PLoS ONE: Foreningen mellem OGG1 Ser326Cys Polymorfi og lungekræft Modtagelighed: En metaanalyse af 27 Studies

Abstrakt

Baggrund

Talrige undersøgelser har undersøgt sammenslutning af

OGG1

Ser326Cys polymorfi med lungekræft modtagelighed; Men resultaterne er inkonsistente. Derfor har vi foretaget en metaanalyse baseret på 27 publikationer omfatter 9663 tilfælde og 11348 kontroller til omfattende evaluering af disse foreninger.

Metoder

Vi søgte publikationer fra MEDLINE og EMBASE som var at vurdere sammenhængen mellem

OGG1

Ser326Cys polymorfi og risiko for lungekræft. Vi beregnede samlet odds ratio (OR) og 95% konfidensinterval (CI) ved hjælp af enten faste-effekter eller tilfældige effekter model. Vi brugte genotype baseret mRNA udtryk data fra HapMap for SNP rs1052133 i normale cellelinjer blandt 270 personer med fire forskellige etniske grupper.

Resultater

Resultaterne viste, at personer, der bærer Cys /Cys genotype ikke gjorde har øget risiko for lungekræft (OR = 1,15, 95% CI = 0,98-1,36) sammenlignet med Ser /Ser genotype; Tilsvarende blev ikke signifikant sammenhæng findes i recessiv, dominant eller heterozygote co-dominant model (Ser /Cys vs. Cys /Cys). Der blev dog markant øget risiko fundet i relativt stor stikprøvestørrelse (Ser /Ser vs. Cys /Cys: OR = 1,29, 95% CI = 1,13-1,48, og recessiv model: OR = 1,19, 95% CI = 1,07-1,32) . Med hensyn til histologiske typer, fandt vi Cys /Cys var forbundet med adenocarcinom risiko (Ser /Ser vs. Cys /Cys: OR = 1,32, 95% CI = 1,12-1,56; Ser /Cys vs. Cys /Cys: OR = 1,19 , 95% CI = 1,04-1,37, og recessive model OR = 1,23, 95% CI = 1,08-1,40). Ingen signifikant forskel på

OGG1

mRNA ekspression blev fundet blandt genotyper mellem forskellige etniske grupper.

Konklusioner

På trods af visse begrænsninger, denne meta-analyse etableret solidt statistisk evidens for en sammenhæng mellem .

OGG1

Cys /Cys genotype og risikoen for lungekræft, især for studier med stor stikprøvestørrelse og adenocarcinom, men denne forening garanterer yderligere validering i større og veldesignede undersøgelser

Henvisning: Duan WX Hua RX, Yi W, Shen LJ, Jin ZX, Zhao YH, et al. (2012) Sammenslutningen mellem

OGG1

Ser326Cys Polymorfi og lungekræft Modtagelighed: En metaanalyse af 27 studier. PLoS ONE 7 (4): e35970. doi: 10,1371 /journal.pone.0035970

Redaktør: Javier S. Castresana, Navarra Universitet, Spanien

Modtaget: Januar 17, 2012; Accepteret: 24 marts 2012; Udgivet 23. april, 2012 |

Copyright: © 2012 Duan et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne forskning blev støttet af tilskud fra National Natural Science Foundation of China (NO. 81.102.687, NO. 81.070.198). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Kræft er anerkendt som den førende dødsårsag i økonomisk udviklede lande og den næststørste årsag til dødsfald i udviklingslandene. Det er blevet anslået, at der er forekommet ca. 12,7 mio kræfttilfælde og 7,6 million kræftdødsfald i 2008. Lungekræft var det mest almindeligt diagnosticeret type kræft samt den førende årsag til kræft død hos mænd i 2008. Globalt lungekræft konti 13% (1,6 mio) af de samlede sager og 18% (1,4 mio) af dødsfaldene [1]. Cigaretrygning er den velkendte risikofaktor for lungekræft, som tegner sig for 80% af verdens lungekræft byrde hos mænd og mindst 50% af byrden hos kvinder [2]. Tobaksrøg indeholder flere kræftfremkaldende stoffer, der vides at kemisk modificere af genomisk DNA [3] og yderligere føre til genetiske mutationer [4].

