PLoS ONE: Den MDM2 309T & gt; G Polymorfi og kræft i æggestokkene Risiko: En metaanalyse af 1534 Cases og 2211 Controls

Abstrakt

Baggrund

For nylig har der været en række undersøgelser på sammenhængen mellem MDM2 (Murin Dobbelt minut 2) 309 polymorfi og kræft i æggestokkene risiko. Men resultaterne af tidligere rapporter er fortsat kontroversiel og tvetydig. Således har vi foretaget en meta-analyse for at udforske mere præcist sammenhængen mellem MDM2 309 polymorfi og risikoen for kræft i æggestokkene.

Metoder

En meta-analyse blev udført for at undersøge sammenhængen mellem MDM2 309T G polymorfi og kræft i æggestokkene risiko. Odds ratio (OR) og dens 95% konfidensinterval (CI) blev anvendt til statistisk analyse.

Resultater

Vores publikation søgning identificeret i alt 6 studier med 1534 tilfælde og 2211 kontroller. Ingen signifikant sammenhæng blev fundet mellem MDM2 309T G polymorfi og kræft i æggestokkene risiko i den samlede befolkning analyse. I undergruppen meta-analyse af etnicitet, blev en negativ sammenhæng vist i asiatiske undergruppe (G vs. T OR = 0,774, 95% CI = 0,628-0,955,

P

= 0,017,

P

het = 0,327; GG vs TT: OR = 0,601, 95% CI = 0,395 til 0,914, P = 0,017,

P

het = 0,417; dominerende model TG + GG vs. TT: OR = 0,661, 95% CI = 0,468 til 0,934,

P

= 0,019,

P

het = 0,880), og ingen signifikant sammenhæng i eventuelle genetiske modeller blandt kaukasiere var observerede.

konklusioner

Denne meta-analyse giver evidens for sammenhængen mellem MDM2 309 polymorfi og æggestokkene kræftrisiko, støtter den hypotese, at MDM2 SNP309 G allel fungerer som en vigtig ovariecancer beskyttende faktor i asiater men ikke i kaukasiere

Henvisning:. Ma YY, Guan TP, Yao HB, Yu S, Chen LG, Xia YJ, et al. (2013) Den MDM2 309T G Polymorfi og kræft i æggestokkene Risiko: En metaanalyse af 1534 Cases og 2211 Controls. PLoS ONE 8 (1): e55019. doi: 10,1371 /journal.pone.0055019

Redaktør: Rui Medeiros, IPO, Inst Port Oncology, Portugal

Modtaget: September 4, 2012; Accepteret: 18. december 2012; Udgivet: 31 januar 2013

Copyright: © 2013 Ma et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af National Natural Science Foundation of China (No.81071991), Zhejiang Provincial Program til dyrkning af højt niveau Innovative Health Talenter og Medicin og Projekt for Videnskab og Teknologi i Zhejiang-provinsen (nr 2010C 33018). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

epitelovariecancer (OC) er den førende årsag til død fra gynækologiske maligniteter. OC er for det meste asymptomatisk på tidlige fase, og de fleste af tilfældene er diagnosticeret, når tumoren har etableret regionale eller fjernmetastaser [1].

Derfor er det vigtigt at præcisere den molekylære mekanisme for OC udvikling, som kan bidrage til at opdage OC på et tidligt tidspunkt, og undersøgelser af genpolymorfisme der påvirker veje er kendt for at påvirke neoplastisk proces kan være særligt relevant.

P53 er et tumorsuppressorgen, som er involveret i flere veje, herunder apoptose , cellulær transkriptionel kontrol, og cellecyklusregulering [2], [3]. MDM2 (muse dobbelt minut 2-homolog) er en afgørende negativ regulator af tumorsuppressor p53. P53 og MDM2 handle i en feedback-sløjfe, hvor p53 aktiverer MDM2 på transkriptionsniveauet mens MDM2 binder til N-terminus af p53 protein, hæmmer dets aktivitet og medierer sin placering og nedbrydning gennem E3-ligaseaktivitet [4], [5], [ ,,,0],6]. Ekspressionsniveauet af MDM2 kan påvirkes af flere faktorer, hvoraf den ene er enkelt-nukleotid polymorfisme.

