blev afledt fra offentliggjorte kliniske undersøgelser, metaanalyser og observationsstudier. Model udgange omfattede incidens, prævalens og mortalitet for hver PCCS. Effekten af ​​nye behandlinger blev modelleret i tre forskellige scenarier:. Metastatisk kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC), ikke-metastatisk CRPC (nmCRPC), eller begge

Resultater og begrænsninger

Modellen anslået forekomsten af ​​prostatakræft som 2.219.280 i USA i 2009 og 3.072.480 i 2020, og forekomsten af ​​mCPRC som 36,100 og 42.970 hhv. All-dødelighed i prostatakræft blev anslået til 168.290 i 2009 og 219.360 i 2020, med 20,5% og 19,5% af disse dødsfald, henholdsvis forekommer i patienter med metastatisk prostatacancer. Størstedelen (86%) af forekomsten strømning ind mCPRC stater var fra kliniske nmCRPC tilstand. I scenariet med nye interventioner for nmCRPC stater, er progression til mCPRC reduceret, og dermed faldende mCPRC forekomst med 12% i 2020, med et vedvarende fald i mCPRC dødelighed. En begrænsning af modellen er, at den ikke vurderer prostatakræft dødelighed.

Konklusion

Modellen oplyser design af kliniske studier for prostatakræft ved at kvantificere resultater i PCCS, og viser effekten af en effektiv terapi anvendes i en tidligere klinisk tilstand af nmCRPC om forekomsten af ​​mCPRC sygelighed og efterfølgende dødelighed

Henvisning:. Scher HI, Solo K, Valant J, Todd MB, Mehra M (2015) forekomst af prostatakræft Kliniske stater og dødelighed i USA: Skøn Brug af en dynamisk Progression model. PLoS ONE 10 (10): e0139440. doi: 10,1371 /journal.pone.0139440

Redaktør: Stephanie Filleur, Texas Tech University Health Sciences Center, UNITED STATES

Modtaget: Januar 19, 2015; Accepteret: 14. september 2015; Udgivet: 13. oktober 2015

Copyright: © 2015 Scher et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens Støtte Information filer

Finansiering:. analyserne blev finansieret af Janssen Global Services. Lexidyne ydet støtte i form af løn til forfattere KS og JV, Janssen Global Services ydet støtte i form af løn til forfattere MT og MM, men ingen af ​​selskaberne havde nogen yderligere rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre eller udarbejdelse af manuskriptet. De specifikke roller disse forfattere er formuleret i »forfatter bidrag« sektion

Konkurrerende interesser:. MT og MM er medarbejdere i Janssen Global Services, hvis selskab forudsat midler til denne undersøgelse. KS og JV er medarbejdere i Lexidyne fungerer som konsulenter for Janssen. HS har modtaget forskningsmidler fra Prostata Cancer Foundation samt fra Aragonien, Bristol-Myers Squibb, Exelixis, Janssen Research Udvikling, Janssen Global Services, BIND Therapeutics, og Medivation; har fungeret som en kompenseret konsulent /rådgiver til at binde Therapeutics, Dendreon, Endo /Orion Pharmaceuticals, Ferring Pharmaceuticals, Genentech, Novartis, Ortho Biotech Oncology Research Udvikling (nu Janssen Research udvikling; provenuet doneret), Sanofi Aventis, og har fungeret som en kompenseret konsulent /rådgiver for Aragon, Astellas, Astra Zeneca, Celgene, Endocyte, Exelixis, Foundation Medicin, Janssen, Johnson Johnson Pharmaceutical Research Udvikling, Medivation, Millennium Pharmaceuticals, og Takeda Pharmaceutical Company, Pfizer. Hans institution, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, har modtaget forskningsmidler fra Prostata Cancer Foundation. Der er ingen patenter, produkter i udvikling eller markedsførte produkter i relation til denne undersøgelse til at erklære. Dette ændrer ikke vores tilslutning til alle PLoS ONE politikker om datadeling og materialer.