DNA reparation gener spiller en afgørende rolle i at opretholde stabiliteten og integriteten af ​​genomisk DNA. Hos mennesker er mere end 130 gener involveret i de fem store DNA reparationsmekanismer, hvoraf den ene er basen excision reparation (BER) pathway [5]. De BER pathway reparerer læsioner, der involverer ændringer af DNA-baser, herunder læsioner genereret af reaktive ilt arter. Specificiteten af ​​BER understøttes af DNA glycosylaser, som har præcise substratspecificiteter. I pattedyrceller er der fire vigtige DNA glycosylaser herunder oxoguanine DNA glycosylase (OGG1), som primært genkender 8-oxodG men også aktiv på andre oxiderede puriner [6].

8-oxoguanine DNA glycosylase (

OGG1

) genet, placeret på kromosom 3p26.2, koder for enzymet ansvarligt for udskæringen af ​​8-oxoguanine, et mutagent bund biprodukt, der opstår som følge af udsættelse for reaktive oxygenforbindelser. Det katalyserer spaltningen af ​​glykosylisk binding mellem den modificerede base og sukkerdelen, efterlader et abasisk apurin- /apyrimidinsted i DNA; den resulterende site er derefter indsnit, efterfulgt ved at udfylde reparation med successive handlinger foretaget af en phosphodiesterase, en DNA-polymerase og en DNA-ligase [7], [8].

OGG1

er meget polymorf, og er blevet identificeret en række enkelt nukleotid polymorfier (SNP) [9] – [12], med mindst 231 indberettede SNP’er i genet regionen (http: //www. ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP). Men kun få af disse rapporterede SNPs er potentielt funktionelle og blevet undersøgt for deres sammenslutninger med kræft modtagelighed. For

OGG1

, der er tyve fem SNPs, der efter sigende ændrer aminosyre af proteinet, men kun Ser326Cys (rs1052133) blev grundigt undersøgt for sin tilknytning til kræftrisiko, især for lungekræft. Fordi resultaterne fra disse studier var inkonsekvent [9], [13] – [25], vi foretaget en meta-analyse af de offentliggjorte rapporter for yderligere at vurdere sammenslutning af

OGG1

Ser326Cys SNPs med risiko for lungekræft . kræft

Materialer og Metoder

Identifikation og berettigelse af relevante undersøgelser

undersøgelser inkluderet i denne meta-analyse var at opfylde følgende kriterier: (a) at evaluere sammenhængen mellem

OGG1

Ser326Cys og kræftrisiko, (b) ved hjælp af en case-kontrol design, (c) at give tilstrækkelige oplysninger til at vurdere odds ratio (OR) og deres konfidensintervaller 95% (CIS).

Vi søgte den elektroniske litteratur MEDLINE og EMBASE databaser for alle relevante artikler med søgeordene: “

OGG1

,

HMMH

,

MUTM

,

OGH1

eller

hOGG1

“,” variant eller variation eller polymorfi “og” lungekræft “(sidste søgning blev opdateret den nov 30, 2011). Alle kvalificerede undersøgelser blev hentet, og deres bibliografier blev manuelt kontrolleret for andre relevante publikationer. Oversigtsartikler og bibliografier af andre relevante undersøgelser identificeret blev hånd-søgt samt for at søge efter yderligere støtteberettigede studier. Kun offentliggjorte undersøgelser med fuldtekstartikler på engelsk blev inkluderet. Hvis mere end en artikel blev udgivet ved hjælp af den samme patientpopulation, kun den seneste eller den største undersøgelse ville blive anvendt i denne meta-analyse. To forfattere (Wei-Xun Duan og Rui-Xi Hua) uafhængigt vurderet artikler til opfyldelse inklusionskriterierne, og enhver uenighed blev løst ved diskussioner indtil konsensus blev nået. Desuden blev undersøgelser afgang fra Hardy-Weinberg ligevægt (HWE) udelukket fra den endelige analyse

Dataudtræk

Følgende oplysninger blev indsamlet fra hver undersøgelse:. Første forfatters efternavn, udgivelsesår , etnicitet af studiepopulationen, kræftformer, histologiske typer, kilde bruges til kontrol, samlede antal sager og kontroller, genotype metoder og antal sager og kontroller med Ser /Ser, Ser /Cys, og Cys /Cys genotyper for

OGG1

. For de undersøgelser, der omfattede emner af forskellige etniske grupper, blev genotyper ekstraheret data separat for hver af etniske grupper, kategoriseret som europæisk, asiater, afrikanere eller Blandet som indeholdt mere end en etnisk gruppe.