I 2004 Bond et al. rapporterede, at en polymorfisme (SNP309T G; rs2279744) i MDM2 intronpromotoren P2 påvirker MDM2 ekspressionsniveauer [7]. SNP309 (rs2279744) forbedrer DNA-bindingsaffiniteten af ​​den transskriptionelle aktivator Sp1. Dette resulterer i forhøjede MDM2 niveauer og dermed en dæmpning af p53 pathway forbundet med modtagelighed for visse former for kræft [7], [8], [9], [10], [11], [12]. Efter opdagelsen af ​​den 309 polymorfi, har modstridende beviser forbundet G-allelen til øget kræftrisiko samt tidlig kræftdiagnose på tværs af forskellige tumortyper og etniske grupper [13], [14].

Andre meta- analyser tyder på, at G /G genotype er associeret med en forøget risiko for lungekræft, endometrial, og hepatocellulære carcinomer, men ikke for bryst eller colorektale carcinomer [15], [16], [17]. Undersøgelser har også vist sig, at SNP309G er associeret med tidlig diagnose af adskillige maligniteter hos kvinder, men ikke hos mænd [7], [18], [19]. I løbet af de sidste to årtier, blev en række case-control studier udført for at undersøge sammenhængen mellem MDM2 polymorfi og kræft i æggestokkene risiko hos mennesker. Der er imidlertid ikke kvantitativ sammenfatning af beviser nogensinde blevet udviklet hidtil eftersom disse undersøgelser rapporteret modstridende resultater. Formålet med denne meta-analyse er at give en kvantitativ oversigt over beviser.

Materialer og metoder

Offentliggørelse Søg

Computer søgninger blev udført uafhængigt af to forfattere, der dækker alle papirer offentliggjort i PubMed, Embase, Medline og Google Scholar før maj 2012. Nøgleordene var som følger: kræft i æggestokkene /ovariecancer, polymorfi /variant /genotype /SNP, og murine dobbelt minutter 2 /MDM2. De referencelister for de hentede artikler var hånd-søgt at opnå andre relevante publikationer. Alle tilknyttede publikationer blev vurderet til at identificere den mest berettigede litteratur. Resultaterne blev begrænset til artikler publiceret på engelsk

inklusion og eksklusion kriterier

Følgende kriterier blev anvendt til at vælge studier til yderligere meta-analyse:. (1) undersøgelserne var case-kontrol undersøgelse ; (2) undersøgelserne var om MDM2 309T G polymorfi og risiko for kræft i æggestokkene; (3) de undersøgelser, der er indeholdt i det mindste to sammenligningsgrupper (kræft gruppe versus kontrolgruppen); (4) de inkluderede studier detaljerede genotype data.

Data Extraction

udtræk af data fra alle berettigede publikationer blev udført af to efterforskere uafhængigt i henhold til kriterier for inklusions- og eksklusionskriterier, der er anført ovenfor. For hver undersøgelse, information udvindes var forfatterens efternavn, udgivelsesår, oprindelsesland, etnicitet, kræft type, kilder til kontrol- og case grupper eksemplar af sager, genotypebestemmelsesmetoder til MDM2 SNP309T /G, samlede antal sager og kontroller som samt antallet af sager og kontroller med T /T, T /G og G /G genotyper. Alle tilfælde og kontrolgrupper var velkontrolleret. De ikke-kræft kontroller havde ikke tidligere gynækologisk sygdom, og der var ingen til stede tegn på gynækologisk kræft, enhver ondartet sygdom eller genetisk sygdom. Alle tilfælde patienter og kontrolpersoner var uafhængige. Der var ingen statistisk signifikant forskel med hensyn til aldersfordelingen, rygning vaner eller menstruation status mellem case og kontrolgrupper.

Statistisk analyse

Hardy-Weinberg ligevægt (HWE) for kontrolgruppen af ​​hver undersøgelsen blev vurderet ved anvendelse goodness-of-fit test (χ2 af Fishers eksakte test). Baseret på både faste effekter og tilfældige-effects modeller, en poolet OR med 95% CI blev anvendt til at vurdere styrken af ​​sammenhængen mellem MDM2 SNP309T /G polymorfi og kræft i æggestokkene risiko, afhængigt af heterogenitet af analysen. I den samlede og undergruppen metaanalyse, poolede yderste periferi og 95% CIs for GG vs TT, TG vs TT, dominerende model (TG + GG vs TT), og recessive model (GG vs. TG + TT) var alle beregnet. Heterogenitet blev vurderet ved hjælp af Q-test og

I

2

score. Hvis resultatet af heterogenitet test var

P

0,1, yderste periferi blev samlet i overensstemmelse med den faste effekter model (Mantel-Haenszel model). Ellers blev yderste periferi samles for den tilfældige effekter model (DerSimonian og Laird model). Jeg

2 blev brugt til at kvalificere variation i OR tilskrives heterogenitet.

