PLoS ONE: Den Singapore leverkræft Gentagelse (slicer) Score for Relapse forudsigelse i patienter med Kirurgisk resektion Hepatocellulært Carcinoma

Abstrakt

Baggrund og Formål

Kirurgi er den primære helbredende mulighed i patienter med hepatocellulært carcinom (HCC). Aktuelle prognostiske modeller for HCC er udviklet på datasæt primært patienter med fremskreden kræft, og kan være mindre relevant for resektable HCC. Vi udviklede en postoperativ nomogram, Singapore leverkræft Gentagelse (pålægsmaskine) Score, at forudsige resultaterne af HCC patienter, der har gennemgået kirurgisk resektion.

Metoder

Records 544 konsekutive patienter, der gennemgår first-line helbredende kirurgi for HCC i én institution 1992-2007 blev gennemgået, med 405 lokale patienter udvalgt til analyse. Frihed fra tilbagefald (FFR) var den primære effektmål. Et resultat-blindet modellering strategi, herunder clustering, reduktion af data og transformation blev brugt. Vi sammenlignede udførelsen af ​​slicer i estimere FFR med andre HCC prognostiske modeller ved hjælp konkordans-indeks og sandsynlighed analyse.

Resultater

Et nomogram forudsige FFR blev udviklet, indarbejde ikke-neoplastisk skrumpelever, multifocality , præoperativ alpha-fetoprotein niveau, Child-Pugh score, vaskulær invasion, tumorstørrelse, kirurgisk margen og symptomer ved præsentationen. Vores nomogram udkonkurrerede andre HCC prognostiske modeller forudsige FFR ved hjælp af log-likelihood ratio statistik med god kalibrering demonstreret på 3 og 5 år efter resektion og en konkordans indeks på 0,69. Brug kurve beslutning analyse, Slicer også demonstreret overlegen nettogevinst ved højere tærskel sandsynligheder.

Konklusion

pålægsmaskine score giver godt kalibreret individualiserede forudsigelser af tilbagefald efter helbredende HCC resektion, og kan repræsentere en roman værktøj til biomarkør forskning og individuel rådgivning

Henvisning:. Ang SF, Ng ES-H, Li H, Ong YH, Choo SP, Ngeow J, et al. (2015) Den Singapore leverkræft Gentagelse (slicer) Score for Relapse forudsigelse i patienter med Kirurgisk resektion hepatocellulært carcinom. PLoS ONE 10 (4): e0118658. doi: 10,1371 /journal.pone.0118658

Academic Redaktør: Chien-Wei Su, Taipei Veterans General hosptial, TAIWAN

Modtaget: September 4, 2014 Accepteret: 8. januar 2015; Udgivet: April 1, 2015

Copyright: © 2015 Ang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden papiret

finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Hepatocellulært carcinoma er ofte forbundet med en dårlig prognose og er ansvarlig for en uforholdsmæssig stor global byrde af sygelighed og dødelighed. Dens forekomst er stigende i flere udviklede lande, især i Asien som følge af en kohorte effekt relateret til infektion med hepatitis B og C virus [1]. Til dato, kirurgisk resektion fortsat guldstandarden behandling hos patienter med tilstrækkelig resterende leverfunktion, og levertransplantation tilbyder den bedste langsigtede resultater for patienter med nedsat leverfunktion sekundært til skrumpelever. Ablativ modaliteter såsom radiofrekvens ablation eller trans-arteriel kemo-embolisering ofte ansat til palliativ behandling eller som en bro til levertransplantation. Trods vellykket kirurgisk resektion og brug af antivirale lægemidler i fastsættelsen af ​​hepatitis-induceret levercirrose, er risikoen for tilbagefald er stadig meget høj med tumortilbagevenden udvikle sig i op til 70% af tilfældene efter 5 år [2].