Introduktion

Prostatakræft er en væsentlig årsag til sygelighed og dødelighed i USA. Med en anslået forekomst af 233.000 nye tilfælde og 29,480 dødsfald i 2014, det er den hyppigst diagnosticerede kræft og næsthyppigste årsag til kræftdødsfald i amerikanske mænd [1]. antigen (PSA) -baseret påvisning strategier prostataspecifikt er nu almindeligt anvendt i USA, med det resultat, at de fleste mænd er diagnosticeret med sygdommen klinisk begrænset til kirtlen [2]. Det har også ført til tidligere indgriben og parallelt, faldende dødelighed, selv om den samlede virkning af tidlig påvisning er kontroversiel [3]. Derudover, for mange mænd diagnosticeret med prostatacancer, er risikoen for kræft-relaterede symptomer, metastaser, og død fra sygdom er lavt. En udfordring ved fastsættelsen forventninger til det kliniske resultat og pålideligt at vurdere prognosen er at prostatacancer er en dynamisk sygdom, der ændrer sig over tid som funktion af de iboende egenskaber tumoren, patientfaktorer, og de specifikke terapier, som tumoren er blevet udsat.

Forståelse prognosen for patientpopulationer på forskellige punkter i prostatakræft sygdom kontinuum er afgørende for at vejlede ledelse og forbedre patientresultater, et problem ikke løses ved traditionelle mellemstationer systemer eller nomogrammer. I 2000 foreslog vi en dynamisk progression model, partitioneret både den ubehandlede naturhistorie og efterbehandling historie af prostatakræft sygdom kontinuum fra diagnose til døden i forskellige kliniske tilstande [4]. Hver stat repræsenterer en klinisk signifikant milepæl og nøgle beslutning punkt, der er let genkendes af patienter, læger og forskere. Den dynamiske udvikling af patienter gennem disse kliniske tilstande tværs sygdommen kontinuum er blevet beskrevet [4-6]. Her præsenterer vi en dynamisk model, der kvantificerer antallet af patienter diagnosticeret med prostatacancer i hvert klinisk tilstand anvendelse af publicerede data om kumulative sygdomsforekomst, progression, og dødelighed. Målet var at udvikle en sygdomsprogression model til at identificere patientgrupper størst risiko for sygdomsprogression og /eller dødelighed og således fokusere klinisk forskning. Bruges til at udforske forskellige kliniske scenarier, kan modellen hjælpe med at afklare virkningen af ​​nye lægemidler /diagnostik på fremtidsudsigterne prostatakræft sygdom. I tre forskellige hypotetiske scenarier, vi illustrere effekten af ​​at indføre nye livsforlængende behandling for ikke-metastatiske og metastatiske sygdomstilstande. Vi viser, at udvikle interventioner for ikke-metastatisk kastrationsresistent prostatacancer (nmCRPC) bør være en prioritet for klinisk forskning.

Metoder

Prostata Cancer Kliniske stater og datakilder

de otte prostatakræft kliniske sygdomstilstande blev opdateret fra den oprindelige offentliggjorte beskrivelse [4] og tilpasset behandling algoritmer af gældende kliniske retningslinjer baseret på terapeutiske fremskridt [2]. De kliniske state definitioner er baseret på status for den primære tumor, nærvær eller fravær af påviselige metastaser, før og nuværende behandling (herunder cytotoksisk behandling), og serumtestosteronniveauer (ikke-kastrationsniveau /kastreringsniveauer). Individuelle forsøg blev tildelt til en bestemt stat baseret på kriterierne undersøgelse støtteberettigelse. For systemiske behandlinger, kun dem, der havde fået myndighedernes godkendelse af 2009 (det sidste år af modelinput) blev inkluderet. En detaljeret definition af hver prostatakræft klinisk tilstand er angivet i tabel 1.

Resultater af udvalgte fase III forsøg, metaanalyser og observationsstudier designet til at etablere nye standarder for omsorg for de respektive tilstand var også overvejes (tabel 2). De datakilder, der er anført i tabel 2 fokuseret på store, moderne, pivotale studier, der mødte Niveau I beviser kriterier og påvirket nuværende klinisk praksis i USA; flere af de datakilder, blev citeret i 2015 National Comprehensive Cancer Network retningslinjerne for [2]. For tidlige fase sygdom, blev brugt en nylig stor metaanalyse af pivotale studier i den tidlige fase sygdom [9]. Da Kaplan-Meier kurver af samlet overlevelse (OS) og progressionsfri overlevelse (PFS) var påkrævet som datainput til modellen, publikationer, som ikke indeholdt denne information ikke blev overvejet. Hver identificeret publikation blev efterfølgende revideret i dybden og den endelige udvælgelse blev bestemt ved, hvor tæt de respektive patientpopulation matchede den definerede kliniske tilstand. Et resumé af hver publikation leveres (tabel A i S1 File).