Offentliggørelse skævhed blev vurderet ved hjælp af Egger test og Begg test. Alle statistiske tests blev udført ved hjælp af softwaren STATA v.10.0 (Stata Corporation, College Station, TX, USA). Resultaterne blev betragtet som statistisk signifikant, hvis

P

. 0,05

Resultater

Study Selection

I alt 16 poster, opfyldt vores søgekriterier var foreløbigt identificeret for yderligere detaljeret evaluering, som udelukkede ti undersøgelser (Figur 1). To undersøgelser [20], blev [21] ikke fokuseret på MDM2 SNP309T /G polymorfi og kræft i æggestokkene risiko. En undersøgelse (en konference abstract) [22] blev udelukket, fordi det bruges samme befolkning som en inkluderet undersøgelse [23]. To andre [24], [25] var laboratorieundersøgelser, og resten af ​​de 5 undersøgelser [17], [26], [27], [28], [29] var systematiske korrekturkommentarer. Endelig seks undersøgelser [23], [30], [31], [32], [33], [34] på MDM2 SNP309 genotyper og æggestokkene kræftrisiko blev identificeret, herunder i alt 1534 æggestokkene kræfttilfælde og 2211 kontroller .

undersøgelse Egenskaber

Karakteristik af de undersøgelser, der indgår i denne metaanalyse er præsenteret i tabel I. Alle undersøgelser er case-kontrol-studier. Af disse 6 studier, 2 brugte allelspecifik PCR, 2 anvendte PCR-RFLP og 2, skal pyrosekventering. Undersøgelserne blev udført i Japan, Storbritannien, Kina, Norge og Tjekkiet. To undersøgelser var på asiater og fire undersøgelser var på kaukasiere. De undersøgelser i Kina og Japan blev brugt i asiatisk undergruppe, og andre blev brugt i kaukasisk undergruppe. Fordelingen af ​​genotyper i kontrollerne var i overensstemmelse med Hardy-Weinberg ligevægt (

P

0,05) i alle studier med undtagelse af en undersøgelse af Ueda et al. (

P

= 0,021) [34].

Kvantitative data Synthesis

Resultaterne på sammenhængen mellem MDM2 SNP309 polymorfi og kræft i æggestokkene risiko, og heterogenitet test er vist i tabel 2. De kombinerede resultater baseret på alle undersøgelser viste, at variante genotyper ikke er forbundet med forøget ovariecancer risiko i forskellige genetiske modeller (OR = 0,942, 95% konfidensinterval = 0,760-1,167 for G vs. T,

P

= 0,583, OR = 0,895, 95% CI = 0,611-1,313 for GG vs TT,

P

= 0,571, OR = 0,929, 95% CI = 0,684-1,261 for TG vs . TT,

P

= 0,635, OR = 0,905, 95% CI = 0,657-1,246 for den dominerende model TG + GG vs TT,

P

= 0,540, OR = 0,927, 95 % CI = 0,770-1,116 for recessive model GG vs TT + TG,

P

= 0,424) (figur 2). I undergruppen analyse af etnicitet i asiatiske befolkning, resultaterne afslørede signifikante sammenhænge mellem MDM2 SNP309 polymorfi og ovariecancer tre genotype distributioner (G vs T: OR = 0,774, 95% CI = 0.628-0.955,

P

= 0,017,

P

het = 0,327; GG vs TT: OR = 0,601, 95% CI = 0,395-0,914,

P

= 0,017,

P

het = 0,417; dominerende model TG + GG vs TT: OR = 0,661, 95% CI = 0,468-0,934,

P

= 0,019,

P

het = 0,880), men ikke i de andre to genotype distributioner (TG vs TT: OR = 0,702, 95% CI = 0,486-1,013,

P

= 0,059,

P

het = 0,806; GG vs TT + TG: OR = 0,763, 95% CI = 0,543-1,072,

P

= 0,119,

P

het = 0,206) . I modsætning hertil blev der ikke signifikant sammenhæng på nogen genetiske modeller observeret hos kaukasiere (G vs T: OR = 1,053, 95% CI = 0,856-1,294,