Der har været flere pointsystemer udviklet til klassificering og prognosticering af HCC, og disse omfatter det fælles udvalg amerikanske om kræft iscenesættelse systemet 7

th udgave (AJCC7), Okuda score, Barcelona Clinic leverkræft (BCLC), Kræft i leveren italienske Program (CLIP), kinesiske University Prognostisk Index (Cupi) og Japan Integreret Iscenesættelse score (JIS score) [3-9]. Disse er hovedsageligt stammer fra patienter med metastatisk og lokalt fremskreden sygdom, ofte med nedsat leverfunktion, og er ikke blevet valideret til brug i forudsigelse af tilbagefald efter kirurgisk resektion. Disse scoring systemer tjener kun til at klassificere patienter i forskellige grupper med varierende resultater, men ikke forudsige individualiserede resultater. Et nomogram baseret på et mindre datasæt i USA har været foreslået at forudsige sygdomsfri overlevelse, og en anden er blevet foreslået at forudsige lungemetastaser, men til dato begge ikke er eksternt valideret [10,11].

fra et klinisk perspektiv er der et behov for en nøjagtig model til forudsigelse individualiserede sandsynligheder for HCC tilbagefald efter kurativ leverresektion. Dette vil guide patient rådgivning og effektiv planlægning af klinisk overvågning, hvilket er vigtigt, da tidlig påvisning af recidiv kunne være modtagelig for yderligere helbredende kirurgisk resektion. Modellen vil også hjælpe med at stratificere patienter, der kan have gavn af adjuverende behandling, rangerer potentielle levertransplanterede kandidater og tjene som grundlag for patient selektion i kliniske forsøg.

I denne undersøgelse har vi konstrueret en ny postoperativ nomogram, Singapore leverkræft gentagelse (pålægsmaskine) score, at forudsige sandsynligheden for frihed fra tilbagefald hos patienter, der har gennemgået helbredende kirurgisk resektion for HCC. Vi viser også, at det fungerer bedre end flere større HCC mellemstationer systemer i brug i dag til at forudsige sandsynligheden for frihed fra tilbagefald.

Patienter og metoder

Etik Statement

Institutional Review Board godkendelse fra Singapore Health Services blev opnået for denne undersøgelse. Alle patientjournaler og oplysninger blev anonymiseret og de-identificeret før analyse.

Patienter

Patienter, der fik foretaget primær kurativ resektion for HCC blev identificeret gennem hospitalet databasen og deres medicinske journaler blev gennemgået. Vi begrænset vores datasæt for singaporeanske patienter, som gennemgik kirurgi mellem 1992 og 2007, både for at reducere prøvetagning og opfølgning bias, samt at give mulighed for en tilstrækkelig varighed af post-resektion opfølgende data, der skal indhentes. Alle patienter gennemgik en kiste x-ray, og enten en lever beregnet-tomografi (CT) scanning eller magnetisk resonans imaging (MRI) af leveren før operation. Kliniske, radiologiske og patologiske data for disse patienter blev ekstraheret til analyse. De patologiske prøver og dias blev gennemgået af en patolog med speciale i hepatobiliære patologi og tumor karakteristika, herunder men ikke begrænset til tumorstørrelse, indkapsling, tilstedeværelse eller fravær af skrumpelever i ikke-kræft væv, resektion margin, kvalitet og vaskulær invasion, blev rapporteret. CLIP blev Cupi, BCLC, Okuda, Child-Pugh score og AJCC7 bestemt ud fra de tilgængelige data.

Alle patienter blev fulgt op postoperativt ifølge standard afdeling praksis ved maksimale intervaller på 6 måneder. Klinisk overvågning bestod af regelmæssige kliniske vurderinger, serum alfa-fetoprotein (AFP) niveauer og lever- billedbehandling i form af ultralyd, CT-scanning eller MR som anses for hensigtsmæssigt af kirurgen. Alle billeddannelse gjort blev revideret og rapporteret af radiologer med speciale i hepatobiliære billeddannelse. En tilbagefald blev diagnosticeret baseret på nye intra-lever- eller ekstra hepatiske læsioner karakteristiske for HCC set på billeddannelse.

