PLoS ONE: Anvendelse af metastatisk lymfeknuder Ratio at vurdere prognosen for kræft i spiserøret Patienter med Node Metastase Efter Radikal Esophagectomy

Abstrakt

Mål

Formålet med denne undersøgelse var at undersøge antal metastatiske lymfeknuder (pN) og metastatisk lymfeknude ratio (MLR) på den postoperative prognose af kinesiske patienter med kræft i spiserøret (EF) og lymfeknude metastaser.

Metoder

Vi indskrevet 353 patienter, der fik primær kurativ resektion for EF fra 1990 til 2003. foreningen PN og MLR med 5-års samlet overlevelse (OS) blev undersøgt ved modtageren opererer karakteristik (ROC) og arealet under kurven (AUC) analyse. Kaplan-Meier-metoden blev anvendt til beregning overlevelsesprocenten, og overlevelseskurverne blev sammenlignet med log-rank test. Den Cox modellen blev ansat til univariate og multivariate analyser af faktorer i forbindelse med 5-års OS.

Resultater

Den mediane follow-up tid var 41 måneder, og 1-, 3- og 5-årige OS satser var 71,2%, 30,4%, og 19,5%, hhv. Univariate analyse viste, at alder, pN stadium, og MLR var prognostiske faktorer for OS. Patienter med MLR’er mindre end 0,15, MLR’er af 0,15-0,30, og MLR’er større end 0,30 havde 5-årige OS satser på 30,1%, 17,8%, og 9,5%, henholdsvis (

s

0,001). Patienter klassificeret som PN1, pN2, og pN3 havde 5-årige OS satser på 23,7%, 11,4%, og 9,9%, henholdsvis (

s

0,001). Multivariat analyse viste, at en høj MLR og fremskreden alder var betydelige og uafhængige risikofaktorer for dårlig OS. Patienter, der er klassificeret som pN2 havde signifikant dårligere OS end dem, der klassificeres som PN1 (

s

= 0,022), men dem, der klassificeres som pN3 havde samme OS som dem klassificeret som PN1 (

s

= 0,166). ROC-analyse viste, at MLR (AUC = 0,585,

s

= 0,016) havde bedre prædiktiv værdi end PN (AUC = 0,565,

s

= 0,068).

Konklusioner

Den integrerede brug af MLR og pN kan være egnet til vurdering af OS i kinesiske patienter med EF og positiv nodal metastaser efter helbredende resektion

Henvisning:. Han Z, Wu S, Li Q, Lin Q, Xu J (2013) Anvendelse af metastatisk lymfeknuder Ratio at vurdere prognosen for kræft i spiserøret Patienter med Node Metastase Efter Radikal esophagectomy. PLoS ONE 8 (9): e73446. doi: 10,1371 /journal.pone.0073446

Redaktør: Ju-Seog Lee, University of Texas MD Anderson Cancer Center, USA

Modtaget: Marts 18, 2013; Accepteret: 22 Jul 2013; Udgivet: 9. september, 2013 |

Copyright: © 2013 Han et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Papiret understøttes af en bevilling fra Science and Technology Plan i Guangdong-provinsen (No.2007B031516005), og Ungdomsforskning Udviklingsfond for Første Tilknyttede Hospital i Xiamen University, (No.XYY2012005) .De finansieringskilderne havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, at afgørelsen offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

konkurrerende interesser: forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

kræft i spiserøret (EF) har en højere forekomst i Kina end i de fleste vestlige lande. Desuden de fleste tilfælde af EF i Kina er planocellulært karcinom, men en stigende andel af EC’er i de vestlige lande er klassificeret som adenokarcinomer [1]. Der har været stor fremgang i den omfattende terapi af EF i de seneste årtier, selv om prognosen for EF patienter i Kina er fortsat dårlig. Radikal esophagectomy og efterfølgende lymfeknude dissektion er de store behandlinger for EF, men de regimer for postoperativ adjuverende behandling varierer mellem forskellige lande [2-5], sandsynligvis på grund af geografiske forskelle i forekomsten af ​​de forskellige patologiske typer EF.

