PREP1 inducerer EMT ved styring af TGF – – SMAD3 pathway?

Mitochondrion, ligesom de cellulære kraftværker, genererer de fleste af cellens forsyning med ATP. Mitophagy er en c typen organel-speci? Af autofagi der letter fjernelse af beskadigede mitokondrier gennem selektiv målretning af sådanne mitokondrier til autophagic vej. Der er rapporter om, at Parkin og Pink1 direkte interagerer, og tab af enten Parkin eller Pink1 helt ophæver mitophagy. Her viser vi, at Parkin-afhængig mitophagy antagoniseres af prosurvival medlemmer af Bcl-2. Salg

første Parkin bliver lokaliseret til depolariserede mitochondrier i en Pink1-afhængig måde og polyubiquitinates flere mitochondriale ydre membranproteiner. Brug af CCCP førte til hurtig translokation af tag-Parkin fra cytosolen til mitokondrierne inden for flere timers behandling.

Som Bcl-2-familien proteiner regulerer mitokondrisk ydre membran permeabilisering under apoptose og kan også i? Ydelse macroautophagy via interaktioner med Beclin-1. Bcl-2-proteiner undertrykt mitophagy gennem binding til Parkin /Pink1 komplekser og hæmmende Parkin translokation til depolariserede mitochondrier, hvilket blokerer Parkin-afhængig ubiquitinering af mitokondrie mål.

Til resumé, evne til bcl-2-proteiner til at regulere forskellige dele af mitokondrie funktion, herunder fjernelse af værdiforringede mitokondrier via Parkin /Pink1-afhængige mitophagy, som vi har vist her, tyder på, at Bcl-2-familien fungerer som globale regulatorer af mitokondrie netværk homeostase.

Epithelial-mesenkymale overgang (EMT) defineres som omdannelsen af ​​polariserede epitelial kræft i meget bevægelige mesenkymale derivater ansvarlige for tumor invasion. EMT styres af komplekse netværk af transkriptionsfaktorer som reagerer på parakrine faktorer som TGF ?. Prep1 er en tumorsuppressor, som inhiberer neoplastisk transformation ved at konkurrere med myeloid ecotropisk integration site 1 for binding til fælles heterodimere partner Pbx1. Her rapporterer vi, at PREP1 er en roman EMT inducer og prometastatic transskription faktor.

For det første, PREP1 overekspression er tilstrækkelig til at udløse EMT, hvorimod PREP1 nedregulering hæmmer induktion af EMT som reaktion på TGF ?. TGF udgør en stor tumor suppressor cytokin.

Nedsat Prep1 ekspression resulterer i forøget apoptose i Prep1 embryoner og muse embryonale fibroblaster.

Dernæst viser vi, at PREP1 inducerer den nukleare akkumulering af SMAD3. Nuklear lokalisering af lovgivningsmæssige SMADs (R-SMADs) kræver TGFBR1-medieret C-terminale phosphorylering og dannelse af heteromerkomplekser med Smad4.

Disse undersøgelser bygger vigtig prognostisk relevans i en cancer, hvor prognostiske markører er hårdt brug for. Til resumé, positiv farvning af PREP1 i hjernemetastaser stammer fra forskellige former for kræft hos mennesker tyder på, at PREP1 kunne være en EMT inducer i forskellige cellulære sammenhænge.