Statistisk analyse

Den kliniske endpoint var frihed fra recidiv (FFR). Dette blev defineret som tiden fra datoen for kirurgi til datoen for den første tilbagefald fundet på billeddannelse eller til den sidste opfølgning frist for censurerede tilfælde. En Kaplan-Meier overlevelse kurve blev anvendt til at estimere FFR og univariable Cox regression blev udført for at evaluere effekten af ​​forskellige clinicopathologic variabler på FFR. Gruppering af variabler blev udført for at reducere antallet af potentielle prognostiske faktorer ved at vurdere ligheden mellem disse faktorer [12]. Efterfølgende blev reduceret modelselektion udført under anvendelse af en baglæns stepdown ved at anvende Akaike information kriterium [13]. Proportionel risiko antagelser blev verificeret systematisk for alle foreslåede modeller. De endelige multivariable Cox regressionskoefficienter blev anvendt til konstruktion opskæringsmaskinen nomogram. Intern validering blev udført for at vurdere evnen af ​​slicer nomogram at forudsige FFR af individuelle patienter med 200 sæt af bootstrap prøver som det replikerede udvikling og validering cyklus 200 gange og brugte en fuld eller næsten fuld version af datasættet for hver cyklus [12] . Kalibrering parceller blev trukket til at udforske karakteristika nomogrammet ydeevne på 3 og 5 år efter resektion [12].

Sandsynlighed forholdet test af indlejrede modeller blev udført for at sammenligne slicer til de andre prognostiske modeller, herunder CLIP, Cupi , BCLC, Okuda, AJCC7 og Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) nomogram på en parvis grundlag [12]. En tilstrækkelighed indeks blev anvendt til at kvantificere den procentdel af variationen forklares ved en delmængde af de enkelte indikatorer i forhold til oplysningerne i det fulde sæt af prædiktorer ved hjælp af log-sandsynlighed [12]. Harrell s c-indeks blev beregnet til at vurdere overensstemmelsen mellem forudsagte og observerede reaktioner af de enkelte fag hver for [12]. Afgørelse kurve analyser, plots af nettofordel mod tærskel sandsynlighed, blev udført for at vurdere disse prognosemodeller ved at undersøge det teoretiske forhold mellem tærsklen sandsynligheden for at udvikle en hændelse og den relative værdi af falsk-positive og falsk negative resultater som beskrevet af Vickers et al [14].

Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af R 3.0.2 (https://www.R-project.org) og STATA 11 (STATA Corporation, College Station, TX USA), og alle tests blev to-sidet med et signifikansniveau på 0,05.

Resultater

Patient karakteristika

Mellem 1992 og 2007, 544 konsekutive patienter, som gennemgik først-line helbredende hepatisk resektion for HCC i Singapore General Hospital blev rekrutteret. Vi udelukkede udenlandske patienter og patienter med manglende data (n = 139), hvilket efterlader 405 patienter til dannelse af kohorten for vores analyse. Deres baseline demografiske og kliniske karakteristika er vist i tabel 1. Medianalderen af ​​kohorten var 64 år (spændvidde 30-88 år), hvoraf 81,7% var mænd. Den kohorte bestod overvejende af patienter af kinesisk etnicitet (92,6%). 62,5% af vores patienter havde enten en positiv hepatitis B-overfladeantigen, kronisk hepatitis C-infektion, eller begge dele. De fleste patienter (89,9%) havde biokemiske resultater i overensstemmelse med Child-Pugh klasse A status (192 uden patologisk skrumpelever), tidligt stadium sygdom (60% med AJCC7 fase I). 265 patienter (65,4%) var asymptomatiske ved diagnose.

Prognose

Den mediane opfølgning var 25,8 måneder (interval 0.03-173.3 måneder). I alt of222 patienter tilbagefald, og der var 171 dødsfald. Den mediane samlede overlevelse af kohorten var 55,9 måneder, og median FFR var 25,2 måneder.

Nomogram byggeri

Univariable analyse viste, at Child-Pugh klasse status, præ-kirurgi AFP-niveau, ikke-neoplastiske skrumpelever, multifocality, vaskulær invasion, tumorstørrelse, margin afstand, symptomer, ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) performance status, histologisk kvalitet og AJCC7 scenen væsentligt påvirket FFR (tabel 2). Blandt disse blev ECOG status og AJCC7 etape udelukket fra multivariable analyse som Hoeffding ‘D statistikker viste, at ECOG status og symptomer, vaskulær invasion og AJCC7 etape var stærkt korreleret (fig. 1). Endelig 8 af dem blev fundet statistisk signifikant i multivariabel analyse og udvalgt til at konstruere nomogrammet (tabel 3, fig. 2). Disse indbefatter nærvær eller fravær af cirrhose i ikke neoplastiske lever, tumor multifocality, præoperativ AFP, Child-Pugh klasse status, vaskulær invasion, tumorstørrelse, margin afstand og nærvær eller fravær af symptomer på diagnosetidspunktet. Bootstrapping blev derefter udført for at bestemme kalibreringsnøjagtighed for 3-årige og 5-årige FFR skøn fra den endelige Cox modellen. Kalibreringskurver blev plottet viser, at den maksimale afvigelse fra ideel var 5,6% og 3,9% (fig. 3).