Model Summary

prostatakræft kliniske tilstande progression model simuleret patient flow gennem de otte særskilte prostatakræft kliniske tilstande over tid under anvendelse af en hidtil ukendt dynamisk modellering ramme. Disse modeller blev skik programmeret i programmeringssproget Java (Java SE 6, Oracle Corporation, Redwood City, CA, USA). Yderligere oplysninger om modellering metode og den bagvedliggende matematiske tilgang præsenteres i S1 File.

Basen-case model simuleret den årlige progression af patienter med prostatacancer gennem de kliniske otte stater fra diagnose til døden i løbet af en 19-årig perioden fra 1990 til 2009 (tabel 3). Simuleringen startede i 1990 med diagnosticeret forekomst af patienter med prostatacancer ved scenen (lokaliseret, lokalt fremskreden, og ikke-kastrere metastatisk sygdom); den årlige incidens for hvert efterfølgende år ved scenen blev derefter tilsat. Desuden blev en fremadrettet model udviklet, bruges tilsyns-, Epidemiologi og End Results Program (SEER) aldersspecifikke prostatakræft forekomst sats data fra 2008 at estimere prostatakræft forekomst for hvert år fra 2009 til 2020 (tabel 3). For at validere modellen, blev de endelige resultater sammenlignet med offentliggjorte estimater af prostatakræft incidens og prævalens i USA for 2009 og 2020 [7,24].

Den nytte af modellen som et scenarie værktøj blev testet i tre hypotetiske uafhængige scenarier, evaluerede den potentielle virkning af en ny behandling i det tidlige nmCRPC og /eller mCPRC stater. I den tidlige nmCRPC scenario, det hidtil ukendte terapi for nmCRPC har samme OS forhold til andre nmCRPC terapier, men en forbedring i PFS 25%. I mCPRC scenario, det hidtil ukendte terapi for mCPRC har samme PFS som andre mCPRC terapier, men en forbedring i OS 25%. I det tredje scenarie (kombineret), blev nye behandlingsformer introduceret i både nmCRPC og mCPRC stater, med de førnævnte antagelser.

Resultater

I 2009 nmCRPC og mCPRC kliniske tilstande forbundet med castration- resistent sygdom havde højere dødelighed og årlige progression i forhold til de lokaliserede eller ikke-kastrationsniveauer stater (figur A i S1 fil). Forekomsten, prævalens og mortalitet forbundet med de karakteristiske kliniske stater i strøm (basisåret 2009) og fremtidige (2020) prostatakræft landskab er vist (tabel 3, figur 1). Baseret på 19-års simulation, base-case model estimeret en prævalens på 2,219,280 mænd i USA diagnosticeret med prostatakræft i 2009 (fig 1). Af disse 2.121.650 (95,6%), præsenteret med lokaliseret eller lokalt fremskreden sygdom, mens 97.630 (4,4%) havde metastatisk prostatacancer (svarende til ikke-kastrat og mCRPC stater). Basismodellen estimeret en mCPRC forekomst af 36,100 i 2009. nmCRPC kliniske tilstand bidrog kraftigt til mCPRC stater (86%), mens forekomsten flow fra den ikke-kastrationsniveau tilstand til mCPRC var 15%. All-dødelighed i 2009 i bunden-sagen model blev anslået til 168,290 dødsfald, med 34.525 eller 20,5% af disse dødsfald hos patienter i mCRPC stater.

model højdepunkter bevægelse kliniske tilstande, der har højere dødelighed . Forbedring i progressionsfri overlevelse for mænd i nmCRPC scenariet reducerer antallet af patienter, der skifter fra nmCRPC i mCPRC befolkning, hvor risikoen dødelighed er størst, og som sådan har en mere permanent effekt på mCPRC dødelighed. * Vægtet gennemsnit af patenter diagnosticeret med lokaliseret, lokalt fremskreden, og metastatisk sygdom. ** Lokaliseret sygdom eller lokalt fremskreden sygdom. nmCRPC, ikke-metastatisk kastrationsresistent prostatacancer; mCPRC, metastatisk kastrationsresistent prostatacancer.