tilstedeværelsen af ​​lymfeknudemetastaser påvirker prognosen for patienter med EF. Den første udgave af

Retningslinjer for TNM Staging

i 1977 iscenesat positive lymfeknuder som N1. Men den syvende udgave af amerikanske Blandede Cancer (AJCC)

Iscenesættelse Manuel

[6] (offentliggjort i 2010) omklassificeret EF lymfeknudemetastaser, så scenen var baseret på antallet af metastatiske lymfeknuder. Som med brystkræft, mavekræft, og coloncancer, blev dårlig prognose i EF forbundet med et større antal metastatiske lymfeknuder. Ifølge de nuværende retningslinjer for EF, PN1 refererer til 1-2 positive lymfeknuder, N2 refererer til 3-6 positive lymfeknuder, og N3 refererer til 7 eller flere positive lymfeknuder [6].

Der er uenighed om optimal kirurgisk metode til behandling af EF og i de patologiske faktorer, der skal overvejes efter operationen. Siden offentliggørelsen af ​​den AJCC iscenesættelse systemet i 2010, undersøgelser af virkningen af ​​det nye system i Asien angivet et overlap i overlevelseskurverne af patienter med stadie pN2 og pN3 EF [7,8]. Dette antyder, at den nye iscenesættelse systemet kan ikke anvendes til asiatiske patienter med esophageal planocellulært karcinom (ESCC), fordi det ikke præcist forudsige deres prognose og kan derfor ikke give pålidelig udvælgelse af den mest hensigtsmæssige adjuverende behandling. Adskillige studier i Asien har vist, at dissektion af et stort antal lymfeknuder er nyttig til præcis stadieinddeling [9-11]. Aktuelle anbefalinger antyder, at mindst 18 lymfeknuder dissekeres [12]. Den sjette udgave af AJCC iscenesættelse systemet anbefalede dissektion på mindst 7 lymfeknuder [13], men dette spørgsmål blev ikke behandlet i den seneste AJCC iscenesættelse system. Der er således usikkerhed med hensyn til antal lymfeknuder skal dissekeres, og den nuværende anbefaling til dissektion af 7 lymfeknuder kan være utilstrækkelig.

metastatisk lymfeknude ratio (MLR) er forholdet mellem antallet af positive lymfeknuder til det samlede antal dissekerede lymfeknuder. Flere undersøgelser har bekræftet værdien af ​​dette forhold til vurdering af prognosen for patienter med EF [14-17]. Imidlertid har kun få undersøgelser sammenlignede anvendelsen af ​​MLR med det nye mellemstation i evalueringen af ​​prognose. I den foreliggende undersøgelse, vi efterfølgende gennemset kinesiske patienter med EF som havde lymfeknudemetastaser og modtaget kirurgisk behandling, og sammenlignede anvendelsen af ​​MLR med det nye AJCC staging system til evaluering af prognose.

Patienter og Metoder

Kriterier for berettigelse

undersøgelsen blev udført i overensstemmelse med Helsinki-deklarationen og blev godkendt af den etiske komité af Sun Yat-Sen University Cancer center. Alle patienter forudsat skriftligt samtykke til opbevaring af deres oplysninger på hospitalet database og til brug af denne information i vores forskning. I alt 353 patienter blev rekrutteret fra Sun Yat-sen University Cancer Center fra marts 1990 januar 2003. Optagelsen kriterier var: (i) resektabel EF med radikal esophagectomy og lymfeknude dissektion; (Ii) iscenesættelse af EF T1-4 N1-3 M0 i henhold til den syvende udgave af AJCC TNM; (Iii) bekræftelse af pladecellekræft; (Iv) negativ kirurgisk margin (R0); (V) ikke på forhånd kirurgisk strålebehandling eller kemoterapi og ingen postoperative strålebehandling; (Vi) placering af EF i bryst spiserøret.