Disse omfatter pre-kirurgi serum AFP niveauer, tumor kvalitet, tumor multifocality, tumor margin afstand, vaskulær invasion, AJCC7 Staging, nærvær eller fravær af symptomer ved diagnose, ECOG status, Child-Pugh klasse status, patientens alder ved diagnose, tilstedeværelse eller fravær af cirrhose i ikke neoplastiske lever og tumorstørrelse. Hoeffding afstand er en rangeret måling af korrelation. For at illustrere, dette tal viser, at der er en stærkere sammenhæng mellem vaskulær invasion og AJCC iscenesættelse end mellem serum AFP og tumor klasse.

For at bruge nomogram, find den første variabel. Tegn en linje lige opad til punkterne akse for at bestemme antallet af point opnået for variablen. Gentag denne proces for andre seks variabler og opsummere de points opnået for hver variabel. Summen af ​​disse tal ligger på Point akse, og en linje trækkes nedad til overlevelse akser til at bestemme sandsynligheden for 3- eller 5-års FFR. For eksempel, som en patient har en 3 cm HCC med multifocality, skrumpelever, Child-Pugh A, mindre vaskulær invasion, resektion margin 5 mm, præ-kirurgi AFP 450ng /ml, og han var asymptomatisk ved præsentationen, samlede antal point scoret er 48 . 3- og 5-års FFR er 16 og 8%.

Plots skildrer kalibrering af slicer i vores datasæt i form af aftale mellem forudsagte og observerede 3-års og 5-års FFR. Model ydelse fremgår af plottet i forhold til 45 ° grå linje, som repræsenterer perfekt forudsigelse. Den sorte linje repræsenterer observerede resultater og den blå linje repræsenterer optimisme korrigeret resultater genereret baseret på vores bootstrap prøver. Vejviser

Sammenligning af slicer til alternative mellemstationer modeller som prædiktor for FFR

pålægsmaskine score viste overlegen prædiktive kapaciteter i forhold til de andre modeller med en hazard ratio på 1,05 (95% CI 1,04-1,06) og konkordans indeks på 0,69 til forudsigelse af FFR (tabel 4). På beslutning kurve analyse [13], i forhold til andre modeller, viste vores nomogram tilsvarende nettofordel mellem 0-40% tærskel sandsynlighed, men forbedret ydeevne ud over 40% tærskel. Dette repræsenterer overlegen estimering af beslutningsresultater ved højere tærskel sandsynlighed niveauer (fig. 4). Tilstrækkeligheden indeks Slicer var også højere i forhold til de andre modeller individuelt. Med hensyn til sandsynligheden analyse, dets optagelse i en fuld model resulterede i stærkt statistisk signifikante forbedringer, når testet med logistisk regressionsanalyse mod CLIP (p 0,0001), Cupi (p 0,0001), BCLC (p 0,0001), Okuda (p 0,0001) og MSKCC (p. . 0,0001) (fig 5)

afgørelse kurve analyser skildrer den kliniske nettofordel i parvise sammenligninger på tværs af de forskellige modeller. Slicer sammenlignes med de forskellige prognostiske modeller i form af 5-års FFR. Stiplede linjer angiver nettofordel af slicer i hver af kurverne tværs af en række tærskelværdier sandsynligheder. Den vandrette solid sort linje repræsenterer de forudsætninger, som ingen patienter vil opleve begivenheden, og den faste grå linje repræsenterer den antagelse, at alle patienter vil tilbagefald. På kurve beslutning analyse viste pålægsmaskine overlegen nettofordel i forhold til andre modeller på tværs af en række tærskelværdier sandsynligheder.