Genotype og genekspression korrelation analyse

De data om

OGG1

Ser326Cys (rs1052133C G) genotype og udskrift (mRNA) ekspressionsniveauerne var tilgængelige ved SNPexp online-værktøj (https://app3.titan.uio.no/Biotools /help.php? app = snpexp) [26]. Genotypebestemmelse data for

OGG1

blev afledt fra den HapMap fase II-release 23 datasæt bestående af 3,96 millioner SNP genotyper fra 270 personer fra fire populationer (CEU: 90 Utah beboere med afstamning fra det nordlige og vestlige Europa; CHB: 45 ubeslægtede han-kinesere i Beijing, JPT: 45 uafhængige japansk i Tokyo, Yri: 90 Yoruba i Ibadan, Nigeria) [27]. Udskriften (mRNA) udtryk data blev påvist ved hjælp af genom-dækkende udtryk arrays (47294 udskrifter) fra EBV-transformerede lymfoblastoide cellelinjer fra de samme 270 personer [28].

Statistiske metoder

styrken af ​​sammenhæng mellem

OGG1

Ser326Cys og risikoen for lungekræft blev vurderet ved at beregne yderste periferi med de tilsvarende 95% kreditinstitutter. For

OGG1

Ser326Cys blev de puljede yderste periferi også udføres for additiv (Ser /Ser vs. Cys /Cys og Ser /Cys vs. Cys /Cys), recessiv model (Ser /Ser + Ser /Cys vs. cys /Cys), og dominerende model (Ser /Ser vs. Ser /Cys + Cys /Cys). Homogeniteten antagelse blev bekræftet ved Chi square-baserede Q-test. Hvis der blev fundet undersøgelser for at være homogene (med

P

0,10 for Q-test), den poolede OR estimat af alle undersøgelser vil blive beregnet ved den faste effekter model (Mantel-Haenszel metode) [ ,,,0],29]. Hvis homogenitet ikke kunne antages, ville en random-effects model (DerSimonian og Laird metode) anvendes [30]. Undergruppe analyser blev udført af kræft type, etnicitet, studiedesign og stikprøvestørrelse. For at verificere potentielle publikationsbias, en standard fejl af log (OR) for hver undersøgelse blev plottet mod sin log (OR). Tragt plot asymmetri blev vurderet ved Egger s lineær regression test [31]. For at vurdere effekten af ​​de enkelte undersøgelser af den samlede risiko for kræft, blev følsomhedsanalyser udført ved at udelukke hver undersøgelse individuelt og genberegne den yderste periferi og de 95% kreditinstitutter. MRNA ekspressionsniveauer mellem to lag blev vurderet ved anvendelse af Students t-test. tendenser De udskrift udtryk niveau ved genotyper blev vurderet ved hjælp af generelle lineære model. Denne meta-analyse blev udført ved hjælp af softwaren STATA-version 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX) og SAS-software (version 9.1, SAS Institute, Cary, NC). Alle

P

værdier var tosidet, og en

P

0,05 blev betragtet som statistisk signifikant

Resultater

Undersøgelse egenskaber

.

som vist i figur 1, blev i alt 76 offentliggjorte optegnelser hentet, hvoraf 45 blev udelukket efter den abstrakte viste sig at være irrelevant, og en papir blev udelukket, da de blev offentliggjort i Korean [32]. I alt 30 case-kontrol studier mødte inklusionskriterierne [9], [13] – [25], [33] og indgik i meta-analyse (tabel 1). Undersøgelsen af ​​Bonner et al. [33] blev udelukket i sidste ende, fordi de brugte de samme prøver som en tidligere artikel [34]. Fordelingen af ​​genotyper for

OGG1

polymorfi i kontrollen af ​​alle undersøgelser var i overensstemmelse med det forventede fra HWE, bortset fra tre undersøgelser [23], [35], [36]. Chang et al. [19] vurdere forskelle i genetisk bidrag til lungekræft risiko Latinoer og afroamerikanske etniske grupper, så denne undersøgelse blev adskilt i to. Samlet, 27 studier med 9663 tilfælde og 11348 kontroller undersøger