P

= 0,626,

P

het = 0,140; GG vs TT: OR = 1,125, 95% CI = 0,823-1,538,

P

= 0,459,

P

het = 0,306; dominerende model TG + GG vs TT: OR = 1,091, 95% CI = 0,814-1,462,

P

= 0,560,

P

het = 0,126; TG vs TT: OR = 1,115 , 95% CI = 0,840-1,480,

P

= 0.450,

P

het = 0,176; GG vs TT + TG: OR = 1,008, 95% CI = 0.807- 1,258,

P

= 0,946,

P

het = 0,372).

de pladser og vandrette linjer svarer til undersøgelsen specifikke OR og 95% CI. Arealet af kvadraterne afspejler vægten (inverse af variansen). Diamanten repræsenterer resumé OR og 95% CI. ELLER:. Odds ratio

Tests af heterogenitet

Statistisk signifikant heterogenitet blev observeret mellem forsøg med følgende analyser ved hjælp af Q-statistik (G vs T:

P

= 0,010, jeg

2 = 67,1%; GG vs TT:

P

= 0,050, jeg

2 = 54,7%; TG vs TT:

P

= 0,028, jeg

2 = 60,0%; dominerende model TG + GG vs TT:

P

= 0,008, jeg

2 = 67,7%) (tabel 2), og tilfældig- effekter model blev anvendt i disse undersøgelser. Vi fandt ikke den betydelige heterogenitet for recessive model GG vs TT + TG (

P

= 0,247, jeg

2 = 24,9%), og en fast-effekter model blev udført.

offentliggørelse Bias

Begg test og Egger test og blev udført for at vurdere publikationsbias. Egger vægtet regression metode indikerer ikke beviser til offentliggørelse bias for fire af de fem genetiske modeller (G vs T:

P

= 0,354; GG vs TT:

P

= 0,679; dominerende model TG + GG vs TT:

P

= 0,063; recessive model GG vs TT + TG:

P

= 0,656). Dette resultat blev bekræftet af Begg rang korrelation metode (G vs T:

P

= 0,707; GG vs TT:

P

= 0,707; TG vs TT:

P

= 0,707; dominerende model TG + GG vs TT:

P

= 0,707; recessive model GG vs TT + TG:.

P

= 0,707) (tabel 3)

Discussion

det har vist sig, at en variant af SNP309G påvirker Sp1-binding til MDM2 P2-promotoren, hvilket resulterer i øget MDM2 transkript og protein [7]. Efter denne opdagelse, undersøgelser beskrevet, at den 309G status er forbundet med en tidlig diagnose og tumordannelse i Li-Fraumeni syndrom og flere maligniteter, herunder brystcancer, bløddelssarkomer, store cellelymfomer og kolorektal cancer [7], [18], [19]. Interessant, blev disse foreninger observeret blandt kun kvinder, der viser, at SNP309G status kan skyldes virkningerne af kønsspecifikke hormoner. En anden undersøgelse understøttes yderligere af, at SNP309G indvirkning på alder af kræft debut er den største blandt kvinder under den gennemsnitlige alder for menopause [18], [19]. Da kræft i æggestokkene er i vid udstrækning hormon relateret, er det vigtigt at undersøge virkningen af ​​MDM2 309 polymorfi på kvinder med kræft i æggestokkene.

Tidligere undersøgelser fandt, at frekvensfordelingen af ​​SNP309G allel er signifikant varieret mellem forskellige etniske grupper, som førte til modstridende beviser på sammenhængen mellem MDM2 309 T /G polymorfi og risiko for kræft, især i den hvide befolkning [13], [14]. Det blev også konstateret, at G /G genotype er associeret med en forøget risiko for lungekræft, endometrial, og hepatocellulære carcinomer, men ikke for bryst eller colorektale carcinomer [15], [16], [17]. En anden undersøgelse viste også, at MDM2 SNP309 G allel sandsynligvis fungerer som en vigtig hoved og hals pladecellecarcinom (HNSCC) beskyttende faktor hos kaukasiere, men ikke i asiater [35]. Som er blevet rapporteret modstridende resultater mellem undersøgelser eller etniske grupper, er det nødvendigt at foretage en kvantitativ oversigt til at vurdere MDM2 309 T /G polymorfi og risiko for kræft.

Et almindeligt forekommende T-til-G polymorfi ved nukleotid 309 (T309G) af MDM2 har været i fokus for mange case-kontrol associationsstudier af kræft i æggestokkene i forskellige etniske befolkningsgrupper. Men disse undersøgelser viste forskellige eller endda modstridende resultater. Kang et al. fandt, at MDM2 SNP309G allel reducerede risikoen for kræft i æggestokkene og kan være en potentiel beskyttende faktor for æggestokkene udvikling af kræft i kinesiske kvinder [32]. Men Knappskog et al. fandt, at MDM2 SNP309G allel signifikant øget risiko for kræft i æggestokkene [23]. Så det er værd at lave en meta-analyse for at vurdere forholdet mellem MDM2 SNP309 polymorfi og ovariecancer.