De modelestimaterne for året 2020 er baseret på eksisterende /strøm (2009) sygdomsforekomst, diagnose og behandling mønstre, og afspejler de demografiske forandringer i USA population over tid (fx virkningen af ​​de store årgange befolkning) (tabel 3). Tilsvarende estimater for hvert år mellem 2009 og 2020 er vist i tabel B i S1 Filer. Især er det samlede forekomst af patienter med prostatacancer anslås at stige til 3.072.480. I 2020 modellen estimeret mCPRC forekomst på 42,970 sager. Svarende til base-case model, blev størstedelen af ​​mCPRC incidens afledt af nmCRPC tilstand (86%, eller 36,870 tilfælde), med 15% fra den ikke-kastrationsniveau tilstand. All-dødelighed i 2020 i bunden-sagen model blev anslået til 219,360 dødsfald, med 19,5% (eller 42.680) af dødsfald i mCRPC stater.

For at illustrere den praktiske anvendelighed af modellen, vi estimeret virkningen af ​​nye behandlinger i tre scenarier: forbedret PFS i begyndelsen nmCRPC, forbedret OS i mCPRC, og en kombineret scenarie med forbedringer i PFS og OS for nmCRPC og mCRPC hhv. I nmCRPC scenarie et nyt terapeutisk middel forbundet med forbedret PFS indført i 2015 resulterer i at sænke mCPRC forekomst med 11,7% (5061 patienter mindre) i 2020 (tabel 4) i forhold til 2020 baseline mCPRC forekomst af 43.211. Denne reduktion i mCPRC incidens fører til en lavere mCPRC prævalens og dermed et vedvarende fald i mCPRC mortalitet (figur 2). Med forbedret PFS, vil forekomsten af ​​nmCRPC være større med 12% (13.922 mere patienter) i forhold til 2020-baseline prævalens (tabel 4) af 112,410 patienter. I mCPRC scenarie en roman terapeutisk indført i 2015 i forbindelse med forbedret OS reducerer mCPRC dødelighed, med 2032 færre dødsfald i 2020 og en samtidig stigning i mCPRC forekomst af 13,448 patienter (tabel 4). Med stigningen i mCPRC prævalens over tid (som følge af reduktionen i årlige dødelighed udstrømning sats fra 54% til 44% fra den kliniske mCPRC tilstand), vil mængden /antallet af dødsfald efter en indledende fald efterfølgende stige (figur 2C). Endelig den kombinerede scenarium (samtidig introduktion af nye terapi i klinisk tilstand nmCRPC og mCPRC) resulterer i en reduktion på mere end 6000 dødsfald fra mCPRC i 2020.

Reduktionen i mCPRC forekomst ville føre til lavere mCPRC prævalens og et vedvarende fald i mCPRC dødelighed. nmCRPC, ikke-metastatisk kastrationsresistent prostatacancer; mCPRC, metastatisk kastrationsresistent prostatacancer.

Diskussion

Denne dynamiske kliniske tilstande overgang model for USA skønnes det punkt forekomsten af ​​prostatakræft som 2,2 millioner i 2009, hvilket vil stige til 3.070.000 i 2020. Disse forekomsten Tallene er den kumulative resultat af tilgangen af ​​nydiagnosticerede patienter og udstrømning af patienter, der bukker under fra 1990 og fremefter. En ændring i indgangsvariablerne med henblik på kalibrering blev undgået for at opretholde en rent datastyret model. For at sikre nøjagtigheden af ​​den kumulative flow tilgang blev resultaterne sammenlignet, og valideret mod indberettede epidemiologiske forekomst og dødelighed af data. Den SEER rapporterede komplette prævalens ( 35 års varighed) for prostatakræft på 2,3 millioner i 2009 (vs. 2,2 millioner simuleret) og National Institutes of Health forventede 3.110.000 (vs. 3.070.000 simuleret) i 2020 i tendensen forekomst scenario [24]. Prævalensen for 2009 var lavere end rapporteret af SEER, dels fordi den ikke højde for prostata kræft hændelse tilfælde diagnosticeret før 1990 [7]. Den død af alle årsager til 168,290 dødsfald i 2009, med 34,525 dødsfald i mCPRC befolkning, fremskrevet af modellen tilnærmer den årlige prostatakræft dødelighed på 30.000 rapporteret af American Cancer Society [25].