OGG1

Ser326Cys SNP blev inkluderet i denne meta-analyse. Studiet af Klinchid et al. [20] blev kun inkluderet i beregningen af ​​den dominerende model, fordi genotypen fordelingen ikke blev forelagt tilstrækkelig detaljeret. Af de 27 studier, prøvestørrelser lå på mellem 45 2155, hvor otte undersøgelser fokuseret på ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) og nitten på blandet lungecancere. Der var elleve undersøgelser om kaukasiere, tolv undersøgelser af asiater, to undersøgelser af afrikanere og to på blandet etnicitet. Næsten alle tilfælde var histologisk bekræftet. Kontroller blev hovedsageligt matchet for køn og alder. Af alle de undersøgelser, tolv var befolkning-baseret, femten var hospital-baseret; tre studier med stikprøvestørrelsen mindre end 100, nitten studier med stikprøvestørrelsen mellem 100 til 500, og fem studier med stikprøve mere end 500. For tilgængelige histologiske typer, seks studier med småcellet lungekræft (SCLC), syv med planocellulært karcinom (SCC), ti med adenocarcinom (ADC), den ene med storcellet carcinom (LCC), seks med NSCLC dermed histologisk typen detaljer ikke er tilgængelige, og tolv med lungekræft, men detaljer ikke til rådighed, der blev betragtet som blandede.

Meta-analyseresultater

De overordnede resultater foreslog var der ingen signifikant sammenhæng mellem

OGG1

Ser326Cys og risiko for lungekræft (Ser /Ser vs. Cys /Cys: OR = 1,15, 95% CI = 0,98-1,36; Ser /Cys vs. Cys /Cys: OR = 1,09, 95% CI = 0,95-1,25), recessive (OR = 1,11, 95% CI = 0,97-1,28) eller dominerende model (OR = 1,09, 95% CI = 0,98-1,21) (tabel 2). I undergruppen analyse af prøvens størrelse, blev en statistisk signifikant sammenhæng fundet for studier med stor stikprøvestørrelse (Ser /Ser vs. Cys /Cys: OR = 1,29, 95% CI = 1,13-1,48; Ser /Ser + Ser /Cys vs . Cys /Cys: OR = 1,19, 95% CI = 1,07-1,32), og en relativ lille stikprøve ( 100) til dominerende model (OR = 1,79, 95% CI = 1,08-2,98), der netop omfattede tre studier . Yderligere stratificering efter kræft type, etnicitet, og kilden til kontroller alle gav ingen statistisk signifikante skøn. I den histologiske type, undergruppe analyse med flere detaljer,

OGG1

Ser326Cys allel var signifikant associeret med risiko for ADC (Ser /Ser vs. Cys /Cys: OR = 1,32, 95% CI = 1,12-1,56; Ser /Cys vs. Cys /Cys: OR = 1,19, 95% CI = 1,04-1,37) og recessive model (OR = 1,23, 95% CI = 1,08-1,40), men ikke med kræft i SCC, SCLC og LCC (tabel 3, figur 2).

for hver undersøgelse, skønnene over OR og dets 95% CI plottes med en kasse og en vandret linje. ⋄, puljede yderste periferi og dens 95% kreditinstitutter. Vejviser

mRNA-ekspression af genotyper

mRNA-ekspression på

OGG1

af genotyper af fire etniske grupper er vist i tabel 4. Vi fandt ikke nogen mRNA udtryk forskellen mellem forskellige genotyper blandt de fire forskellige etniske grupper. Således mRNA-ekspression niveau var lidt højere selvom ingen signifikant forskel for rs1052133G variant allel blev fundet i asiatiske befolkninger. Ingen tendens transkript ekspressionsniveauerne af genotyper blev fundet for

OGG1

.

Offentliggørelse skævhed

Ingen publikationsbias blev opdaget for

OGG1

Ser326Cys (den Egger test, Ser /Ser vs. Cys /Cys:

P

= 0,944, Ser /Cys vs. Cys /Cys:

P

= 0,987, recessiv model:

P

= 0,892, dominerende model:.