I denne meta-analyse, efter en kritisk gennemgang af de 6 undersøgelser af MDM2 SNP309 polymorfi (i alt 1534 tilfælde og 2211 kontroller), blev en omfattende vurdering udført for at undersøge, om polymorfier i MDM2 SNP309 var signifikant associeret med risiko for kræft i æggestokkene. Selvom ingen associationer mellem MDM2 SNP309 polymorfi og ovariecancer blev observeret baseret på den samlede befolkning, blev signifikante sammenhænge findes i asiatiske befolkning i undergruppe analyse af etnicitet.

Forekomsten af ​​homozygot SNP309 variant genotype i kaukasiske patienter med kræft i æggestokkene var 7,8-17,2% [24], [25], [30], mens raske kaukasiere, forekomsten var 12% [7]. Ingen observerbar sammenhæng blev etableret mellem MDM2 SNP309 og kræft i æggestokkene modtagelighed kaukasiske kvinder i to case-kontrol undersøgelser [30], [34]. Derimod forekomsten af ​​G /G genotype var 31% hos raske kinesiske kvinder, og tilstedeværelsen af ​​mindst et G-allel faldt betydeligt risikoen for ovariecancer i kinesiske kvinder [32]. I vores metaanalyse, frekvensen af ​​variant allel MDM2 309G var 46,7% -48,8% blandt asiatiske befolkning, og 25,0% -48,8% blandt kaukasere. Dette kan føre til MDM2 SNP309 polymorfi genotype fordeling uligevægt, når alle etniske befolkningsgrupper blev samlet sammen. Som etnicitet var signifikant associeret med risiko for kræft i æggestokkene, var det nødvendigt at foretage en undergruppe analyse baseret på etniske grupper.

I undergruppen meta-analyse baseret på etnicitet, sammenlignet med T-allelen, en betydeligt reduceret risiko for ovariecancer kræft er forbundet med G-allelen; sammenlignet med TT genotype, er en betydeligt reduceret risiko for kræft i æggestokkene i forbindelse med GG-genotype, TG genotype og de kombinerede TG /GG genotyper i Asien undergruppe. Yderligere undersøgelser på stor skala på asiatiske befolkninger kan bekræfte dette resultat. I Caucasian undergruppe, blev ikke signifikant sammenhæng findes i forskellige genetiske modeller. Vores resultater tyder på, at etnicitet kan være en kritisk faktor om virkningerne af de polymorfe alleler.

Selvom case og kontrolgrupper af de inkluderede studier blev godt styret af aldersfordelingen, rygevaner og menstruation status, er der stadig en række begrænsninger i denne meta-analyse. For det første har analysen ikke overveje gen-gen og gen-miljø interaktioner på grund af mangel på tilstrækkelig data; sekunder, kan specifikke miljømæssige og livsstilsfaktorer påvirke resultatet af denne analyse; tredje, mens ingen publikationsbias blev identificeret, er der stadig en mulighed for, at vores metaanalyse var forudindtaget mod et positivt resultat, da negative resultater var sandsynligvis urapporteret. For at tilvejebringe en mere præcis vurdering af justering for konfoundere, skal der træffes fremtidige undersøgelser i større prøver og tage potentielle konfoundere såsom P53 og BRCA1 /2 i betragtning.

Sammenfattende er positive resultater blevet vist på søgningen efter polymorfe varianter påvirker risiko for ovariecancer. Denne meta-analyse dokumenterer sammenhængen mellem MDM2 309 polymorfi og æggestokkene kræftrisiko, støtter den hypotese, at MDM2 SNP309 G allel sandsynligvis fungerer som en vigtig ovariecancer beskyttende faktor i asiater, men ikke i kaukasiere. Da resultaterne af vores metaanalyse er foreløbige og kan være tendentiøst af det relativt lille antal forsøgspersoner, er det stadig skal valideres af veldesignede undersøgelser med store prøver i fremtiden.

Støtte Information

Tjekliste S1.

doi: 10,1371 /journal.pone.0055019.s001

(DOC)

Diagram S1.

doi: 10,1371 /journal.pone.0055019.s002

(DOC)