Sandsynlighed analyser sammenligne slicer med hver af de forskellige modeller enkeltvis, samt dets optagelse i hver model, at forudsige 5-års FFR. Slicer demonstrerede højere tilstrækkelighed indeks i forhold til hver model individuel og dets optagelse i hver model resulterede i stærkt statistisk signifikante forbedringer.

Diskussion

HCC er en af ​​de mest fælles maligniteter i hele verden, især i Asien i samarbejde med en høj forekomst af hepatitis B og C-infektion. Kirurgisk resektion giver den bedste prognose for langsigtet overlevelse, men varierer meget lidt er kendt om forebyggelse af tilbagefald efter resektion og satser af tilbagefald over et bredt område i publicerede undersøgelser. I vores center, inkluderer vi patienter, der har en ECOG score på 1, som ellers ville være udelukket fra kirurgisk resektion baseret på BCLC mellemstationer anbefalinger. Dette er baggrunden for den høje procentdel (39,5%) af BCLC fase C-patienter inkluderet i vores studie.

Flere pointsystemer for estimering af prognostiske udfald i HCC er udviklet til at lagdele risikopatienter [15-17], og disse systemer klassificere primært patienter i forskellige risikogrupper. Nomogrammer kan give hver faktor en relativ vægt i prognosticering af resultatet, og tillade mere raffineret risikovurdering for den enkelte. Men de er udfordrende at skabe i en meget heterogen sygdom, såsom HCC så mange faktorer skal tages i betragtning. I vores undersøgelse har vi undersøgt flere præ-operative og postoperative prognostiske faktorer, og udviklet en nomogram til at kvantificere forventede individualiserede gentagelse udfald for HCC patienter behandlet ved først-line kirurgisk resektion. Vi sikrede, at disse variable er fælles parametre, der rutinemæssigt gjort, og let kan indhentes for alle HCC patienter, på tværs af alle institutioner. Det Slicer score er beregnet til brug i postoperative patienter, og er ikke beregnet til præoperativ rådgivning af nytten af ​​kirurgi.

Til dato har et nomogram blevet udviklet til risikovurdering af leverkræft tilbagefald og overlevelse efter hepatektomi ved MSKCC [10]. Denne nomogram blev genereret fra en lille serie af 184 patienter, og havde tydelig divergens mellem observerede og forventede resultater under kalibrering, muligvis på grund af de lave tal involveret. Denne nomogram udført mindre godt i vores datasæt, muligvis på grund af den anden patient profil HCC i den asiatiske befolkning. I vores nomogram, patientens alder var ikke et afgørende variabel og tilstedeværelsen af ​​symptomer ved diagnose indikerede en højere score. Dette afspejler sandsynligvis en større tumor eller senere tumor på diagnosetidspunktet, således oversætte til en øget risiko for tilbagefald.

Risikofaktorer for postoperativ tilbagefald efter resektion af HCC er relateret til tumor, vært, og kirurgiske faktorer. Patologiske faktorer indikerer tumorindtrængen såsom vaskulær invasion, multifocality, stor tumorstørrelse, og avancerede patologisk TNM (Tumor, Node, Metastaser) fase er veletablerede risikofaktorer for tilbagefald [18]. Mikroskopisk venøs invasion samt makroskopisk portal vene involvering er begge vigtige risikofaktorer som metastaser via portalen venøse system er en vigtig mekanisme til intrahepatiske gentagelser [19,20]. Virkningerne af tumor indkapsling og histologisk differentiering lægge på risikoen for recidiv er mindre overbevisende. Aktiv inflammatorisk aktivitet af ikke neoplastiske leveren er blevet associeret med en højere proliferativ aktivitet og er en uafhængig risikofaktor for intrahepatisk gentagelse. Subklinisk præsentation af HCC er dog en selvstændig positiv prognostisk faktor for sygdomsfri overlevelse [21]. Enkelte studier havde identificeret perioperative blodtransfusion som en risikofaktor for HCC gentagelse. De fleste undersøgelser viser, at omfanget af resektion og om anatomiske eller ikke-anatomiske, havde ingen signifikant indflydelse på risikoen for tilbagefald. Effekten og betydningen af ​​underliggende cirrhose i ikke neoplastiske lever, til en bred resektionsranden sikre histologisk clearance og administration af neo-adjuvans eller adjuverende behandling, om risikoen for tilbagefald efter resektion af HCC, er forblevet kontroversiel [18]. Resultaterne vist i vores analyse resultaterne var i overensstemmelse med disse tidligere fund.