Kobling (eller bruger) skønnet over antallet af patienter på forskellige tidspunkter i sygdommen kontinuum sammen med, hvad der vides om hyppigheden af ​​prostata cancer-specifikke morbiditet der forekommer i en given tilstand muliggør (i) et mere globalt skøn over sygelighed og negative konsekvenser af sygdommen, og (ii) kvantificering af udfald (dødelighed og progression) med indførelsen af ​​nye behandlingsformer for specifikke kliniske tilstande på tværs af sygdommen kontinuum. Oplysningerne giver værdifuld indsigt i udækkede behov korte af en forbedring i overlevelse er i fokus for fremtidige eller nye lægemiddeludvikling indsats i en hurtigt skiftende terapeutisk landskab. Den mCPRC tilstand, hvor effektive behandlinger blev indført med en målrettet dødelighed på 25% i registrering forsøg reduktion afslørede en reduceret dødelighed risiko og væsentligt reduceret mCPRC dødelighed, med ~ 2000 færre dødsfald forventede i 2020 (tabel 4). Faldet i mCPRC dødeligheden var midlertidig, indtil modellen nået ligevægt, som hurtigt opstod givet overlevelse fordel af kun 4 måneder.

Fordelen ved at anvende en effektiv behandling tidligere i sygdomsforløbet blev vist ved modellering af nmCRPC stat. Modellen viser, at reducere forekomsten af ​​mCPRC med et sådant indgreb ville have større og mere vedvarende effekt på mCPRC dødelighed og sygelighed. Baseret på forekomst, progression, og dødelighed forbundet med nmCRPC, mænd i denne tilstand af sygdommen udgør en patientpopulation, for hvem forhindre eller forsinke en overgang til mCPRC er en primær terapeutisk mål, der kunne have en betydelig påvirkning fra et folkesundhedsperspektiv. Vigtigt er det, evne til modellen til at demonstrere en forbedring af resultater gennem et udviklingsprogram med fokus på et bestemt prostatakræft klinisk tilstand giver også en begrundelse for at begå de nødvendige ressourcer til at fuldføre sådanne forsøg. Langs disse linjer, er det bemærkelsesværdigt, at flere kliniske forsøg i denne population er i gang (Clinical Trials.gov: NCT01946204, NCT02003924, NCT01046916, NCT01703065, NCT01875250) og når de er færdige, deres indvirkning på dødelighed sygdom kunne estimeres ved hjælp af denne dynamiske model.