Behandling

Alle patienter fik radikal esophagectomy med primær tumor resektion og lymfeknude dissektion. De mest almindelige kirurgiske procedurer blev efterladt torakotomi, den Ivor-Lewis tilgang, og cervicis-thoraco-abdominal procedure. Den venstre torakotomi og Ivor-Lewis procedure (højre torakotomi) med anastomose af den øvre bryst blev udført for alle tumorer i den nederste tredjedel af spiserøret og nogle tumorer i den midterste tredjedel. cervico-thoraco-abdominal procedure den blev anvendt til alle tumorer i øvre tredjedel spiserøret og nogle tumorer i midten tredjedel. Omfattende lymfeknudedissektion i den bageste mediastinum og abdomen blev rutinemæssigt udført. For lymfeknudedissektion blev thorax lymfekar resektion gennem den bageste mediastinum, med andre ord var der fuldstændig dissektion af den midterste og nederste mediastinale lymfeknuder, herunder perioesophageal, parahiatal, subcarinal, og aortopulmonary vindue knudepunkter. I den abdominale nodal dissektion blev de øvre abdominale og retroperitoneale lymfeknuder fjernet, som indeholdt cøliaki, milt, fælles lever-, venstre gastrisk, mindre krumning, og parahiatal noder. Afslutning af den overlegne mediastinum blev udført. Cervikal lymphadenectomy blev ikke rutinemæssigt udført. For patienter med cervikale anastomoser blev alle lymfeknuder eksponeret i den cervikale indsnit også dissekeret.

Ingen af ​​patienterne modtog postoperativ strålebehandling, og 4,5% af patienterne fik post-kirurgisk kemoterapi (cisplatin og 5-fluorouracil).

Histopatologi af resektion lymfeknuder

Alle resektion prøver blev forelagt til patologisk undersøgelse. De patologer læse alle objektglas at vurdere dybden af ​​de primære tumorer og node engagement, som for hver blev mærket ved kirurgerne på en rutinemæssig måde. Én sektion fra hver lymfeknude blev analyseret ved hematoxylin og eosin (H pN3, 7 eller flere metastatiske lymfeknuder [6].

Opfølgende

Opfølgning blev udført af hospitalet besøg, telefon eller mail og begyndte på den første dag efter operationen. Det endepunkt var samlet overlevelse (OS). For patienter, der døde, blev overlevelsestiden bestemt fra datoen for kirurgi til datoen for døden; for patienter, der overlevede, blev overlevelse bestemmes ud fra datoen for kirurgi til datoen for sidste opfølgning.

Statistisk analyse

Statistisk analyse blev udført ved hjælp af SPSS-version 16.0. Den optimale skæringspunkt for MLR blev bestemt ved anvendelse af modtageren operating characteristic (ROC) kurve og et trin analyse med 0,05 MLR intervaller for at forudsige prognose. Foreningen af ​​Pn og MLR med OS blev undersøgt ved ROC analyse og beregning af arealet under kurven (AUC). Beregning af overlevelsesrater og univariat overlevelsesanalyse beskæftigede Kaplan-Meier-metoden, og statistiske sammenligninger beskæftigede log-rank test. Faktorer med statistisk signifikante forskelle blev inkluderet i en Cox proportional hazard model for multivariate analyse. En

s

-værdi mindre end 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant.

Resultater

univariat analyse af patientens karakteristika og overlevelse

I alt 353 EF patienter (285 mænd og 68 kvinder) mødte inklusionskriterier (tabel 1). Den mediane alder af EF debut var 58 år (spændvidde: 25-79 år). Der var færre end 15 dissekerede lymfeknuder i 267 patienter, og 15 eller flere dissekerede lymfeknuder i 86 patienter (median: 9 per patient; interval: 2-57 per patient). I alt 3925 positive lymfeknuder blev dissekeret, og 959 af disse var positive (24,4%). Der var en median på 2 metastatiske lymfeknuder per patient (interval: 1-20). Den mediane MLR var 0,20 (interval: 0,03-1,0).