Der har været litteratur at antyde, at tidlige og sene fornyet HCC menes at være anderledes-tidligt tilbagefald menes at være et resultat af metastase fra samme tumor og sene tilbagefald tænkt at skyldes de-novo tumorer forekommer på en baggrund af felt forandring. De variabler, vi har identificeret konto for både tumor egenskaber (f.eks. Vaskulær invasion, multifocality, tumor størrelse) og den mulige virkning af felt ændring (skrumpelever, Child-Pugh score), og dermed tegner sig for både tidlige og sene gentagelser af HCC.

Mere end halvdelen vores undersøgelsespopulationen (55,6%) vides at være hepatitis B bærere, hvilket afspejler en lidt unik patient profil HCC patienter i Asien. Hepatitis B virusbelastningen vides at være en vigtig prædiktor for HCC tilbagefald, idet de fleste patienter, der behandles med langvarig antiviral behandling, da det menes at reducere HCC gentagelse. [22] Desværre, i den tidlige del af vores undersøgelse, Hepatitis B virusmængde var ikke en rutinemæssig undersøgelse udført for patienter og antiviral behandling ikke var let tilgængelig, og dermed denne variabel ikke blev medtaget i vores nomogram.

I de senere år har molekyleforskning identificeret forskellige biomarkører som prædiktive og prognostiske markører for HCC metastatisk tilbagefald og kliniske resultater, herunder tumor-associerede antigener (såsom AFP, MAGE’er, GPC3, og CK19), molekylære faktorer i forbindelse med HCC invasion og metastase (såsom E-cadherin, catenins, ICAM-1, laminin-5), og angiogenese regulatorer [23,24]. Især forhøjelse af serum -fucosylerede brøkdel af alpha-fetoprotein (AFP-L3) niveau, før behandling er en indikator for HCC tilbagefald, og vedvarende forhøjet AFP-L3 niveau efter behandling er en indikator for HCC tilbagefald [25]. En høj præoperativ niveau af EpCAM-positive cirkulerende tumorceller og nogle genekspression signaturer er også blevet fundet at være en prædiktor for fornyet [26,27]. Der er behov for Den kliniske applikationer og tilgængeligheden af ​​disse biomarkører er begrænset og mere omfattende undersøgelser til validering.

Det er nyttigt at bemærke, at molekylære undersøgelser har vist, at 60-70% af tilbagefald skyldes sande metastaser, der resulterer fra HCC udbredelse før resektion [28] og sker hovedsageligt inden for de første par år efter resektion [29]. Det pålægsmaskine score kan forudsige en sammensætning af disse resultater. Potentielle interventioner for patienter identificeret af nomogram kan omfatte systemisk og hepatisk-arterie kemoterapi eller chemoembolization højrisiko; men disse har ikke vist sig at forbedre den overordnede eller sygdomsfri overlevelse efter resektion af HCC [30]. Tidlig afdøde donorer eller levende-donor levertransplantation er også en overvejelse. Fremkomsten af ​​målrettet behandling såsom sorafenib har udvidet omfanget af behandlingen i avanceret HCC [31,32]. Derfor er der flere igangværende adjuverende kliniske forsøg, der vurderer, såsom sorafenib og gefitinib for HCC patienter efter potentielt helbredende behandling [11,33], indstillinger, hvor pålægsmaskine score kan være særligt hensigtsmæssige. Mens overlevelse er stadig den vigtigste endpoint til at måle effektiviteten i fase 3 studier, frihed fra gentagelse er en nyttig og klinisk relevant endpoint i adjuverende efter kurativ behandling for HCC [34], især fordi gentage resektion fortsat en farbar vej. En valideret nomogram eller model derfor er vigtigt at hjælpe med patientudvælgelse og fremtidige kliniske forsøg design og biomarkør forskning.