som forventet, modellen viser også, at alle årsager dødeligheden i prostata kræftpatienter stige med sygdomsprogression som defineret af den kliniske tilstand. Patienter med mCPRC især har en høj risiko for dødelighed og progression. Mens prostatakræft dødelighed ikke er angivet i denne model, og dette er en begrænsning, at stigningen i dødeligheden rapporteret i 2009 basismodellen kan henføres til den stigende andel af dødsfald som følge af eller tilskrives prostatakræft givet følgende begrundelse: baseret på US Census data, den dødelighed blandt mænd i alderen 65 og derover var 5,67% i 2010 [26]. Den gennemsnitlige alder for patienter, der er diagnosticeret med prostatakræft er 67 år [7], og baseret på vores 2009 modellen, dødelighed blandt patienter med prostatakræft er 7,6%. I de tidlige stadier af sygdommen, dødelighed på 5,7% svarer til alle årsager dødelighed i den amerikanske befolkning i alderen 65 og ældre, hvilket indikerer, at kun en mindre del (hvis nogen) af dødsfald i disse kliniske tilstande skyldes prostatakræft, mens dødeligheden af ​​55,3% for mCPRC er meget højere (Figur B i S1 File). Anvendelse af forholdet mellem USA alle årsager dødeligheden til mCPRC dødelighed tyder på, at 90% (eller ~ 31.000) af de 34,525 dødsfald i mCPRC patienter kan tilskrives prostatakræft, hvilket tilpasse med offentliggjorte estimater af årlige prostatakræft dødelighed i USA. For nye prostatakræft behandlinger, vil OS i sidste ende omfatte både død af alle årsager satser og prostatakræft-specifikke dødelighed (med en delta mellem de to overlevelsesrater). I modellen er sammenhængen mellem en forbedring af PFS vs OS kvantificeres og viser de fordele og begrænsninger af disse to foranstaltninger i nmCRPC og mCPRC scenarier. Forbedring i PFS af mænd i nmCRPC scenariet reducerer antallet af patienter, der skifter fra nmCRPC i mCPRC befolkning, hvor risikoen dødelighed er størst. Således er evnen til at reducere patientens overgange til en klinisk tilstand med højere dødelighed baseret på evnen af ​​nye behandlingsformer til at forlænge varigheden af ​​overlevelse uden sygdomsprogression (dvs. PFS). Forbedringer i PFS og OS i mCPRC scenariet væsentlige forsinke det uundgåelige, som efter den første reduktion i dødeligheden niveauerne rebound tæt på basisscenariet. Den nmCRPC scenariet understøtter således brugen af ​​PFS som et slutpunkt for forsøg i patientpopulationer hvis død af alle årsager opvejer prostatakræft dødelighed, men som har en højere risiko for progression. Disse observationer er i overensstemmelse med Prostata Cancer Clinical Trials arbejdsgruppen anbefalinger [27].

Den eksisterende rammer modellen kan tilpasses til at kvantificere ændringer i sygdommens dødelighed og sygelighed som følge af nye behandlinger eller indgreb, såsom screening og diagnostik eller til bestemte lande og forskellige tidsrammer. I Europa, for eksempel en meget højere andel af patienter til stede med metastatisk sygdom på tidspunktet for diagnose og tidspunktet for progression fra den ikke-kastrationsniveau tilstand til mCPRC er generelt meget kortere [28]. Da denne overgang model kvantificerer progression fra tidlig til mere avancerede sygdomstilstande, kunne det hjælpe med at vurdere den samlede virkning af ændringer i rutinemæssige PSA-screening i Europa og USA.

Konklusion

Vi beskriver den første dynamiske kliniske tilstande overgang model, der giver en kvantitativ vurdering af den amerikanske prostatakræft sygdom landskab defineret af otte forskellige kliniske tilstande. Modellen viser, at de amerikanske patienter med nmCRPC og mCPRC er befolkningerne i størst behov for nye og mere effektive behandlingsmuligheder, der forlænger overlevelse eller forsinkelse sygdomsprogression. Vi viser også modellens evne til at forudsige den fremtidige epidemiologi af prostatakræft med indførelsen af ​​nye behandlingsformer, og informere kliniske forsøg design. Disse resultater giver også en ramme til at validere og kvalificere PFS som et slutpunkt, der kan føre til myndighedsgodkendelser og fremskynde udviklingen af ​​lægemidler.

Støtte Information

S1 fil. Yderligere detaljer om modellering metode.

Oversigt over publikationer, der anvendes som datakilder til den kliniske tilstande model (tabel A). Forekomsten af ​​kliniske tilstande, forekomst flow og patient strømme mellem de kliniske tilstande for hvert år fra 2010 til 2020 (tabel B). Forekomsten af ​​prostatakræft i USA mellem 1990 og 2009. Grupperet efter klinisk tilstand på tidspunktet for diagnosen efter tilsyns- Epidemiologi og End Results database (figur A). Årlig død af alle årsager ved klinisk tilstand, basis-case model i 2009 (Figur B)

doi:. 10,1371 /journal.pone.0139440.s001

(DOCX)

Tak

Skrivning støtte blev leveret af Dominik Wolf, Hajer Koeller, og Ann Tighe af PAREXEL.