Variabel

Number

5-års OS (%)

Median overlevelse (måneder)

P Drømmeholdet værdi

GenderMale28518.319.50.22Female6825.425.2Age ≦ 6021722.721.60.033 * 6013615.118.9pT stageT1-210720.320.10.72T3-424619.220.2pN stageN122823.725.5 0.001*N210111.414.9N3249.911.5MLR 0.1512630.128.5 0.001*0.15-0.3010517.820.0 0.301229.516.8Total dissekeret lymfeknuder 152671920.70.807≥158621.819.2Tumor locationUpper thorax2031.349.90.378Middle thorax19520.323.3Lower thorax13817.318.5Tumor længde (cm) ≤5cm11920.320.20.894 5cm23419.120.1Tumor differentiationHigh8021.719.20.822Moderate14619.824.3Poor11519. 320.2Unknown12 -. Postoperativ adjuverende treatmentYes161517.90.647No33719.720.2Table 1. univariat analyse af sammenslutningen af ​​patientens variabler med 5-års samlet overlevelse (OS) og median overlevelse varighed

*

P

værdi 0,05 ved en log-rank test CSV Hent CSV

Den mediane opfølgningsperiode var 41 måneder (interval: 0.3-171.6 måneder). I alt 89 patienter overlevede, 264 patienter døde, og den mediane overlevelse var 20,2 måneder. De 1-, 3- og 5-årige OS satser var 71,2%, 30,4%, og 19,5%, hhv.

Bestemmelse af MLR cut-off points

Vi oprindeligt brugt ROC-analyse med kontinuerlige variabler og identificeret den bedste cut-off point for MLR som 0,15. Vi derefter opnået en anden cut-off punkt ved hjælp af trin-analyse med intervaller på 0,05 MLR og log-rank test for sammenligninger. Resultaterne viste, at en MLR skæringspunkt på 0,30 var signifikant associeret med dårligere prognose. Således har vi bestemt kumulative overlevelsesrater for patienter med MLR’er mindre end 0,15 (n = 126, 35,7%), MLR’er mellem 0,15 og 0,30 (n = 105, 29%), og MLR’er større end 0,30 (n = 122, 34,6%) (tabel 1).

Forholdet mellem MLR og pN med OS

tabel 1 viser resultaterne af den univariate analyse af patientens variabler med 5-års OS og median overlevelse. Resultaterne viser, at alder, pN stadium, og MLR var signifikant associeret med OS. Patienter med MLR’er mindre end 0,15 havde en 5-års OS på 30,1%, dem med MLR’er på 0,15 til 0,30 havde en 5-års OS på 17,8%, og dem med MLR’er større end 0,30 havde en 5-års OS på 9,5%. De median overlevelse af disse 3 grupper var 28,5, 20,0 og 16,8 måneder, henholdsvis (figur 1, log-rank test:

s

0,001). Resultaterne viste også, at pN var forbundet med OS, men der var betydeligt overlap i overlevelseskurverne af patienter, der er klassificeret som pN2 og pN3 (figur 2). For patienter, der er klassificeret som PN1, pN2, og pN3, den 5-årige OS var 23,7%, 11,4%, og 9,9%, henholdsvis (

s

0,001 ved en log-rank test). De median overlevelse af disse grupper var 25,5, 14,9 og 11,5 måneder. Køn, pT stadium, EF placering, tumorstørrelse, grad af differentiering, og postoperativ kemoterapi ikke havde nogen indflydelse på OS.

Multivariate analyser af OS

Multivariat analyse viste, at en større MLR og fremskreden alder blev betydeligt og uafhængigt forbundet med øget risiko for OS. Især patienter med MLR’er mindre end 0,15 havde den bedste OS, dem med MLR’er på 0,15 til 0,30 havde mellemliggende OS, og dem med MLR’er større end 0,30 havde den dårligste OS. Patienter, der er klassificeret som pN2 havde signifikant dårligere OS end dem, der klassificeres som PN1 (

s

= 0,022), men dem, der klassificeres som pN3 havde samme OS som dem klassificeret som PN1 (

s

= 0,166) ( tabel 2)

Variabel

P

hazard ratio

95% konfidensinterval

Age . 60 vs. ≤600.0341.3061.021-1.672N stageN11ReferenceN20.0221.4441.055-1.977N30.1661.4770.851-2.564MLR 0.151Reference0.15-0.300.0421.3821.012-1.889 0.300.0271.5011.047-2.151Table 2. Multivariat analyse af sammenslutningen af ​​patientens variabler med 5-års samlede overlevelse.