Vores resultater viser, at Slicer udkonkurrerer andre eksisterende etablerede HCC prognostiske modeller i estimering af FFR, og endnu vigtigere, er godt kalibreret. Vist er det sandt, at CLIP, Cupi, BCLC, Okuda scoringer og AJCC 7

th mellemstationer systemer blev udviklet primært til at forudsige patientens overlevelse frem for tilbagefald. Desuden er data bruges til at udvikle disse modeller stammer hovedsageligt fra patienter med fremskreden HCC, som ikke er kandidater til kurativ behandling, og som generelt har dårligere leverfunktionen. Der er således et klart behov for nomogrammet vi har udviklet fra den største serie til dato rapporteret, i betragtning af forskellen i patientprofiler mellem patienter med lokaliseret og patienter med fremskreden sygdom. Endnu vigtigere, foruden diskriminerende nøjagtighed, vores model kunne give betydeligt bedre estimering af klinisk nettogevinst ved højere tærskel sandsynlighed niveauer, og sammenlignelig vurdering af nettofordel ved lavere tærskel sandsynlighed niveauer, i forhold til andre mellemstationer systemer. Det er vigtigt at bemærke, at x-aksen af ​​kurven beslutningsanalysen diagram er ikke en direkte måling af model nøjagtighed eller ydeevne. Den repræsenterer en generel præsentation af estimering beslutningsresultater (præsenteret som “nettofordel«) på tværs af en række tærskler forskellige risikoniveau, med to yderpunkter ‘all “eller” ingen “, der repræsenterer to forskellige ekstreme antagelser (” alle “vil tilbagefald og” ingen “vil tilbagefald). Det kan ses fra fig. 4 (øverst til venstre billede) for eksempel, at de Slicer og klip modeller viste tilsvarende nettofordel mellem 0% -40% tærskel beslutning sandsynlighed, men Slicer viste betydeligt forbedret ydeevne over CLIP over tærsklen på 40% beslutning.

Vores undersøgelse indikerede, at Cupi var mindst præcis til at forudsige FFR blandt de 6 mellemstationer testede modeller, med en c-indeks på kun 0,54. CLIP og Cupi mellemstationer modeller er blevet rapporteret som den mest informative med hensyn til overlevelse resultat i avanceret HCC [35]. De BCLC klassifikationer stratificere HCC i forskellige stadier og definerer standard for pleje for hver tumor etape. BCLC har været meget anvendt som standard klassifikation for forsøgsdesign og kliniske behandling af patienter med HCC [36]. I vores lokale patient kohorte, BCLC gør udkonkurrerer CLIP eller Cupi med hensyn til at forudsige evne til FFR, men er til gengæld udkonkurreret af pålægsmaskine. Sandsynlighed Analysen viste også, at inklusion af slicer i en fuld model resulterede i stærkt statistisk signifikante forbedringer, når testet med logistisk regressionsanalyse mod de andre modeller.

Begrænsninger for vores undersøgelse omfatter dens tilbagevirkende kraft, og at den er baseret på en enkelt-institution oplevelse. Som vores center ser ca. 70% til 80% af alle kirurgisk resekterbare patienter landsdækkende, kan dette reducere bekymring for bias som følge af data fra en enkelt institution. Ekstern validering på andre centre vil være påkrævet. Vi formåede ikke at omfatte nogle andre variabler er kendt for at påvirke en gentagelse såsom iatrogen intra-operativ tumor brud [37], eller histopatologiske undertyper af HCC. Fibrolamellar HCC forekommer i en markant anderledes population af patienter end fælles HCC, og er kendt for at have relativt indolent tumorbiologi med en bedre prognose [38].

Ideelt set Slicer bør også parret med en bedre overvågning model til afgøre, om højrisiko-patienter, som identificeret af Slicer virkelig gavn af tættere overvågning. Til dato er der ingen randomiserede forsøg med overvågning strategier i postoperativ HCC at bestemme gavn for risikojusterede strategier og Slicer kunne tjene som en passende prognostisk model for sådanne forsøg.

Så vidt vi ved, den pålægsmaskine score her er udviklet på den største rapporterede serie af post-kirurgiske patienter til dato. Vi har udviklet en model til at forudsige individualiserede sandsynligheder for tilbagefald efter komplet resektion af lokaliseret hepatocellulært carcinom, i en stor, nær-nationale hinanden følgende serier af patienter, som viser fremragende kalibrering og ydeevne. Det giver et fundament for individuel patient rådgivning og ledelse, biomarkør udvikling, og retssagen design for adjuverende forsøg i HCC.