P

= 0,217)

diskussion

det er velkendt, at de enkelte modtagelighed for kræft varierer, selv efter eksponering for samme miljø. Derfor er det blevet foreslået, at genetisk variation, såsom SNP’er af gener er involveret i carcinogenese. Vi har foretaget en metaanalyse af publicerede studier for at evaluere sammenhængen mellem

OGG1

Ser326Cys polymorfi og lungekræft risiko, fordi ingen sådan up-to-date meta-analyse, herunder histologiske typer er blevet offentliggjort til dato. Vi fandt ingen statistisk dokumentation for en samlet effekt af Ser326Cys polymorfi på risiko lungekræft i enten recessive eller dominerende effekt modeller. Sammenlignet med den Ser /Ser genotype, blev varianten Cys /Cys genotype ikke signifikant associeret med den samlede risiko for lungekræft i alle fag fra 27 støtteberettigede undersøgelser indgår i analysen. I en tidligere metaanalyse med 17 studier består af 6375 tilfælde og 6406 kontroller, var signifikant øget risiko findes blandt asiatiske patienter med en dominerende model, og lungekræft risiko forbundet med den

OGG1

Cys /Cys genotypen var signifikant steget i populationsbaserede undersøgelser [9]. Blev imidlertid disse ikke findes i vores, kan tilskrives en større stikprøve

Tidligere undersøgelser viste, at den genetiske variation i

OGG1

påvirker kræft modtagelighed.; frekvensen af ​​

OGG1

326Cys allel viste sig at være signifikant højere hos patienter sammenlignet med kontroller [22], [24], [25], [37], [38]; dog blev denne forening ikke gentages af andre undersøgelser [9], [13] – [17]. Samlet set har vi ikke fundet, at personer, der bærer Cys /Cys genotype betydeligt havde øget risiko for lungekræft sammenlignet med Ser /Ser genotype blev ingen signifikant sammenhæng med risiko lungekræft fundet i dominerende model, recessiv model og heterozygot co-dominant model (Ser /Cys vs. Cys /Cys). Der blev dog markant øget risiko fundet i relativt stor stikprøve størrelse, og det antydede os, at i de kommende undersøgelser, vil kun de studier med stor stikprøve være pålidelige. I den histologiske type, undergruppe analyse blev

OGG1

Ser326Cys allel signifikant associeret med risiko for ADC, men ikke med kræft i SCC, SCLC og LCC. Disse kan tilskrives tumorspecificitet.

Mambo et al. [39] analyserede udtryk for

hOGG1

mRNA i 18 lungekræft og tre normale cellelinjer og fundet

hOGG1

blev overudtrykt i de fleste cellelinjer, 2/18 (11,1%) viste en lavere

hOGG1

mRNA og protein-ekspression (-80% fald) i forhold til normale cellelinjer, der angiver 8-Hydroxyguanine reparere defekter i visse lungekræft. Når vi sammenlignede mRNA ekspressionsniveauerne af

OGG1

Ser326Cys fra de genotyper af fire forskellige etniciteter, ingen forskel eller tendens blev fundet. Lungekræft er kendt for at være en kompleks og multifaktoriel sygdom, gen-gen og gen-miljø interaktioner både bidrager i høj grad til forekomsten af ​​denne sygdom, kan en enkelt nukleotid variation være utilstrækkelig til at ændre

OGG1

mRNA-ekspression især dem i de kodende regioner, der blot fører til aminosyre ændring.

Selvom vi medtaget de seneste data, der er flere begrænsninger i denne metaanalyse skal også overvejes. Først, mangel på de originale data for lungekræft histologiske typer begrænset vores yderligere evaluering af histologiske typer og genotyper interaktioner. For det andet, mangel på de oprindelige data begrænsede vores yderligere evaluering af potentielle gen-gen og gen-miljø interaktioner. For det tredje, manglende oplysninger om sygdomsstatus, genotyper, og veldokumenteret rygning status kan også påvirke resultaterne. Fjerde, de fleste af de undersøgelser, bortset fra fem [17], [21], [22], [40], [41] havde en relativt lille stikprøvestørrelser ( 500 tilfælde og kontroller). Endelig har undersøgelser, der indgår i analysen brugt mere end ti forskellige genotypebestemmelsesmetoder der havde forskellige kvalitetskontrol spørgsmål.

Som konklusion denne meta-analyse fandt, at

OGG1

326Cys /Cys genotype var ikke forbundet med signifikant øget risiko for lungekræft. Men i betragtning af den relativt begrænsede lungekræft histologiske typer og stikprøvestørrelse blev Cys /Cys forbundet med adenocarcinom risiko. Imidlertid er yderligere undersøgelser berettiget til at validere sammenhængen mellem

OGG1

Ser326Cys polymorfi og risiko for lungekræft med større stikprøve og mere detaljerede histologiske typer.