CSV Hent CSV

ROC analyse

Endelig brugte vi ROC-analyse til at analysere foreningen PN og MLR med OS (figur 3). Resultaterne viser, at MLR (AUC = 0,585,

s

= 0,016, 95% CI: 0,514-0,657) havde større prædiktiv værdi end PN (AUC = 0,565,

s

= 0,068, 95% CI:. 0,496-0,634)

diskussion

i den foreliggende undersøgelse, sammenlignede vi brugen af ​​pN scenen og MLR til bestemmelse af prognosen af ​​kinesiske patienter med EF der var positive for lymfeknudemetastaser efter radikal esophagectomy. Resultaterne viste, at en høj MLR selvstændigt og væsentligt var forbundet med dårlig 5-års OS.

Den mest bemærkelsesværdige forskel mellem sjette og syvende udgaver af AJCC TMN mellemstationer systemer til EF, at den sjette system bruger kvantitativ evaluering af metastaser i regionale lymfeknuder. Dette antages at tilvejebringe forbedret forudsigelse af prognose for EF patienter [6]. Men de kirurgiske metoder og antallet af dissekerede lymfeknuder varierer blandt patienter, så der kan være begrænsninger for blot at bruge antallet af positive lymfeknuder, der blev detekteret. Den sjette udgave AJCC iscenesættelse systemet anbefaler, at mindst 7 positive lymfeknuder fjernes [13], men den syvende udgave har ikke dette krav. Udagawa og Akylyama ansat en teknik (tre-felt lymphadenectomy), der tillader fuldstændig dissektion af mere end 100 lymfeknuder fra den nedre nakke, mediastinum, og øvre abdomen i EF patienter [18]. Således forekommer usandsynligt dissektion af kun nogle få lymfeknuder til at give præcise forudsigelser af prognosen. Der er behov for forbedringer i TNM for EF for at forbedre sin evne til at forudsige prognosen, så der kan være mere passende udvalg af individualiserede postoperative terapeutiske regimer.

Dissektion af et stort antal lymfeknuder er afgørende for nøjagtig iscenesættelse af EF, men dens indvirkning på fastlæggelsen af ​​prognosen er stadig kontroversiel. Peyre et al. studerede en population af EF patienter, 60% af dem havde adenocarcinom, og rapporterede, at antallet af dissekerede lymfeknuder var en vigtig faktor for prognose, og at EF patienter gavn af dissektion af mindst 23 lymfeknuder [19]. Men en anden undersøgelse af EF patienter, 94% af dem havde pladecellecarcinom, indikeret, at dissektion af færre end 15 lymfeknuder snarere end 15 eller flere lymfeknuder havde tilsyneladende ingen effekt på prognosen [14]. Den foreliggende undersøgelse af EF patienter, som alle havde pladecellecarcinom, indikerede ingen sammenhæng mellem antallet af dissekerede lymfeknuder med prognose. Således EC’er, der klassificeres som pladecellecarcinomer og adenocarcinomer synes at have forskellige karakteristika med hensyn til lymfeknuder dræning.

Nylige undersøgelser har undersøgt indflydelsen af ​​MLR på prognosen for patienter med EF. Men identifikationen af ​​en MLR cut-off point for præcis forudsigelse af prognose er endnu ikke fastlagt,. I den foreliggende undersøgelse, vi klassificerede patienter i 3 grupper baseret på deres MLR’er, og sammenlignet prognosen for disse grupper, der benytter ROC-kurve og trin analyse med intervaller på 0,05 MLR. Resultaterne viste patienter med MLR’er på 0,15 til 0,30 havde signifikant dårligere prognose end dem med lavere MLR’er. Liu et al. fandt, at patienter med MLR’er større end 0,50 havde en dårligere prognose end dem med MLR’er på 0,25 til 0,50, og dem med MLR’er mindre end 0,25, men der var et overlap i overlevelseskurverne (inden for 3 år) af patienterne i de to nederste MLR grupper [17]. Hsu et al. brugt en MLR på 0,20 som en cut-off, og viste, at 3-årige overlevelsesrate var 28,7% hos patienter med MLR’er på 0 til 0,20, men 9,8% hos dem med MLR’er større end 0,20 (

s

0,001) [14]. Kelty et al. fundet, at patienter med MLR’er på 0,01 til 0,19, 0,20 til 0,39, 0,40 til 0,59, og 0,60 og større havde en median overlevelsestid på 27,4, 22, 12,8 og 6,5 måneder (

s Restaurant 0,001) [16 ]. Men en anden undersøgelse af esophageal adenocarcinom rapporterede ingen signifikante forskelle i overlevelse af patienter med MLR’er på 0,25 eller derunder, 0,25 til 0,50, og mere end 0,50 [15]. Disse forskellige undersøgelser kan have brugt forskellige MLR cut-off point på grund af forskelle i omfanget af lymfeknude dissektion og den patologiske type EF. Således er de fremtidige prospektive undersøgelser af patienter med EF af samme patologiske typen, der modtog samme kirurgi og lymfeknude dissektion nødvendigt at foretage MLR cut-off værdi, der bedst korrelerer med prognose.

Til dato, få studier har sammenlignet anvendelsen af ​​pN scenen og MLR i bestemmelsen af ​​EF prognose. Thota et al. [20] undersøgte EF patienter, 26,4% med pladecellecarcinom og 73,6% med adenocarcinom. Baseret på den syvende udgave AJCC iscenesættelse system, 5-årige OS satser var 37%, 14%, 5,3% og 3,4% hos patienter, der er klassificeret som havende etape PN0, PN1, pN2, og pN3 hhv. Desuden er de 5-årige OS satser var 35,4%, 7,6% og 6% hos patienter med MLR’er af 0,0-0,1, 0,1 til 0,5, og 0,5 til 1,0, henholdsvis (

s

0,0001). Der var imidlertid ingen signifikant forskel i 5 års OS satser af patienter med MLR’er på 0,1 til 0,5 og 0,5 til 1,0.

Der er velkendte forskelle i ætiologien, placering, lymfeknude spredning, og prognose af patienter med esophageal pladecellecarcinom og esophageal adenocarcinom [21]. De fleste tilfælde af EF er klassificeret som adenokarcinomer i de vestlige lande, men som planocellulært karcinom i Kina og visse andre lande. Dette antyder, at der kan være behov forskellige mellemstationer systemer til Kina og vestlige lande. I den foreliggende undersøgelse havde den nye N staging systemet ikke give pålidelige forudsigelse af prognose i evalueringen af ​​esophageal pladecellecarcinom i kinesiske patienter. Især var der ingen signifikant forskel i den 5-årige OS af patienter med stadie pN2 og pN3 EF, muligvis på grund af det lille antal patienter med pN3 kræft (n = 24, 6,8%). Vores univariat analyse af prognosen baseret på MLR viste signifikante forskelle blandt vores tre grupper 5-års OS. Desuden multivariat analyse viste, at disse forskelle var statistisk uafhængige og signifikant.

Der var nogle begrænsninger i den foreliggende undersøgelse. Først var det en retrospektiv undersøgelse, og der var ingen præcise oplysninger om placeringen af ​​den lymfeknudemetastase i patientjournaler. I fremtidige studier, bør gives mere kliniske oplysninger, så der kan være en vurdering af effekten af ​​EF på forskellige steder og af effekten af ​​MLR’er på forskellige regioner på prognosen for EF. For det andet, vi var i stand til at bestemme den optimale tærskel for MLR. Fremtidige prospektive undersøgelser er nødvendige for at identificere den optimale tærskelværdi af MLR nødvendigt for en pålidelig forudsigelse af prognose.

Afslutningsvis vores resultater viste, at behandlingen af ​​MLR og antallet af metastatiske lymfeknuder hos patienter med EF forbedret predication af den 5-årige OS af EF-patienter og kan hjælpe i udvælgelsen af ​​adjuverende behandling.